Рання діагностика, патогенез і оптимізація лікування уражень нирок у хворих на подагру

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М.ГОРЬКОГО

УДК 616.61-002.78-07-08-092

рання діагностика, патогенез і оптимізаціЯ лікування уражень нирок у хворих на подагру

14.01.12 - ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

АСТАХОВА Наталія Юріївна

Донецьк - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Ігнатенко Григорій Анатолійович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, завідувач кафедри пропедевтичної терапії і клінічної кардіології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Багрій Андрій Едуардович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, професор кафедри внутрішніх хвороб та загальної практики - сімейної медицини факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Семидоцька Жанна Дмитрівна, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія, кафедра госпітальної терапії № 1 та профпатології, МОЗ України, м. Дніпропетровськ

Захист відбудеться 13 січня 2006 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 при Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий 12 грудня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професорВ.В.Коломієць

нефропатія подагра секреторний пуриновий

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На клінічно маніфестну подагру страждає 0,3% від всього населення європейських країн, причому хвороба реєструється у 2% дорослих людей, а серед чоловіків у віці після 50 років - у 6% (Мухін І.В., 2001; Федорова Н.Є., Григор'єва В.Д., 2002; Mateus M.P. et al., 2001). В окремих областях України поширеність подагри сягає 400 і вище на 100 тис. населення (Коваленко В.М. та інш., 2001). Якщо припустити, що у якойсь частки так званих “практично здорових людей” хвороба вже дебютувала з латентно перебігаючої безсимптомної нефропатії, але ще до розвитку першого суглобового кризу, то гіпотетично захворюваність може бути й вище.

Удосконалення методів діагностики і лікування подагри залишається вельми актуальною задачею (Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2003; Синяченко О.В., 2003). Нефропатія належить до найбільш частих вісцеральних проявів хвороби (Колесник Н.А., 2004). Фактично подагра асоціюється завжди не лише з ураженням суглобів, а і нирок (Синяченко О.В., 2005). Порушення ниркових функцій при спеціальних дослідженнях можна виявити навіть без очевидних клінічних ознак нефропатії, а ниркова недостатність, що розвивається, найбільш несприятлива в прогностичному відношенні і є основною причиною смерті хворих. З одного боку, діагностика ниркової патології при подагрі уявляє певні труднощі, особливо до появи першого типового артриту, а з іншого боку, за останні роки змінився перебіг подагричної нефропатії (Синяченко О.В. та інш., 2004; Синяченко О.В., 2005).

Методи ранньої діагностики подагричної нефропатії, що дозволяють конкретизувати її варіанти і функціональний стан нирок за даними клініко-лабораторних і інструментальних методів обстеження, а також встановлення нових ланок патогенезу ренальної патології сприятимуть підвищенню якості спостереження за хворими і поліпшенню ефективності терапевтичних заходів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Донецького державного медичного університету ім. М.Горького і була фрагментом комплексної теми МОЗ України “Вивчення статевого диморфізму клінічного перебігу запальних ревматичних захворювань” (№ держреєстрації 0101U009002), в якій здобувач є співвиконавцем.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи стало поліпшення якості діагностики нефропатії у хворих на первинну подагру та визначення ланок її патогенезу. Відповідно до цього були поставлені такі задачі:

1. З'ясувати частоту і характер окремих типів подагричної нефропатії за даними клініко-лабораторного, рентгенологічного (екскреторна уронефрографія), ультразвукового (сонографія) і радіоізотопного (ренографія) методів дослідження, їх взаємозв'язок з особливостями суглобового синдрому і стану пуринового обміну.

2. Вивчити параметри сечового синдрому (рівні загальної протеїнурії, фібронектинурії, ?2-мікроглобулінурії, нітритурії, лейкоцитурії, еритроцитурії, уратурії, оксалатурії) та фізико-хімічних властивостей даної біологічного рідини (поверхневого натягу, в'язкоеластичності, релаксації) у хворих з різними варіантами подагричного ураження нирок.

3. Визначити стан азото- й електролітовидільної, а також секреторної функції нирок у хворих на подагру, його взаємозв'язок з позанирковими ознаками захворювання і порушеннями пуринового обміну.

4. Встановити морфологічні зміни з боку клубочків нирок, канальців, строми і судин у хворих на подагру, їх залежність від клініко-лабораторних проявів захворювання і стану пуринового обміну.

5. Дослідити роль порушень пуринового обміну, метаболізму системи оксиду азоту (NО), імунних зрушень, прозапальних цитокінів і простагландинів в патогенезі подагричної нефропатії.

Об'єкт дослідження - ураження нирок у хворих на подагру.

Предмет дослідження - частота і характер уражень нирок при первинній подагрі, їх зв'язок з екстраренальними проявами захворювання та порушеннями пуринового обміну, діагностична значущість клінічних, біохімічних й фізико-хімічних лабораторних показників сечі, стан окремих параметрів функції нирок у такої категорії хворих, морфологічні зміни ниркових клубочків, канальців, строми і судин, роль порушень імунітету, прозапальних цитокінів і простагландинів у патогенезі подагричної нефропатії.

Методи дослідження - клінічні (розпит, фізичне обстеження, вимірювання артеріального тиску), клінічні лабораторні (оцінка аналізів сечі, добової протеїнурії, проб Нечипоренка і Зимницького), рентгенологічні (рентгенографія суглобів, екскреторна урографія), радіоізотопні (ренографія), ультразвукові (ехокардіографія, сонографія нирок), електрофізіологічні (електрокардіографія), біохімічні (дослідження концентрацій у біологічних рідинах креатиніну, сечовини, сечової кислоти (СК), оксипуринолу (ОП), нітритів, активності ксантиноксидази (КО), аденозиндезамінази (АДА), 5-нуклетидази (5-НТ) і електролітів (К, Na, Ca, Mg, Сl, Р) з підрахунком їхніх кліренсів), фізико-хімічні (визначення поверхневого натягу (ПН), в'язкоеластичності (BE) і часу релаксації (ЧР) сечі), імунологічні (вивчення в крові рівнів IgA, IgM, IgG, ЦІК і СЛН), радиоіммунні (визначення в крові вмісту простагландину Е2 (PgE2) і простагландину F2? (PgF2??), імуноферментні (дослідження фібронектинурії і ?2-мікроглобулінурії, концентрацій інтерлейкіну 1???IL1?? і туморнекротичного фактора ? (TNF??), морфологічні (нефробіопсія), статистичні (варіаційний, кореляційний, одно- і багатофакторний дисперсійний комп'ютерний аналіз отриманих результатів).

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше визначено характер нефропатії при первинній подагрі за даними біохімічного, фізико-хімічного та імуноферментного дослідження сечі, установлено морфологічні зміни ниркових структур, що відповідають картині мезангіального (мезангіопроліферативного, мезангіокапілярного) гломерулонефриту з тубулоінтерстиціальним компонентом, виявлено зниження секреторно-екскреторної функції нирок і погіршення гемодинаміки в хворих на подагричну нефропатію під час лабораторного (електролітовидільні параметри) та інструментального (радіоренографія) досліджень, доведено роль імунних порушень, прозапальних цитокінів і простагландинів у патогенезі нефропатії.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено медичну технологію діагностики нефропатії в хворих на первинну подагру, що дозволило підвищити якість раннього виявлення ниркової патології, виділити критерії для прогнозування перебігу ураження нирок, запропонувати індивідуальні підходи до призначення в якості патогенетичної терапії інгібіторів КО і АДА.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику ревматологічного і нефрологічного відділень Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, терапевтичної клініки Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К.Гусака АМН України, терапевтичної клініки Донецького медичного університету ім М.Горького, Луганської обласної клінічної лікарні і Полтавської міської клінічної лікарні, а також у педагогічний процес Донецького і Луганського медичних університетів.

Особистий внесок здобуваxа. Внесок здобувача в отримані результати досліджень є основним і полягає в проведенні патентноінформаційного пошуку, доборі, обстеженні і лікуванні хворих на подагру, аналізі архівного матеріалу. Автор запропонувала клініко-лабораторні й інструментальні критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг нефропатії та індивідуальні підходи до патогенетичної терапії. Здобувач самостійно виконала статистичну обробку результатів і забезпечила впровадження їх у практику. Дисертанткою не були використані результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб №1, пропедевтичної терапії і клінічної кардіології, сімейної медицини та загальної практики, госпітальної і факультетської терапії Донецького державного медичного університету ім. М.Горького (червень, 2005). Основні положення дисертаційної роботи оприлюднено й обговорено на засіданні обласного товариства терапевтів ім. В.П. Образцова (Донецьк, 2002), конференції молодих вчених та спеціалістів Донбасу “Проблеми профілактики і лікування захворювань в умовах промислового регіону” (Донецьк, 1992), ХІІІ з'їзді терапевтів України (Тернопіль, 1992), науковій конференції “Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів (Харків, 1993), ювілейній конференції, присвяченій 70-річчю професора Л.Г. Завгороднього (Донецьк, 1994), XV з'їзді терапевтів України (Київ, 2004), науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005), ІІ Національному з'їзді нефрологів України (Київ, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць, серед яких 6 робіт у журналах, 1 у збірнику, 6 у матеріалах наукових форумів, отримано патент на винахід. 3 роботи, передбачених ВАК України, виконані здобувачем самостійно.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 125 сторінках тексту, складається зі вступу, 7 розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 5 розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, що містить 164 найменувань (61 кирилицею і 103 латиницею). Роботу проілюстровано 26 таблицями і 22 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під спостереженням перебувало 127 хворих на подагру віком від 18 до 67 років (в середньому 48,8±0,75 років). Серед пацієнтів було 116 (91,3%) чоловіків і 11 (8,7%) жінок. Тривалість захворювання коливалася від 1 року до 36 років (в середньому 10,0±0,66 років). Інтермітуючий артрит встановлено в 38 (29,9%) спостережень, хронічний - в 89 (70,1%), легкий, середньої тяжкості і тяжкий перебіг патологічного процесу - відповідно в 14 (11,0%), 64 (50,4%) і 49 (38,6%) випадках. Периферичні тофуси знайдено у 69 (54,3%) хворих, кісткові - у 72 (56,7%). У 107 (84,3%) пацієнтів констатовано гіперурикемію (рівень СКк у чоловіків >420 мкмоль/л і у жінок >360 мкмоль/л), у 65 (51,2%) - гіперурикозурію (>800 мг/добу), причому метаболічний тип гіперурикемії мав місце в 73 (57,5%) спостереженнях, нирковий - в 12 (9,5%), змішаний - в 42 (33,1%).

У 118 (92,9%) хворих на першу ознаку хвороби був суглобовий криз (в 64,6% випадків I плеснофалангового суглоба, в 21,3% - гомілковостопного, в 7,9% - колінного, в 6,3% - променево-зап'ясткового), а в 9 (7,1%) - ниркова коліка.

У хворих на подагру визначали показники загальної протеїнурії, фібронектинурії, b2-мікроглобулінурії, нітритурії, лейкоцитурії, еритроцитурії, уратурії, оксалатурії, рівні в сироватці крові СК, ОП, креатиніну, сечовини, Ig, ЦІК і електролітів - калію (K), натрію (Na), кальцію (Ca), магнію (Mg), хлору (Cl) і фосфору (P), активність ферментів КО, АДА і 5-НТ.

Параметри СК, ОП, креатиніну, сечовини і електролітів досліджували за допомогою аналізаторів “Cone-Progress” (Фінляндія), “Cone-Microlit” (Фінляндія) і “Vitalab-Flexor” (Голандія), для імуноферментних досліджень сечі (?2-мікроглобуліну, фібронектину) використовували рідер “PR2100-Sanofi” (Франція), активність ферментів пуринового обміну (КО, АДА, 5-НТ) визначали спектрофотометричним методом (“СФ-46”, Росія). Обчислювали ниркові кліренси сечової кислоти, креатиніну і електролітів. Рівень NO в сечі оцінювали за кінцевими продуктами його метаболізму - нітриту (NO2) з використанням реактиву Гріса (Голіков П.П., Ніколаєва Н.Ю., Гавриленко І.А. та інш., 2000) (абсорбцію розчину виміряли спектрофотометричним методом при довжині хвилі 546 нм, а як стандарт застосовували нітрит натрію).

Дослідження динамічного поверхневого натягу (ПН) сечі проведено за допомогою методу максимального тиску в пухирці (Казаков В.М., Міллер Р., Синяченко О.В. та інш., 1997; Казаков В.М., Синяченко О.В. та інш., 1997; Казаков В.М., Возіанов А.Ф., Синяченко О.В. та інш., 1999; Klemp P., Stansfield S.A. et al., 1997). Використаний комп'ютерний адсорбційний тензіометр “МРТ2-Lauda” (Німеччина). Результати представлялися у вигляді тензіограм - кривих залежності його від часу існування поверхні (t), на яких комп'ютер визначав крапки, відповідні t=0,01 сек (ПН1), t=1 сек (ПН2) і t=100 сек (ПН3). Для визначення статичного (рівноважного) поверхневого натягу (ПН4 при t??) використовували метод аналізу форми осесиметричних крапель (комп'ютерний тензіореометр “ADSA-Toronto”, Канада). До додаткових переваг методу відноситься можливість вивчення у хворих дилатаційних характеристик реологій (механічних) адсорбційних шарів сечі. В наших дослідженнях використовувалася швидка стресова деформація розширення поверхні (при t=12000 сек) з визначенням ВЕ. Після розширення краплі ПН повільно релаксувало, тобто поверталося до свого первинного значення. Час релаксації характеризував здатність моношару відновлювати початковий стан.

У сироватці крові визначали рівні прозапальних цитокінів (IL1?, TNF?) і простагландинів (PgE2 і Pg2?). Використовували радіолічильник “Гамма-800” (Україна), рідер “PR2100 Sanofi diagnostic pasteur” (Франція), набори “Amercham” (Велика Британія) і “РгоСоn” (Росія). Виділення лімфоцитів для цитотоксичного тесту здійснювали з використанням фікол-верографінового градієнту (щільність 1,077). Підраховували (в Г/л) число сенсибілізованих до ниркового антигену лімфоцитів (СЛН) (використовували водно-сольовий розчин тканин померлої від травми голови практично здорової людини з 0(I)Rh- групою крові).

Електрокардіографічне і ехокардіографічне дослідження виконували відповідно на апаратах “Fukuda Denshi Cardimax-FX326” (Японія) і “SSA-270A-Toshiba” (Японія). Ультразвукове дослідження нирок проводили на сонографі “SSD1100-Aloka” (Японія), радіоренографію - на апараті “Gamma” (Угорщина).

Контрольна група складала 25 практично здорових людей (19 чоловіків і 6 жінок) віком від 18 до 63 років.

Статистична обробка отриманих результатів досліджень проведена на персональному комп'ютері за допомогою кореляційного, одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (програми “Microsoft Excel” і “Statistica”). Оцінювали середні значення (M), їх помилки (m), коефіцієнти кореляції (r), показник дисперсійного аналізу (D), критерії Стьюдента (S), Вілкоксона (W), Рао (R), Брауна-Форсите (BF), Льовена (L), Хі-квадрат (?2) і достовірність статистичних показників (р) (Боровіков В.П., Боровіков І.П., 1998; Вихованець Ю.Г. та ін., 2000; Кулаічев А.П., 1999; Лях Ю.Е. та ін., 2000; Тюрін Ю.Н., Макаров А.А., 1998).

Основні результати та їх обговорення. Уролітіазний тип подагричної нефропатії встановлено у 37,8% хворих, протеїнуричний - у 9,5%, латентний - у 52,8%. Ниркову недостатність I ст. констатовано в 16,5% спостережень, II ст. - в 3,2%, III ст. - в 1,6%. У 3,2% пацієнтів мав місце нефротичний синдром. На попередніх етапах ниркові коліки спостерігалися в 20,5% випадках, відходження з сечею конкрементів - в 13,4%.

Не виявлено впливу статі, віку хворих і тривалості захворювання на розвиток тих або інших типів подагричної нефропатії. Варіант ураження нирок у хворих на подагру не залежав від форми артриту, тяжкості його перебігу, наявності периферичних і кісткових тофусів, гіперурикемії і гіперурикозурії, а також типу підвищення СКк. Разом з тим, варіант нефропатії впливав на тяжкість подагричного артриту (p<0,001) і тип порушень пуринового обміну (p=0,011).

Легкий, середньої тяжкості і тяжкий перебіг подагричного артриту встановлені відповідно у 8,3%, 60,4% і 31,3% хворих з уролітіазним варіантом ураження нирок, у 14,9%, 47,8% і 37,3% - з латентним. При протеїнуричному типі нефропатії зареєстровано лише середньої тяжкості і тяжкий суглобовий синдром у співвідношенні 1:4, причому перебіг артикулярної патології високо достовірно (p<0,001) відрізнявся від такого у осіб з латентним і з уролітіазним типами нефропатії.

Артеріальна гіпертензія (з систолічним тиском >140 мм. рт.ст.) встановлена у 43,3% хворих, (з діастолічним тиском >90 мм рт.ст.) - у 41,7%. Латентна, стійка і не коригована гіпертензія виявлені відповідно у 22,1%, 12,6% і 9,5% від загального числа пацієнтів або у 50,0%, 28,6% і 21,4% від кількості осіб з підвищенням артеріального тиску. Тип подагричної нефропатії істотно не впливав на параметри середнього артеріального тиску, а також на характер гіпертензії. Разом з тим, якщо при латентному варіанті ураження нирок діастолічний тиск складав 85,6±2,03 мм рт.ст., то при протеїнуричному - 101,7±4,41 мм рт.ст. (p=0,001).

Зміни екскреторних урограм, які відповідали пієлонефриту, знайдено у 26,3% обстежених хворих. Асиметрія виведення констатована в 14,0% спостережень, зміни з боку ниркових чашечок - в 13,2%, ниркової миски - в 11,4%, зменшення тіней нирок - в 4,4%, зміни форми і контурів нирок - в 2,6%, зменшення одній з нирок у розмірах - в 1,8%. В 15,8% випадків у сечовидільній системі виявленні конкременти. Структурно-функціональні зміни на урограмах залежали від статі хворих (p=0,037) і наявності гіперурикемії (p=0,003). На загальну рентгенологічну картину нирок впливала тривалість захворювання (p=0,033).

Ниркові конкременти при ультразвуковому дослідженні знайдено у 35,5% хворих. Всього ж зміни з боку реносонограм виявлені у 44,4% обстежених пацієнтів. На ультразвукові параметри впливав тип подагричної нефропатії (p<0,001). Характер структурних змін з боку нирок залежав від тривалості захворювання (p=0,026) і тяжкості перебігу суглобової патології (p=0,043), але остання впливала лише на зменшення розмірів нирок (p=0,017).

Зміни радіоренограм констатовані у 43,4% обстежених хворих. Порушення секреторної функції нирок відзначено в 10,7% спостережень, екскреторної - в 1,6%, секреторно-екскреторної - в 27,9%, причому асиметрія була встановлена у 30,3% пацієнтів. Стан ренографічних кривих залежав від типу подагричної нефропатії (p<0,001), а також від тяжкості перебігу суглобового синдрому (p=0,018). На розвиток змін ниркових функції за даними радіонуклідного дослідження впливала тривалість патологічного процесу (p=0,014).

Виявлений вплив типів нефропатії на пуриновий обмін (p<0,001). При латентному варіанті ниркової патології рівень СКк склав 601,6±25,53 мкмоль/л, СКс - 878,9±66,29 мг/добу, Кск - 8,1±0,54 мл/хв, Кск/Ккр - 7,9±0,61%, ОП - 33,0±6,61 мкмоль/л, КО - 7,0±0,30 мкмоль/л/хв, АДА - 8,5±0,21 нмоль/мг/хв, 5-НТ - 9,1±0,39 нмоль/мг/хв. У хворих з уролітіазним типом нефропатії в 2,1 рази підвищувалася концентрація ОП в крові (p=0,009), на 14,3% зростала в крові активність КО (p=0,014) і на 18,8% - АДА (p=0,004), а у випадках протеїнуричного варіанту ураження нирок - в 3,8 рази збільшувалося співвідношення кліренсів сечової кислоти і креатиніну (p<0,001), в 4,2 рази - вміст оксипуринолу (p<0,001).

Встановлений вплив на пуриновий обмін рентгенологічних, ультразвукових і ренографічних критеріїв уролітіазу і вторинного пієлонефриту (відповідно p=0,002, p=0,011, p=0,003). Від останнього залежав рівень добової урикурії (p=0,022). Відзначено вплив на добове виділення сечової кислоти ознак асиметрії виведення йодного контрастного препарату в процесі екскреторної урографії (p=0,004) і радіофармпрепарату у випадках ренографії (p=0,012), а також наявність конкрементів в сечових шляхах при рентгенологічному (p=0,027) і ультразвуковому (p=0,002) дослідженнях нирок.

Загальна протеїнурія >30 мг/добу виявлена у 38,6% хворих на подагру, фібронектинурія >480 мкг/л - у 52,6%, ?2-мікроглобулінурія >40 мкг/л - у 73,7%, нітритурія >5 мкмоль/л - у 53,5%, лейкоцитурія >2000 в мл - у 28,4%, еритроцитурія >1000 в мл - у 36,2%, уратурія - у 20,5%, оксалатурія - у 29,9%. Параметри аналізу сечі чітко залежали від типу нефропатії (коефіцієнт достовірності складав від 0,031 до <0,001).

На показники сечі впливали характер артеріальної гіпертензії (p=0,007) і стан секреторно-екскреторної функції нирок за даними радіоренографії (p=0,037). Розвиток гіпертензії сприяв збільшенню протеїнурії (p=0,006), а зниження секреторно-екскреторної функції нирок - показників загального білку в сечі (p=0,048), нітриту (p=0,047) і уратів (р=0,046). Значення протеїнурії прямо корелювали з рівнем середнього артеріального тиску (p=0,012).

Встановлена залежність показників протеїнурії від Кск (p<0,001), а між СКс і еритроцитурією знайдений тісний взаємозв'язок (відповідно p=0,049 і p<0,001). Вміст загального білка в сечі прямо корелював із швидкістю виведення з сечею сечової кислоти (p=0,049), еритроцитурія - з СКс (p=0,046), уратурія - з ОП (p=0,002), оксалатурія - з активністю в крові 5-НТ (p=0,048).

У порівнянні зі здоровими людьми, при подагрі підвищувалися на 3,0% показники ПН1 сечі (p<0,001), на 4,2% - ПН2 (p<0,001), на 4,4% - ПН3 (p=0,002) на тлі зниження ЧР на 22,9% (p<0,001). На фізико-хімічний стан сечі впливала стать хворих (p=0,017). При латентному варіанті ураження нирок ПН1 склало 71,5±0,39 мН/м, ПН2 - 69,1±0,39 мН/м, ПН3 - 62,9±0,72 мН/м, ПН4 - 51,0±0,46 мН/м, ВЕ - 16,5±0,70 мН/м, ЧР - 173,9±7,66 сек. Абсолютно такі ж значення міжфазної активності, а також стану в'язкоеластичних і релаксаційних властивостей сечі виявилися при уролітіазному типу нефропатії. Для протеїнуричного типу були якнайменшими (недостовірно) ВЕ і ЧР даної біологічної рідини.

Від рівня загального білка і фібронектину сечі залежала міжфазна активність при t=1 сек (відповідно p=0,038 і p=0,004), причому перший чинник, крім того, впливав на біофізичний параметр в зоні довгих годин існування поверхні, що наближається до рівноваги (p=0,010), а другий - при t=100 сек (p=0,027). Характеристика релаксації сечі виявилася тісно пов'язаною з рівнем загальної протеїнурії (p<0,001). Від нітритурії залежали параметри ПН1 сечі (p=0,002), ПН2 (p=0,024), ПН3 (p=0,005), ПН4 (p=0,029), ВЕ (p=0,046) і ЧР (p=0,001). З рівнем у сечі метаболітів NO прямо корелювали показники її міжфазної активності в зоні t=0,01 сек (p=0,002), t=1 сек (p=0,015) і t=100 сек (p=0,042).

Загальний фізико-хімічний стан сечі залежав (p<0,001) від активності у крові ферментів пуринового обміну - КО, АДА і 5-НТ. КО безпосередньо і через стимуляцію СКк впливала на параметри ПН3 (відповідно p<0,001 і p=0,009). Крім того, від урикурії залежав рівноважний (статичний) поверхневий натяг сечі (p<0,001). ПН2 сечі корелювало з концентрацією СКк (p=0,039), ПН3 - з СКк (p=0,042) і активністю КО (p=0,027), ПН4 - з СКс (p=0,004), Кск (p<0,001), вмістом ОП в крові (p=0,008) і активністю 5-НТ (p=0,012).

На функціональний стан нирок при подагрі впливали тяжкість перебігу суглобового синдрому (p=0,003), тип нефропатії (p=0,003), наявність нефротичного синдрому (p=0,011) і характер артеріального тиску (p=0,017). У свою чергу, від зниження функції нирок залежали тяжкість артриту (p<0,001), розвиток і ступінь артеріальної гіпертензії (p=0,003). Варіант нефропатії впливав як на загальні параметри азотовидільної (p<0,001), так і електролітовидільної функцій (p<0,001), а тяжкість ураження суглобів і нефротичний синдром - тільки на азотовидільну функцію нирок (відповідно p=0,008 і p=0,036). При розвитку ниркової недостатності в 2,6 рази частіше спостерігався тяжкий перебіг подагричного артриту (p<0,001).

Серед обстежених хворих із збереженою азотовидільною функцією нирок KK склав 22,3±0,36 мл/хв, KNa - 2,4±0,02 мл/хв, KCa - 4,0±0,04 мл/хв, KMg - 3,0±0,02 мл/хв, KCl - 3,6±0,05 мл/хв, KP - 28,6±0,20 мл/хв. Ниркова недостатність супроводжувалася зниженням на 9,0% KK (p=0,013), на 4,2% KNa (p=0,002), на 7,5% KCa (p=0,003), на 6,7% KMg (p=0,004), на 5,6% KCl (p=0,026). Співвідношення KK, KCa, KMg і KCl до швидкості клубочкової фільтрації при зниженні азотовидільної функції нирок було збільшеним в 1,7 рази, а KNa і KP - в 1,8 рази. Показники кліренсів електролітів прямо корелювали (достовірність від 0,007 до <0,001) з кліренсом креатиніну, а KK, KNa, KCa, KMg - з максимальною відносною щільністю сечі. При тяжкому перебігу подагри на 43,1% зростала концентрація в крові сечовини (p=0,002), на 58,8% - креатиніну (p=0,001) і на 19,9% знижувалася швидкість клубочкової фільтрації (p=0,001).

На відміну від латентного типу подагричної нефропатії при уролітіазі на 13,0% підвищувався рівень креатинінемії (p=0,013). У хворих з протеїнуричним варіантом ураження нирок достовірно погіршувалися всі параметри як азотовидільної, так і електролітовидільної ниркової функції, що свідчило про несприятливий прогноз у осіб з такою формою нефропатії. Встановлено вплив величини клубочкової фільтрації на рівень тиску (p=0,023).

Азотовидільна функція нирок виявилася пов'язаною з наявністю вторинного пієлонефриту за даними екскреторної урографії (p=0,001), конкрементів за даними реносонографії (p=0,025) і порушень канальцевої секреції за даними радіоренографії (p<0,001).

Мав місце вплив функції нирок на стан пуринового обміну у хворих на подагричну нефропатію (p<0,001). З величиною клубочкової фільтрації прямо корелювала добова урикозурія (p<0,001), а обернено - параметри оксипуринолемії (p<0,001), активність КО (p=0,003) і 5-НТ (p=0,042). Від стану азотовидільної функції нирок залежали концентрації СКк і СКс (відповідно p=0,002 і p=0,023), ОП (p<0,001) і активність КО (p=0,018).

При збереженій функції нирок рівень СКк складав 601,0±18,58 мкмоль/л, СКс - 879,6±48,33 мг/добу, Кск - 8,0±0,39 мл/хв, КО - 6,7±0,22 мкмоль/л/хв, АДА - 8,7±0,19 нмоль/мг/хв, 5-НТ - 8,4±0,30 нмоль/мг/хв. Ниркова недостатність супроводжувалася підвищенням в 4,0 рази показників оксипуринолемії (p<0,001), на 23,9% активності КО (p<0,001), на 12,6% АДА (p=0,032), на 13,1% - 5-НТ (p=0,024).

Додатково проаналізовані результати обстеження в клініці і архівний матеріал спостережень 46 хворих на подагру віком від 29 до 73 років (в середньому 47,2±1,32 років). 54,4% хворим виконана нефробіопсія. В 45,7% випадків оцінені секційні дані. В 60,9% спостереженнях встановлені морфологічні ознаки МПГН, в 39,1% - МКГН.

Латентний, уролітіазний і протеїнуричний клініко-лабораторні типи подагричної нефропатії встановлені відповідно у 37,0%, 23,9% і 39,1% хворих, причому вони мало відрізнялися серед обстежених з МПГН і МКГН. Разом з тим, якщо нефротичний синдром мав місце у 7,1% обстежених з МПГН, то при МКГН - у 38,9% (р=0,008). Якщо рівень протеїнурії у хворих МПГН склав 1101±510 мг/добу, то у осіб з МКГН - 3699±1202 мг/добу (p=0,046). Обидві групи хворих не відрізнялися між собою за окремими рентгенологічними ознаками подагричної артропатії. Крім клубочків у всіх випадках спостерігали ураження строми, канальців - в 89,1% спостережень, судин - в 73,9%. Більш істотними виявилися зміни строми (СПП=2,65) і канальців (СПП=2,63), меншою мірою - судин (СПП=1,04). У клубочках найвиразнішою була проліферація мезангіальних клітин. Потовщення базальної мембрани капілярів, збільшення мезангіального матриксу і проліферація епітеліальних клітин були менш виразними.

На тяжкість ураження ниркових структур впливали тривалість захворювання (p=0,010), тяжкість артриту (p<0,001) і варіант нефропатії (p<0,001). Від статі та віку пацієнтів залежали тяжкість гломерулярних змін (відповідно p=0,016 і p=0,001), причому з віком збільшувалася і тяжкість судинних ушкоджень (p<0,001). Тривалість подагри, наявність ниркових колік і поява сечового синдрому впливали на тяжкість змін з боку клубочків (p<0,001), строми (p=0,033) і судин (p=0,007).

СПП клубочків при МПГН і МКГН відповідно склало 2,46 і 2,89, канальців - 2,29 і 2,39, строми - 2,71 і 2,56, судин - 0,93 і 1,22. Встановлені прямі кореляційні зв'язки СПП клубочків із СПП канальців (p=0,001), строми (p=0,033) і судин (p<0,001). Виразність гломерулярних уражень залежала від тяжкості артриту (p=0,033), типу гіперурикемії (p=0,006) і варіанту нефропатії (p=0,002), інтерстиціального компоненту - від суглобового синдрому (p=0,012), судинного компоненту - від клініко-лабораторних особливостей перебігу нефропатії (p=0,005). Виразність тубулярної патології при МКГН виявилася вищою (p=0,005). Пуриновий метаболізм при подагрі залежав від ступеня ураження клубочків (p<0,001), строми (p=0,038) і судин (p=0,002), але не канальців.

Загальний стан імунітету і рівень прозапальних цитокінів при подагричній нефропатії залежали від наявності гіперурикемії (відповідно p=0,013 і p=0,033). Знайдений прямий кореляційний зв'язок активності КО з концентрацією ЦІК (p=0,014) і PgF2? (p=0,019), а активності АДА - з показниками СЛН (p=0,041) і IL1? (p=0,028). Фермент пуринового обміну 5-НТ взаємопозв'язаний з рівнем прозапальних простагландинів, що підтверджує прямі кореляційні зв'язки зі вмістом PgE2 (p=0,003) і PgF2? (p<0,001). При цьому 5-НТ визначала концентрацію PgF2? (p<0,001), а активність даного ферменту залежала від PgE2 (p=0,015).

Тип подагричної нефропатії впливав на загальний імунний статус хворих (p=0,002), але не на окремий вміст в крові цитокінів і простагландинів. Залежність окремих параметрів від варіанту ураження нирок виявилася неістотною, але при цьому рівень сенсибілізованих до ниркового антигену лімфоцитів чітко впливав на формування типу нефропатії (p=0,001).

При латентній формі ураження нирок показники в крові IgG склали 12,5±0,61 г/л, IgA - 2,1±0,08 г/л, IgM - 1,7±0,16 г/л, ЦІК - 54,3±4,04 г/л, СЛН - 2,6±0,19 Г/л, IL1? - 154,3±26,48 пг/мл, TNF??- 318,4±52,52 пг/мл, PgE2 - 3,8±0,28 нг/мл, PgF2??- 15,6±0,89 нг/мл. Параметри у хворих з уролітіазним типом виявилися приблизно такими ж. Що стосується протеїнуричного типу, то при ньому зростав рівень IgM і СЛН. Ці значення відрізнялися від аналогічних і у хворих з латентним варіантом ураження нирок (відповідно p=0,003 і p<0,001), і з уролітіазним (p=0,009 і p<0,001).

На загальний стан імунітету розвиток ниркової недостатності впливав слабко, хоча від цього чинника перебігу подагричної нефропатії залежали концентрація в крові ЦІК (p=0,048) і число СЛН (p<0,001). Слід зазначити залежність вмісту СЛН і IL1? від секреторної тубулярної дисфункції (відповідно p=0,036 і p=0,032). Знайдений зворотній кореляційний зв'язок між швидкістю клубочкової фільтрації і вмістом IgM в крові (p=0,036).

Рівень прозапальних простагландинів в крові за даними екскреторної урографії і реносонографії залежав від наявності у хворих вторинного пієлонефриту (p=0,046), причому сказане стосується як PgE2 (p<0,001), так і PgF2? (p<0,001). Аналіз дисперсії показав, що пієлонефрит впливає також на число СЛН (p=0,002), хоча середні показники сенсибілізованих лімфоцитів у крові таких хворих мало відрізнялися при порівнянні із значеннями у решти пацієнтів.

Таким чином, при подагрі протеїнуричний, уролітіазний і латентний типи нефропатії розвиваються у співвідношенні 1:4:5, а зниження функції нирок виникає у кожного п'ятого хворого. Окремі варіанти ниркової патології взаємопов'язані з виразністю суглобового синдрому, залежать від тривалості захворювання і стану пуринового обміну, визначають порушення параметрів екскреторної урографії, реносонографії і радіоренографії. Показники сечі визначаються типом нефропатії, секреторно-екскреторною функцією нирок, характером артеріальної гіпертензії і станом пуринового обміну, а від концентрації низько- і високомолекулярних білків у сечі залежить фізико-хімічний стан біологічної рідини. Зниження азото- і електролітовидільної функції нирок визначають важкий перебіг суглобового синдрому, протеїнуричний тип нефропатії, артеріальна гіпертензія, вторинний пієлонефрит, наявність конкрементів у сечовій системі, зниження секреції канальців, порушення збудливості міокарду і електричної провідності серця, зміни його клапанного апарату і камер. Гломерулонефрит розвивається у всіх хворих на подагру, причому його мезангіопроліферативний варіант виникає в 61% випадків, а мезангіокапілярний - в 39%. Від морфологічної форми подагричного мезангіального гломерулонефриту залежать виразність тубулярних змін, розвиток нефротичного синдрому і уратурії, а тяжкість ураження ниркових клубочків корелює з патологією канальців, строми і судин. В патогенезі подагричної нефропатії, крім змін метаболізму пуринів і системи NO, беруть участь імунні порушення з активацією прозапальних цитокінів і простагландинів, які пов'язані з перебігом артриту, клініко-лабораторним типом патології нирок і їх функціональним станом, наявністю вторинного пієлонефриту і периферичних тофусів, а показники корелюють з рівнями СКк і ОП, активністю КО, АДА і 5-НТ.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто рішення наукової задачі - на підставі вивчення клініко-морфологічних ознак, рівнів фібронектинурії, ?2-мікроглобулінурії і нітритурії, тубулярної секреторної, азото- і електролітовидільної функції нирок, параметрів фізико-хімічних властивостей сечі (динамічного поверхневого натягу, в'язкоеластичності, релаксації), підвищено якість ранньої діагностики різних типів нефропатії, встановлені особливості їх перебігу і подагричного гломерулонефриту, доведений зв'язок з порушеннями пуринового обміну, метаболізму системи оксиду азоту і імунного статусу, активізацією прозапальних цитокінів (IL1?, TNF?) і простагландинів (PgE2, PgF2?).

1. При подагрі протеїнуричний, уролітіазний і латентний типи нефропатії розвиваються у співвідношенні 1:4:5, а зниження функції нирок виникає у кожного п'ятого хворого. Окремі варіанти ниркової патології взаємозв'язані з виразністю суглобового синдрому, залежать від тривалості захворювання і стану пуринового обміну, визначають порушення параметрів екскреторної урографії (у 26% пацієнтів), реносонографії (у 44%) і радіоренографії (у 43%), які відображають виникнення вторинного пієлонефриту.

2. При подагрі загальна протеїнурія спостерігається у 39% хворих, підвищений рівень фібронектинурії - у 53%, ?2-мікроглобулінурії - у 74%, нітритурії - у 54%, лейкоцитурії - у 28%, еритроцитурії - у 36%, уратурії - у 21%, оксалатурії - у 30%, що визначається типом нефропатії, секреторно-екскреторною функцією нирок, характером артеріальної гіпертензії і станом пуринового обміну. Від концентрації низько- і високомолекулярних білків в сечі залежить фізико-хімічний стан біологічної рідини, який у хворих на подагричну нефропатію виявляється збільшенням параметрів динамічного поверхневого натягу і зниженням релаксаційних властивостей.

3. Зниження азото- і електролітовидільної функції нирок при подагрі визначає тяжкий перебіг суглобового синдрому, протеїнуричний тип нефропатії, артеріальну гіпертензію (яка має ренальний генез), вторинний пієлонефрит, наявність конкрементів у сечовій системі, зниження секреції канальців, порушення збудливості міокарду і електричної провідності серця, зміни його клапанного апарату і камер. У свою чергу, ниркова недостатність поглиблює зміни пуринового обміну.

4. Гломерулонефрит розвивається у всіх хворих на подагру, причому його мезангіопроліферативний варіант виникає в 61% випадків, а мезангіокапілярний - в 39%. Від морфологічної форми подагричного мезангіального гломерулонефриту залежать виразність тубулярних порушень, розвиток нефротичного синдрому і уратурії. Тяжкість пошкоджень ниркових клубочків корелює з патологією канальців, строми і судин, залежить від статі хворих, їх віку, тривалості захворювання, тяжкості артриту, типу гіперурикемії, клініко-лабораторного варіанту перебігу нефропатії і рівня оксипуринолемії, визначає швидкість виведення сечової кислоти нирками.

5. В патогенезі подагричної нефропатії, крім змін метаболізму пуринів і системи NO, беруть участь імунні порушення з активацією прозапальних цитокінів (IL1?, TNF?) і простагландинів (PgE2, PgF2?), які пов'язані з перебігом артриту, клініко-лабораторним типом патології нирок і їх функціональним станом, наявністю вторинного пієлонефриту і периферичних тофусів, а показники корелюють з рівнями СКк і ОП, активністю КО, АДА і 5-НТ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При подагричній нефропатії показники СКс>860 мг/добу свідчать про розвиток вторинного пієлонефриту.

2. Зниження функції нирок у хворих на подагричну нефропатію вимагає обмеження використання алопуринолу, а у випадках оксипуринолемії >24 мкмоль/л при подагричному гломерулонефриті призначення даного препарату протипоказано. При параметрах IgM-емії >1,8 г/л доза алопуринолу повинна контролюватися дослідженням в крові концентрації ОП.

3. Наявність уратурії на тлі підвищення показників нітритурії >5,6 мкмоль/л свідчить про порушення секреторно-екскреторної функції нирок, незважаючи на нормальні показники азотовидільної функції.

4. Урикодепресанти алопуринол (інгібітор КО) і оротова кислота (інгібітор фосфорібозилпірофосфату) показані хворим на подагричну нефропатію при збільшенні рівня ЦІК у крові >62 г/л, а у випадках підвищення СЛН >3,2 г/л і IL1? >239 пг/мл доцільне призначення інгібіторів АДА (нітразепам, мепробамат).

5. Рівень IgM в крові >2,2 г/л і СЛН >3,2 г/л відноситься до прогнознегативних критеріїв відносно перебігу захворювання.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Астахова Н.Ю. Функциональное состояние почек у больных с подагрической нефропатией // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2005. - Т. 6, № 3. - С. 491-493.

2. Астахова Н.Ю. Роль иммунных нарушений провоспалительных цитокинов и простагландинов в патогенезе подагрических нефропатий // Український медичний альманах. - 2005. - Т. 8, № 4. - С. 10-12.

3. Синяченко О.В., Астахова Н.Ю., Мягкова Т.В., Володкина Н.О. Сучасне лікування подагричної нефропатії // Український журнал нефрології та діалізу. - 2005. - Т.6, № 3. - С. 17-17. (Особисто здобувачем проведено лікування хворих на подагричну нефропатію).

4. Астахова Н.Ю., Синяченко О.В., Мягкова Т.В., Игнатенко Г.А. Современное течение подагрических нефропатий // Український журнал нефрології та діалізу. - 2005. - Т. 7, № 4. - С. 9-13. (Особисто здобувачем проведено аналіз результатів дослідження патології нирок у хворих на подагру).

5. Астахова Н.Ю., Синяченко О.В., Сардарли Ф.З. Подагрический мезангиальный гломерулонефрит // Вісник морфології. - 2005. - Т. 11, № 2. - С. 14-17. (Особисто здобувачем проведено аналіз морфологічних даних).

6. Фаерман А.А., Мягкова Т.В., Астахова Н.Ю., Володкина Н.А., Синяченко О.В. Особенности течения подагры у женщин // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2005. - Т. 6, № 1. - С. 31-33. (Особисто здобувачем виконано обстеження хворих на подагру жіночої та чоловічої статі та визначено статевий диморфізм перебігу захворювання).

7. Астахова Н.Ю. Показатели нитритурии у больных с подагрической нефропатией // Питання експериментальної та клінічної медицини: Збірник статей. - Донецьк, 2005. - Вип. 9, Т. 2. - С. 21-24.

8. Патент 37040А Україна, МПК А61К35/56. Спосіб моделювання подагричної нефропатії: Патент 37040А Україна, МПК А61К35/56 / Синяченко О.В., Мухін І.В., Баринов Е.Ф., Ніколенко Ю.І., Астахова Н.Ю. (Україна). - № 2000031444; Заяв. 14.03.2000; Опубл. 16.04.2001, Бюл. № 3. (Особисто автор забезпечив виконання експериментальної частини)

9. Синяченко О.В., Ніколенко Ю.І., Толстой В.А., Ткаченко Л.І., Мухін І.В., Астахова Н.Ю., Окушко Р.В. Взаємовідношення показників імунітету та пуринового обміну при ревматичних захворюваннях // Матеріали ХІІІ з'їзду терапевтів України. - Тернопіль, 1992. - С. 110-110. (Особисто здобувачем виконано аналіз літературних джерел).

10. Толстой В.А., Яковленко В.В., Кишеня М.С., Астахова Н.Ю. Гиперурикемия как фактор, усугубляющий иммунные нарушения при адьювантном атрите // Проблемы профилактики и лечения заболеваний в условиях крупного промышленного региона: Материалы конференции молодых ученых и специалистов Донбасса. - Донецк, 1992. - С. 34-34. (Особисто здобувач забезпечив виконання експерименту).

11. Синяченко О.В., Баринов Э.Ф., Мухин И.В., Ткаченко Л.И., Окушко Р.В., Толстой В.А., Астахова Н.Ю. Новые направления фармакотерапии подагры // Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов: Материалы научной конференции. - Харьков, 1993. - С. 108-108. (Особисто автором проведено огляд літератури).

12. Ороховская Е.В., Синяченко О.В., Фаерман А.А., Окушко Р.В., Кошелева Е.Н., Астахова Н.Ю. Роль урикемии в поражении сердца и почек при подагре // Тезисы докладов юбилейной конференции, посвященной 70-летию профессора Л.Г. Завгороднего. - Донецк, 1994. - Ч. 2. - С. 187-187. (Особисто автор забезпечив аналіз літературних джерел).

13. Фаерман А.О., Астахова Н.Ю., Лаушкина О.М., Толстой В.А. Динамічний поверхневий натяг біологічних рідин // Матеріали XV з'їзду терапевтів України. - Київ, 2004. - С. 99-99. (Особисто автор забезпечив виконання фізико-хімічного дослідження крові та сечі обстежених хворих).

14. Астахова Н.Ю. Сучасне лікування уражень нирок при подагрі // Терапевтичні читання, присвячені пам'яті академіка Л.Т. Малої: Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції. - Харків, 2005. - С. 7-7.

АНОТАЦІЯ

Астахова Н.Ю. Рання діагностика, патогенез і оптимізація лікування уражень нирок у хворих на подагру. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 - ревматологія. - Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2005.

Дисертацію присвячено удосконаленню якості ранньої діагностики, визначенню патогенезу та оптимізації лікування нефропатії у хворих на первинну подагру. При подагрі протеїнуричний, уролітіазний і латентний типи нефропатії розвиваються у співвідношенні 1:4:5. При цьому загальна протеїнурія спостерігається у 39% хворих, підвищений рівень фібронектінурії - у 53%, ?2-мікроглбулінурії - у 74%, нітритурії - у 54%, лейкоцитурії - у 28%, еритроцитурії - у 36%, уратурії - у 21%, оксалатурії - у 30%. Ниркова недостатність поглиблює зміни пуринового обміну. Гломерулонефрит розвивається у всіх хворих на подагру, причому його мезангіопроліферативний варіант виникає в 61% випадків, в мезангіокапілярний - в 39%. В патогенезі подагричної нефропатії поряд зі змінами метаболізму пуринів і системи NO, беруть участь імунні порушення з активацією прозапальних цитокінів і простагландинів.

Ключові слова: подагра, нирки, ураження, діагностика, патогенез, лікування.

Summary

Astachova N.U. Early diagnostic, pathogenesis and optimization treatment of kidney affection at patient with podagra. - The Manuscript.

The dissertation submitted for the Candidate of Sciences (Medicine) Degree in speciality 14.01.12 - rheumatology. - Donetsk State Medical University n.a. M. Gorky, Ministry of Health of Ukraine, Donetsk, 2005.

The dissertation is devoted to improvement of quality of early diagnostics and optimization of treatment nephropathy in patients with primary podagra. Proteinuria, urolithiasis and latent types of nephropathy are developed with ratio 1:4:5 at podagra. With this total proteinuria observed at 39% patient, increased level of fibronectinuria - at 53%, b2-microglobulinuria - at 74%, nitrituria - at 54%, leucocyturia - at 28%, erythrocyturia - at 36%, uraturia - at 21%, oxalaturia - at 30%. Renal insufficiency intensify changes of purine metabolism. Glomerulonephritis is developed at all sick patients with podagra, its mesangioproliferative variant is developed in 61% cases, mesangiocapillary - in 39%. In pathogenesis of podagric nephropathy with changes of purine metabolism and NO system, take place immune deviations with activation proinflammatory cytokine and prostaglandins.

Key words: podagra, kidney, affection, diagnostic, pathogenesis, treatment.

Астахова Н.Ю. Ранняя диагностика, патогенез и оптимизация лечения поражений почек у больных подагрой. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12 - ревматология. - Донецкий государственный медицинский университет им. М.Горького МЗ Украины, Донецк, 2005.

Диссертация посвящена усовершенствованию качества ранней диагностики, установлению патогенеза и оптимизации лечения нефропатии у больных первичной подагрой. При подагре протеинурический, уролитиазный и латентный типы нефропатии развиваются в соотношении 1:4:5, а снижение функции почек возникает у каждого пятого больного. Отдельные варианты почечной патологии взаимосвязаны с выраженностью суставного синдрома, зависят от длительности заболевания и состояния пуринового обмена. Большей степенью тяжести отличается протеинурическая форма подагрической нефропатии, а наименьшей - латентная. Показатели МКм > 860 мг/сут (>M±3m больных) при подагрической нефропатии свидетельствуют о развитии вторичного пиелонефрита и уролитиаза. Почечный тип гиперурикемии при протеинурическом варианте подагрической нефропатии не наблюдается, тогда как при уролитиазном и латентном он имеет место в 8,3% и 11,9% наблюдений. В свою очередь смешанный вариант нарушения пуринового обмена имел место у 58,3% больных, что было в 1,9 раза чаще (р<0,001), чем у обследованных с уролитиазным (c2=276,38) и латентным (c2=22,27) типами патологии почек. При подагре общая протеинурия наблюдается у 39% больных, повышенный уровень фибронектинурии - у 53%, b2-микроглобулинурии - у 74%, нитритурии - у 54%, лейкоцитурии - у 28%, эритроцитурии - у 36%, уратурии - у 21%, оксалатурии - 30%, что определяется типом нефропатии, секреторно-экскреторной функцией почек, характером артериальной гипертензии и состоянием пуринового обмена. Содержание b2-микроглобулина в моче отражает преимущественно канальцевые изменения, а концентрация фибронектина - клубочковые. Развитие гипертензии увеличивало уровень протеинурии (D=2,01, р=0,006), а снижение секреторно-экскреторной функции почек - показатели в моче общего белка (D=1,62, р=0,048), нитритов (D=2,67, р=0,047) и уратов (D=2,50, р=0,046). Значения протеинурии прямо коррелировали с уровнем среднего артериального давления (r=+0,221, р=0,012). От концентрации низко- и высокомолекулярных белков в моче зависит физико-химическое состояние биологической жидкости, которое у больных подагрической нефропатией проявляется увеличением параметров динамического поверхностного натяжения и снижением релаксационных свойств. Снижение азото- и электролитовыделительной функции почек при подагре определяют тяжелое течение суставного синдрома, протеинурический тип нефропатии, артериальная гипертензия (ренального генеза), вторичный пиелонефрит, наличие конкрементов в мочевой системе, снижение секреции канальцев, нарушения возбудимости миокарда и электрической проводимости сердца, изменения его клапанного аппарата и камер. При развитии почечной недостаточности в 2,6 раза чаще наблюдалось тяжелое течение подагрического артрита (c2=18,23, р<0,001). Установлено влияние функции почек на состояние пуринового обмена (W=0,048, R=7,682, р<0,001). От состояния азотовыделительной функции почек зависели концентрации МКк и МКм (соответственно D=2,11, р=0,002 и D=1,68, р=0,023), ОП (D=9,75, р<0,001) и активность КО (D=2,93, р=0,018). Гломерулонефрит развивается у всех больных подагрой, причем его мезангиопролиферативный вариант возникает у 61% случаев, а мезангиокапиллярный - в 39%. От морфологической формы подагрического мезангиального гломерулонефрита зависят выраженность тубулярных повреждений, развитие нефротического синдрома и уратурии, а тяжесть поражений почечных клубочков коррелирует с патологией канальцев, стромы и сосудов, зависит от пола больных, их возраста, длительности заболевания, тяжести артрита, типа гиперурикемии, клинико-лабораторного варианта течения нефропатии и уровня оксипуринолемии, определяет скорость выведения мочевой кислоты почками. В патогенезе подагрической нефропатии, помимо изменений метаболизма пуринов и системы NO, участвуют иммунные нарушения с активацией провоспалительных цитокинов (IL1b, TNF2) и простагландинов (PgE2, PgF2a), которые связаны с течением артрита, клинико-лабораторным типом патологии почек и их функциональным состоянием, наличием вторичного пиелонефрита и периферических сосудов, а показатели коррелируют с уровнями МКк и ОП, активностью КО, АДА и 5-НТ.

Ключевые слова: подагра, поражения, почки, диагностика, патогенез, лечение.