Вплив нейроімуноендокринних факторів і HLA-системи на клінічний перебіг вагітності та пологів

Залежність ризику виникнення хронічної фетоплацентарної недостатності від концентрації TNF у 1-му триместрі гестації має безперервно зростаючий характер з діапазонами високого (більше 32 пг/мл) і низького (менше 20 пг/мл) ризику.

Таким чином, формування клінічної симптоматики фетоплацентарної недостатності відбувається на тлі зміненої імунологічної реактивності, що виникає у 1-му триместрі у вигляді активації Th1 з підвищеним рівнем прозапальних цитокінів, що свідчить про порушення механізмів імунологічної взаємодії між імунною системою вагітної і антигенами трофобласту.

Патогенетичні механізми ХФПН формуються вже з моменту імплантації та плацентації при участі комплексу факторів, одним із яких є змінена імунологічна реактивність і толерантність організму жінки на антигени плода батьківського походження, що супроводжується порушенням інвазії трофобласту та патологічними процесами періоду плацентації.

Виникнення ХФПН генетично детерміновано з різним ступенем експресивності та пенетрантності при одночасно високій залежності від впливу екзо- та ендогенних факторів.

Вплив HLA-системи та нейроімуноендокринних чинників на ризик розвитку синдрому ЗВЧР плода

Максимальний ризик розвитку ЗВЧР плода констатовано у жінок із наявністю алелей HLA-A1 (p<0,01) і HLA-DRВ1*07 (p<0,001). Знижений ризик розвитку ЗВЧР плода спостерігається у жінок із алеллю HLA-DRВ1*13 (p<0,05).

У 1-му триместрі у жінок із ЗВЧР плода виникають зміни нейроімуноендокринної системи у вигляді: підвищення концентрації IgG, IL-2, АСТН при одночасно зниженій концентрації IL-1, hPL. У 2-му триместрі у жінок із ЗВЧР плода встановлено: збільшення концентрації - еозинофілів, IL-4, IL-10, IFN, -ендорфіну, інсуліну; зменшення концентрації - лейкоцитів. У 3-му триместрі у жінок із ЗВЧР плода визначено: збільшення концентрації - hPL, -ендорфіну; зменшення концентрації - IL-2, IFN.

Таким чином, формування клінічної симптоматики затримки внутрішньоутробного розвитку плода відбувається на тлі:

1. зміни функції нейроімуноендокринної системи вагітної вже з 1-го триместру гестації у вигляді порушення механізмів імуносупресії із зсувом функціонального балансу у бік Th1, що супроводжується зниженням ендокринної функції плаценти, яка формується, при одночасному розвитку компенсаторних реакцій організму вагітної у вигляді активізації її гіпоталамо-гіпофізарної системи;

2. розвитку у 2-му триместрі компенсаторних реакцій імунної системи вагітної у вигляді активації функції Th2 при збереженні функціональної активності Th1;

3. дисбалансу нейроімуноендокринної системи вагітної у 2-му триместрі, коли на тлі гіперінсулінемії підвищена активність гіпоталамо-гіпофізарної системи;

4. збереженої гормональної функції фетоплацентарного комплексу у 2-му триместрі, коли концентрація гормонів ФПК не відрізнялася від фізіологічної вагітності;

5. народження дітей з синдромом ЗВЧР є фактом збереження компенсаторних можливостей нейроімуноендокринної системи „мати-плацента-плод” аж до 3-го триместру вагітності, що знайшло відображення у пригніченні функціональної активності Th1 і розвитку компенсаторно-пристосовних механізмів як із боку ендокринної функції плаценти, так із боку гіпоталамо-гіпофізарної системи вагітної.

Фізіологічний перебіг вагітності асоційовано з адекватними взаємовідносинами між імунокомпетентними клітинами матері та антигенами плода, у тому числі за системою головного комплексу гістосумісності. Разом з цим, імунологічні реакції, які виникають при взаємодії імунної системи вагітної з антигенами трофобласту, можуть приводити до патологічної зміни структури посліду під впливом зовнішніх і внутрішніх факторів (соціальні та екологічні чинники, наявність екстрагенітальної та гінекологічної патології, зміни функціонування нервової та обмінно-ендокринної систем, та інші), одним із яких є сумісність подружжя за локусами А, В, DR HLA-системи.

В нашому дослідженні було виділено 4 групи з метою встановити вплив сумісності подружжя за алелями локусів А, В, DR HLA-системи на особливості морфофункціонального стану посліду при фізіологічному та патологічному перебігу вагітності.

В послідах 1-ї групи (при патологічному перебігу вагітності у жінки, яка сумісна з чоловіком за HLA-системою) виявлено суттєві морфофункціональні особливості порівняно з 3-ю групою (при патологічному перебігу вагітності у жінки, яка несумісна з чоловіком за HLA-системою): встановлена тенденція до гіпоплазії плаценти; аномалії прикріплення пуповини та розподілу кровоносних судин у хоріальній пластинці; відмічено патологічну незрілість ворсинчастого дерева; структурні признаки атрофії синцитіотрофобласту. Характерним для послідів 1-ї групи є патологія судин децидуальної оболонки та всіх відділів ворсинчастого хоріону при поєднанні з первинним порушенням васкуляризації ворсин та стовщенням синцитіоендотеліальних мембран. На цьому тлі констатовано значущі реологічні порушення: тромбози, ішемічні та геморагічні інфаркти, порушення гемодинаміки в міжворсинчастому просторі, виникнення гематом. Значущі склеротичні процеси в стромі ворсин і сполучній тканині амніону, а також посилення синтезу колагену IV типу у складі базальних синцитіальних та ендотеліальних мембран.

Усі патоморфологічні зміни послідів 1-ї групи певно обумовлені імунопатологічними процесами: пригніченням супресорної функції Т-лімфоцитів, посиленням макрофагальної активності та вироблення цитокінів (IL-1в, IL-2, IL-4, TNF), а також збільшенням кількості активованих лімфоцитів, які експресують антиген HLA-DR. Підтвердженням розвитку імунопатологічних реакцій в послідах 1-ї групи є посилення утворення фібріноїдної субстанції в плаценті, а також активація синтезу глікозамінопротеогліканів синцитіотрофобластом на тлі посилення у ньому апоптозу. Комплекс імунопатологічних, дисциркуляторних, склеротичних та інволютивних процесів у різних відділах послідів 1-ї групи на тлі мінімальних компенсаторно-пристосовних реакцій приводить до хронічної фетоплацентарної недостатності.

Аналіз результатів комплексного морфофункціонального дослідження послідів 1-ї - 4-ї груп свідчить, що несумісність подружжя за алелями локусів A, B, DR HLA-системи більш сприятлива для розвитку вагітності та збереження плода як алотрансплантату, порівняно з сумісністю подружжя за алелями означених локусів HLA-системи.

При несумісності подружжя за алелями локусів A, B, DR HLA-системи (3-я та 4-а групи) в посліді гармонійно формуються всі його відділи, що відповідає оптимальним умовам для розвитку внутрішньоутробного плода. Необхідно відмітити, що навіть на тлі патологічного перебігу вагітності у жінок, які несумісні з чоловіком за алелями локусів A, B, DR HLA-системи (3-я група), в посліді розвиваються компенсаторно-пристосовні механізми, які дозволяють адекватно функціонувати плаценті в межах єдиної системи „мати-плацента-плод”.

При сумісності подружжя за алелями локусів A, B, DR HLA-системи сенсибілізація вагітної до антигенів чоловіка може бути недостатньою, що призведе до зниження блокуючого механізму IgG та потреби у більш активному утворенні фібріноїдної субстанції для захисту трофобласту від материнських антитіл. За результатами нашого дослідження відносний об'єм фібриноїду в плацентах 1-ї та 2-ї груп (тобто при сумісності подружжя) вірогідно вищий, порівняно з 3-ю та 4-ю групами (тобто при несумісності подружжя). Відомо, що крім фібриноїдної субстанції захист трофобласту здійснюється антигенами глікопротеїдної природи, які секретуються клітинами трофобласту. Саме при сумісності подружжя за алелями локусів A, B, DR HLA-системи незалежно від наявності акушерської патології (тобто у 1-й та 2-й групах) відмічено посилення інтенсивності Хейл-реакції навколо синцитію та в його цитоплазмі, що свідчить про накопичення глікозамінопротеогліканів.

Характерним для лімфоплазмоцитарної інфільтрації в децидуальній оболонці послідів 1-ї та 2-ї груп, порівняно з 3-ю та 4-ю групами, є спрямованість імунних реакцій по шляху активації Th1 із зниженням кількості CD8 лімфоцитів при одночасно підвищеному вмісту макрофагів, CD16 лімфоцитів і клітин-продуцентів IL-1, IL-2, TNF, С3 компоненту комплементу. Можливо, означені зміни формуються у відповідь на знижену сенсибілізацію вагітної до антигенів чоловіка при наявності спільних алелей за алелями локусів A, B, DR HLA-системи. Накопичення клітин-продуцентів IL-4 в децидуальній оболонці послідів 1-ї та 2-ї груп, порівняно з 3-ю та 4-ю групами, відображає посилення функціональної активності Th2 як компенсаторно-пристосовну реакцію у відповідь на вищевказану активацію Th1.

Механізми генетично запрограмованої загибелі клітини, які визначають проліферацію та диференцировку тканин організму, індукуються ендо/екзогенними стимулами і регулюються генетичними та НІЄ механізмами. Частота апоптозу (за CD95) у синцитіотрофобласті максимальна при ускладненому перебігу вагітності у жінок , які сумісні з чоловіком за алелями локусів A, B, DR HLA-системи (1-а група), та мінімальна при фізіологічній вагітності у жінок, які несумісні з чоловіком за алелями локусів A, B, DR HLA-системи (4-а група). В цілому, частота візуалізації CD95 в синцитіотрофобласті зменшувалася у черзі: 1-а (0,98%, p<0,05 порівняно з 4-ю групою), 2-а (0,79%, p<0,05 порівняно з 4-ю групою), 3-я (0,49%) та 4-а (0,45%) групи.

Загальні залежності впливу HLA-системи та нейроімуноендокринних чинників на ризик розвитку патологічного перебігу вагітності

Максимальний ступінь ризику розвитку патологічного перебігу вагітності характерний для жінок із наявністю алелей HLA-А10 (p<0,05), HLA-B16 (p<0,01); HLA-DRВ1*04 (p<0,01). При наявності у жінки алелей HLA-А3 (p<0,05), HLA_B12 (p<0,05), HLA_B40 (p<0,05), HLA_DRВ1*12 (p<0,001) мінімальна вірогідність патологічного перебігу вагітності.

У 1-му триместрі у жінок з патологічним перебігом вагітності виникають зміни нейроімуноендокринної системи у вигляді збільшення величини відношення CD25/CD95 та концентрації IgG, TNF, IL-2, -ендорфіну, АСТН, кортизолу при одночасно зниженій концентрації IL-1, hPL, AFP

У 2-му триместрі у даного контингенту вагітних встановлено: збільшення концентрації - еозинофілів, IL-4, IL-10, hPL, AFP, hCG, -ендорфіну, АСТН, інсуліну, збільшення величини відношення „інсулін/кортизол”; зменшення концентрації - IL-1, TNF. У 3-му триместрі у жінок з патологічним перебігом вагітності виявлено: збільшення концентрації - еозинофілів, hPL, -ендорфіну, інсуліну, збільшення величини відношення „інсулін/кортизол”; зменшення концентрації - IL-2, IL-10, IFN, hCG, кортизолу.

Вплив HLA-системи на частоту розвитку акушерської патології можна пояснити взаємозв'язком HLA-системи з генами, які регулюють гомеостаз.

В нашому дослідженні максимальний ризик виникнення патологічного перебігу вагітності спостерігався у жінок з алеллю HLA-DRВ1*04 (p<0,01). Після аналізу стану нейроімуноендокринної системи у 1-му триместрі у жінок в залежності від наявності або відсутності алелі HLA-DRВ1*04 констатовано, що у 1-му триместрі у вагітних з наявністю алелі HLA-DRВ1*04 спостерігається підвищення концентрації IL-2 при зниженні рівня IL_1 і AFP. Аналогічні зміни нейроімуноендокринної системи було встановлено у 1-му триместрі в групі жінок з патологічним перебігом вагітності та викладено вище за текстом

На підставі цих даних можна сформулювати загальну концепцію щодо впливу HLA-системи та нейроімуноендокринних чинників на ризик розвитку патологічного перебігу вагітності (рис. 9).

Рис. 9. Вплив нейроімуноендокринних факторів і HLA-системи на перебіг вагітності та пологів.

На підставі отриманих результатів нами розроблено „Алгоритм прогнозування патологічного перебігу вагітності”, який складається з наступних етапів: 1-й етап - догестаційний; 2-й етап - гестаційний.

1. Догестаційний етап. До виникнення вагітності прогнозування базується на визначенні у жінки характерних алелей А, В, DR локусів HLA-системи:

а) при наявності у жінки навіть однієї з алелей HLA_A10, HLA_B16, HLA_DRВ1*04 вірогідність ризику розвитку патологічного перебігу вагітності максимальна;

б) при наявності у жінки навіть однієї з алелей HLA_A3, HLA_B12, HLA_B40, HLA_DRВ1*12 вірогідність ризику розвитку патологічного перебігу вагітності знижена, що свідчить про захисний вплив означених алелей.

2. Гестаційний етап. Прогнозування базується на визначенні у всіх жінок у 1-му триместрі вагітності, незалежно від наявності у них вищезгаданих алелей HLA-системи, концентрації у сироватці крові IL-1, IL-2, TNF, hPL, AFP, АСТН. По величині концентрації означених гормонів і цитокінів визначаємо показник ризику (ПР) розвитку патологічного перебігу вагітності за формулою:

ПР= 1,1 - 0,52*hPL + 0,11*ACTH - 0,003*AFP - 0,27*IL-1 + 0,03*IL-2 + 0,02*TNF

Інтерпретація формули:

а) при величині ПР більше за нуль виникає ризик розвитку патологічного перебігу вагітності;

б) при величині ПР менше за нуль ризик розвитку патологічного перебігу вагітності мінімальний.

Статистичні характеристики ПР: чутливість - 97,7%; специфічність - 45,5%; вірогідність помилкового прогнозу (помилково негативна - 16,7%; помилково позитивна - 12,2%); величина ризику, який асоційований з ПР, та його вірогідність (RR=1,79; OR=35,83; Wilks Л=0,699 (p<0,007)).

Інтерпретація варіантів адитивного впливу ризику розвитку патологічного перебігу вагітності в залежності від наявності алелей HLA-системи та величини ПР:

а) при одночасному підвищенні ризику розвитку патологічного перебігу вагітності як по величині ПР, так і по наявності специфічних алелей HLA-системи констатовано 100,0% частоту розвитку патології вагітності, яка виникає у ранні строки гестації та проявляється у вигляді декількох нозологічних форм;

б) якщо тільки на одному з запропонованих етапів виявляється підвищений ризик розвитку акушерської патології, то її виникнення прогнозується у 75,0% вагітних, при цьому у 50,0% у вигляді тяжкого ступеню та/або поєднання декількох нозологічних форм. Слід зазначити, що величина ПР прямо пропорційна вірогідності розвитку патології вагітності;

в) при одночасному зниженні ризику розвитку патологічного перебігу вагітності як за величиною ПР, так і по наявності специфічних алелей HLA-системи вірогідність розвитку акушерської патології зберігається не більш як у 10,0% жінок, при цьому переважно вона має легкий ступінь тяжкості;

г) якщо прогностичні результати за величиною ПР і по наявності алелей HLA-системи протилежно спрямовані, то вірогідність розвитку патологічного перебігу вагітності складає 54,5%.

Для подальшого підвищення точності прогнозу, який обґрунтовано у пунктах в) і г), необхідно динамічне клініко-лабораторне обстеження жінок на протязі другого триместру вагітності.

При величині ПР більше нуля, коли відповідно до вищевикладеної формули виникає ризик розвитку патології вагітності, для підвищення ефективності прогнозування окремої акушерської патології нами розроблено аналогічні за структурою алгоритми прогнозування акушерських ускладнень (таких як, загроза невиношування; пізній гестоз, в тому числі прееклампсія; ХФПН; інші), що викладено в інформаційних листах та патентах.

На підставі порівняльного аналізу клінічного перебігу вагітності та пологів у 86 першовагітних, яким проведено прогнозування патологічного перебігу вагітності, та у 122 першовагітних, яким не проводилося прогнозування ризику виникнення акушерської патології, було встановлено, що комплекс профілактичних заходів, який базується на використанні запропонованих алгоритмів, знижує частоту розвитку загрози переривання вагітності у 1-му (на 32,8%) та у 2-му (на 54,4%) триместрах; загрози передчасних пологів (на 60,1%); раннього гестозу (на 16,2%); прееклампсії (на 33,5%), у тому числі, прееклампсії легкого (на 7,8%) та тяжкого (на 76,4%) ступеня; багатоводдя (на 43,3%); гіпоксії плода (на 40,9%); синдрому ЗВУР (на 36,2%), у тому числі, 1 ст. (на 64,5%) та 2 ст. (на 18,9%); перинатальної смертності (на 58,5%).

Доцільність та ефективність прогнозування базується:

- на зниженні частоті виявлення ультразвукових ознак ХФПН (як з боку плаценти, так і плода) протягом вагітності, особливо, на 18-19 тижні;

- на збереженні функціональних можливостей плода, які визначено за допомогою непрямої кардіотокографії та оцінки його біофізичного профілю;

- на допплерографічних показниках кровообігу, які знаходились в межах фізіологічних показників, на відміну від пацієнток, котрим не проводили прогнозування. У останніх, на 18-19 тижнях вагітності виявлено зміни матково-плацентарного та плодового кровообігу, які характерні для первинної плацентарної недостатності; на 23-25 тижнях - напруження компенсаторних реакцій; на 33-35 тижнях - виснаження компенсаторних реакцій, що супроводжується зменшенням діаметру внутрішніх сонних артерій та аорти плода, артерій пуповини.

Перелічені факти свідчать про захисний ефект профілактичного лікування у 1-му триместрі у жінок з групи ризику виникнення ускладнень вагітності, які прогнозувалися на підставі запропонованих алгоритмів.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що виявляється у визначенні ролі в патогенезі акушерської патології комплексу патологічних та/або дизрегуляторних взаємовідносин між нервовою, імунною та ендокринною системами організму вагітної з моменту запліднення та імплантації, а також ролі системи головного комплексу гістосумісності людини у розвитку акушерських ускладнень.

Порушення нейроімуноендокринних взаємозв'язків у вагітної реалізуються вже в першому триместрі гестації дизадаптацією організму жінки до вагітності у вигляді зміни імунологічної реактивності та толерантності вагітної до антигенів трофобласту, дизрегуляції системи гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози та секреції інсуліну, формування первинної плацентарної недостатності. Дизадаптація організму жінки до вагітності з різним ступенем експресивності та пенетрантності детермінована головним комплексом гістосумісності, наявність окремих алелей А, В, DR локусів якого асоційовано з розвитком акушерської патології. Реалізація генетичної схильності до розвитку ускладнень вагітності залежить від впливу різноманітних факторів зовнішнього та внутрішнього середовища. Дизадаптація організму жінки до вагітності прогресує на протязі другого та третього триместрів і реалізується у вигляді будь-якої акушерської патології з різним ступенем її тяжкості.

Наявність у жінки окремих алелей локусів HLA-A, HLA-B, HLA-DR асоційовано з частотою ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду, при цьому кожен із вказаних локусів є окремо значущим маркером ризику розвитку акушерської патології.

Ризик розвитку акушерської патології асоційовано з наявністю у жінки навіть однієї з алелей HLA-системи: HLA-A10, HLA-B16, HLA-DRB1*04. Вірогідність фізіологічного перебігу вагітності максимальна при наявності у жінки навіть однієї з алелей HLA-системи: HLA-A3, HLA-A11, HLA-B12, HLA-B40.

Сумісність подружжя по одному та/або декільком локусам HLA-системи асоційовано з високим ризиком розвитку акушерської патології та супроводжується формуванням в організмі вагітної синдрому поліорганної недостатності - гестозу другої половини вагітності при підвищеній частоті розвитку прееклампсії та її тяжкого ступеня.

У жінок із патологічним перебігом вагітності (у тому числі при загрозі невиношування, гестозу другої половини вагітності, анемії вагітних) на тлі розвитку первинної фетоплацентарної недостатності з першого триместру виникає активація гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної системи з підвищенням продукції опіоїдних і стрес-реалізуючих гормонів (-ендорфіну, адренокортикотропного гормону та кортизолу), яка зберігається на протязі другого триместру при подальшій дисфункції гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної системи з пригніченням продукції стрес-реалізуючих гормонів (кортизолу) в пізні строки гестації на тлі підвищеної концентрації -ендорфіну. Особливістю гомеостазу у жінок із патологічним перебігом вагітності є розвиток інсулінорезистентності у другому та третьому триместрах гестації, що свідчить про дизадаптацію організму до вагітності.

Патогенетичні механізми формування фетоплацентарної недостатності з'являються з моменту імплантації та плацентації з участю комплексу факторів, одним з яких є змінена імунологічна реактивність і толерантність організму жінки у вигляді активації Т-хелперів 1-го типу з підвищенням рівня прозапальних цитокінів. Виникнення та подальше прогресування вказаних імунопатологічних механізмів знаходиться під контролем HLA-системи, яка детермінує, з різним ступенем експресивності та пенетрантності, функціональну активність нейроендокринної системи вагітної при одночасно високій залежності від впливу екзо- та ендогенних факторів.

Розвиток синдрому затримки внутрішньоутробного розвитку плода супроводжується зміною нейроімуноендокринної системи вагітної у 1-му триместрі гестації у вигляді порушення механізмів імуносупресії із зсувом функціонального балансу у бік Т-хелперів 1-го типу, формування первинної фетоплацентарної недостатності, активації гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної системи вагітної з підвищенням рівня адренокортикотропного гормону. Народження дітей з синдромом затримки внутрішньоутробного розвитку є фактом збереження компенсаторних можливостей нейроімуноендокринної системи „мати-плацента-плод” на протязі 2-го та 3-го триместрів вагітності, що знайшло відображення у пригніченні функціональної активності Т-хелперів 1-го типу та розвитку компенсаторно-пристосувальних реакцій у гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозній системі вагітної та її фетоплацентарному комплексі.

У жінок із патологічним перебігом вагітності (в тому числі при загрозі невиношування та/або недоношування, гестозу другої половини вагітності, анемії вагітних) у першому триместрі виникає активація Т-хелперів 1-го типу з підвищенням концентрації прозапальних цитокінів, яка у другому триместрі змінюється на посилення активності Т-хелперів 2-го типу з підвищенням продукції протизапальних цитокінів; тоді як у третьому триместрі гестації виникає пригнічення Т-хелперів 1-го та 2-го типу зі зниженням у сироватці крові вагітної концентрації про-/протизапальних цитокінів.

При фізіологічному перебігу вагітності у жінок, що несумісні із чоловіком по алелям локусів A, B, DR HLA-системи, макро- та мікроскопічна структура посліду, його функціональний стан відповідає сучасним уявленням про фізіологічну норму. При ускладненому перебігу вагітності у жінок, що несумісні із чоловіком по алелям локусів A, B, DR HLA-системи, у послідах розвиваються компенсаторно-пристосувальні механізми, котрі в умовах акушерської патології дозволяють пролонгувати вагітність до фізіологічного строку гестації і адекватно функціонувати плаценті у рамках єдиної системи „мати-плацента-плод”.

При фізіологічному перебігу вагітності у жінок, що сумісні із чоловіком по алелям локусів A, B, DR HLA-системи морфофункціональні особливості посліду свідчать про поєднання імунопатологічних реакцій, що формуються, і підсилених компенсаторно-адаптаційних механізмів, маркерами зриву компенсації котрих є підсилення склеротичних процесів у стромі та судинах ворсинчастого хоріону.

При ускладненому перебігу вагітності у жінок, що сумісні із чоловіком по алелям локусів A, B, DR HLA-системи, виявлено патологічні зміни послідів: гіпоплазія плаценти; аномалії прикріплення пуповини та розподілу кровоносних судин у хоріонічній пластинці; патологічна незрілість ворсинчастого дерева; структурні ознаки атрофії синцитіотрофобласту; виражена патологія судин децидуальної оболонки та всіх відділів ворсинчастого хоріону у сполученні з первинним порушенням васкуляризації ворсин і стовщенням синцитіоендотеліальних мембран, що супроводжується порушенням реологічних властивостей крові у мікроциркуляторному руслі з послідуючим формуванням виражених склеротичних процесів.

При ускладненому перебігу вагітності у жінок, що сумісні із чоловіком по алелям локусів A, B, DR HLA-системи, у послідах розвиваються імунопатологічні порушення, котрі супроводжуються пригніченням функції Т-супресорів; підсиленням макрофагальної активності, підвищенням вмісту CD16 лімфоцитів та клітин, що продукують С3 компонент комплементу; накопиченням активованих лімфоцитів, що експресують рецептор HLA-DR; підсиленням виробки цитокінів (IL-1в, IL-2, IL-4, TNF); підвищенням частоти розвитку апоптозу у синцитіотрофобласті. Імунопатологічні реакції у послідах виникають у відповідь на сумісність подружжя по алелям A, B, DR локусів HLA-системи, і є основними у розвитку дисциркуляторних, склеротичних та інволютивних змін у посліді, а також у процесах порушення дозрівання ворсинчастого хоріону та зниження компенсаторно-пристосувальних реакцій, що призводить до хронічної фетоплацентарної недостатності та внутрішньоутробної гіпоксії плода.

Використання запропонованих алгоритмів прогнозування акушерської патології дозволяє оптимізувати формування груп ризику та підвищити якість диспансерного нагляду за вагітними, що супроводжується зниженням частоти ускладнень вагітності (невиношування - на 49,1%; прееклампсії - на 33,5%, в тому числі тяжкого ступеня - на 76,4%; багатоводдя - на 43,3%; раннього гестозу - на 16,2%; гіпоксії плода - на 40,9%; синдрому затримки внутрішньоутробного розвитку - на 36,2%) та зменшенням на 58,5% перинатальної смертності, збереженням протягом вагітності функціональних можливостей плода з високою оцінкою його біофізичного профілю та збереженням показників матково-плацентарного та плодового кровообігу щодо фізіологічного перебігу вагітності.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Прогнозування акушерської патології базується на діагностиці специфічних алелей А, В, DR локусів HLA-системи жінки і особливостей функціонування її нейроімуноендокринної системи у динаміці вагітності, що дозволяє формувати групи ризику по акушерській патології на двох етапах: 1-й етап - до настання вагітності (догестаційний); 2-й етап - гестаційний (1-й триместр; як виключення - початок 2-го триместру), коли відсутні клінічні симптоми акушерської патології, що прогнозується.

В основу прогностичних критеріїв покладено принципи асоціації та/або детермінірованості акушерської патології генами головного комплексу гістосумісності, а також особливості змін нейроімуноендокринної регуляції гомеостазу жінки у ранні строки вагітності.

На підставі взаємозв'язку між виникненням акушерської патології та наявністю у жінки певних алелей локусів А, В, DR HLA-системи, їх діагностика на догестаційному етапі дозволяє прогнозувати ризик розвитку акушерської патології та її конкретних нозологічних форм з послідуючим формуванням відповідних груп ризику. Дане положення може бути реалізовано і у 1-му триместрі вагітності, що підвищить якість 2-го етапу прогнозування акушерської патології.

Комплексна оцінка стану нейроімуноендокринної системи жінки, починаючи з 1-го триместру гестації, дозволила встановити оптимальну кількість прогностичних маркерів для певного виду акушерської патології, на основі котрих можливо її прогнозування вже у 1-му триместрі вагітності та перехід від масового скринінгу до селективного із формуванням відповідних груп ризику.

Поетапний алгоритм прогнозування акушерської патології характеризується сумацією ризиків генетичних та нейроімуноендокринних факторів, що підвищує якість диспансерного нагляду за вагітними.

Сумісність подружжя по одному та/або декільком алелям A, B, DR локусів HLA-системи асоційовано з високим ризиком розвитку акушерської патології, що вимагає визначення фенотипу подружньої пари по A, B, DR локусам HLA-системи, а даний контингент жінок формує групу ризику по розвитку ускладнень вагітності та перинатальної патології.

На підставі результатів 1-го етапу прогнозування акушерської патології жінці необхідно запропонувати комплекс діагностичних і лікувально-профілактичних заходів ще до виникнення бажаної вагітності (преконцепційна підготовка, консультація психотерапевтом (психологом) подружньої пари; відповідне лікування екстрагенітальних захворювань; санація вогнищ хронічної інфекції; комплексне обстеження статусу нейроендокринної та імунної систем жінки; визначення фенотипу подружньої пари по А, В, DR локусам HLA-системи).

На підставі результатів 2-го етапу прогнозування акушерської патології вагітній необхідно запропонувати профілактичне лікування вже у 1-му та/або на початку 2-го триместру з використанням медикаментозних і немедикаментозних засобів, яке спрямоване на адаптацію організму жінки до вагітності та забезпечення оптимального функціонування нейроімуноендокринної системи вагітної, профілактику розвитку акушерської патології.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Барковський Д.Є. Стан клітинного імунітету та маркерів його активації при залізодефіцитній анемії вагітних // Вісник наукових досліджень. - 2003 - №1. - С. 40-42.

Барковский Д.Е. Взаимосвязи иммунной и эндокринной систем организма беременной и внутриутробного плода при физиологическом и патологическом течении беременности // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: збірник наукових статей. - Вип. Х. -Запоріжжя: Видавництво ЗДМУ, 2003. - С. 186-190.

Барковский Д.Е. Ассоциации аллелей локуса HLA_В с особенностями клинического течения беременности, родов и послеродового периода // Медицина сьогодні і завтра. - 2003. - №4. - С. 148-151.

Барковский Д.Е., Яковцова А.Ф., Сорокина И.В. Влияние осложнений беременности на состояние последа при несовместимости супружеской пары по аллелям локусов A, B, DR HLA-системы // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2003. - Т. 8, №4. - С. 22-27. (особистий внесок: запропонував ідею роботи; виконав забір біологічного матеріалу та основну частину морфологічного дослідження посліду; сформував клінічні групи, виконав статистичну обробку отриманого матеріалу та його аналіз, сформулював попередні висновки; склав текст статті та підготував її до друку)

Барковский Д.Е. Особенности клинического течения беременности, родов и послеродового периода в зависимости от наличия у женщины аллелей локуса HLA_A // Запорожский медицинский журнал. - 2003. - №5. - С. 24-27.

Барковский Д.Е. Цитокиновый профиль сыворотки крови женщин с угрозой невынашивания беременности // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. - 2003. - Т. 139. - С. 9-12.

Барковский Д.Е. Состояние нейроиммуноэндокринной системы беременных с синдромом задержки внутриутробного развития плода // Проблеми медичної науки та освіти. - 2004. - №1. - С. 24-26.

Сорокина И.В., Барковский Д.Е. Особенности морфофункционального состояния последа при физиологической беременности в зависимости от совместимости супружеской пары по аллелям локусов A, B, DR HLA-системы // Медицина сьогодні і завтра. - 2004. - №1. - С. 14-18. (особистий внесок: запропонував ідею роботи; виконав клінічне спостереження та параклінічне обстеження вагітних; виконав забір біологічного матеріалу та основну частину морфологічного дослідження посліду; сформував клінічні групи, виконав статистичну обробку отриманого матеріалу та його аналіз, сформулював попередні висновки; склав текст статті та підготував її до друку)

Барковський Д.Є. Клінічне значення розповсюдженості частоти алелей гена HLA_DRВ1 у першовагітних // Вісник наукових досліджень. - 2004. - №1. - С. 77-80.

Барковский Д.Е. Прогнозирование невынашивания беременности на основе оценки иммунного статуса беременных // Здоровье женщины. - 2004. - №1 (17). - С. 32-36.

Грищенко В.И., Яковцова А.Ф., Сорокина И.В., Барковский Д.Е. Клинико-морфологические особенности беременности в зависимости от совместимости супружеской пары по аллелям локусов A, B, DR HLA-системы // Репродуктивное здоровье женщины. - 2004. - №1. (17). - С. 51-54. (особистий внесок: запропонував ідею роботи; виконав клінічне спостереження та параклінічне обстеження вагітних; виконав забір біологічного матеріалу та основну частину морфологічного дослідження посліду; сформував клінічні групи, виконав статистичну обробку отриманого матеріалу та його аналіз, сформулював попередні висновки; склав текст статті та підготував її до друку)

Барковський Д.Є. Зміни концентрації цитокінів сироватки крові при залізодефіцитній анемії вагітних // Буковинський медичний вісник. - 2004. - Т. 8, №1. - С. 18-22.

Барковский Д.Е. Роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе раннего гестоза // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Збірник наукових праць. - Випуск 1 (54). - Київ; Луганськ; Харків: ТОВ „Елтон-2”, 2004. - С. 49-55.

Барковский Д.Е. Нейроэндокринная регуляция гомеостаза у беременных с железодефицитной анемией // Запорожский медицинский журнал. - 2004. - №1. - С. 27-31.

Барковский Д.Е. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у беременных с многоводием // Український медичний альманах. -2004. - Т. 7, №2. - С. 18-20.

Барковский Д.Е. Взаимосвязь клинического течения беременности и родов с совместимостью супружеской пары по аллелям локусов А, В, DR главного комплекса гистосовместимости // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2004. - Т. 9, №2. - С. 119-124.

Барковский Д.Е. Влияние нейроиммуноэндокринных факторов и HLA-системы на клиническое течение беременности и родов // Репродуктивное здоровье женщины. - 2004. - №2. - С. 50-54.

Барковський Д.Є. Оцінка вмісту цитокінів у сироватці крові вагітних із хронічною фетоплацентарною недостатностю // Галицький лікарський вісник. - 2004. - Т. 11, №2. - С. 17-19.

Барковський Д.Є. Генетичні та нейроімуноендокринні предіктори патологічного перебігу вагітності // Вісник наукових досліджень. - 2004. - №2. - С. 246-248.

Барковский Д.Е. Генетические и нейроиммуноэндокринные маркеры прогнозирования хронической фетоплацентарной недостаточности // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Збірник наукових праць. - Випуск 5 (58). - Київ; Луганськ; Харків: ТОВ „Елтон-2”, 2004. - С. 309-318.

Барковский Д.Е., Сорокина И.В. Морфофункциональная характеристика последа при физиологической беременности у несовместимой по аллелям локусов A, B, DR HLA-системы супружеской пары // Запорожский медицинский журнал. - 2004. - №3. - С. 21-24. (особистий внесок: запропонував ідею роботи; виконав забір біологічного матеріалу та основну частину морфологічного дослідження посліду; сформував клінічні групи, виконав статистичну обробку отриманого матеріалу та його аналіз, сформулював попередні висновки; склав текст статті та підготував її до друку)

Барковський Д.Є. Прогнозування розвитку прееклампсії на підставі змін імунного статусу жінки у першому триместрі вагітності // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Вип. 13, книга 1. - Київ, 2004. - С. 406-414.

Барковский Д.Е. Оптимизация методических подходов к формированию группы риска по невынашиванию беременности // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Збірник наукових праць. - Випуск 6 (59). - Київ; Луганськ; Харків: ТОВ „Елтон-2”, 2004. - С. 347-355.

Барковский Д.Е. Генетические и нейроиммуноэндокринные маркеры прогнозирования позднего гестоза // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2004. - Т. 9, №3. - С. 22-26.

Барковский Д.Е. Влияние HLA-системы на формирование особенностей нейроиммуноэндокринных взаимоотношений системы “мать-плацента-плод” // Здоровье женщины. - 2004. - №3(19). - С. 30-33.

Барковский Д.Е., Сорокина И.В. Влияние совместимости супругов по аллелям HLA-системы на развитие апоптоза в плаценте // Буковинський медичний вісник. - 2004. - Т. 8, №3-4. - С. 125-127. (особистий внесок: запропонував ідею роботи; виконав забір біологічного матеріалу та основну частину морфологічного дослідження посліду; сформував клінічні групи, виконав статистичну обробку отриманого матеріалу та його аналіз, сформулював попередні висновки; склав текст статті та підготував її до друку)

Деклараційний патент України на винахід №69237А, МПК G01N 33/48. Барковський Д.Є. Спосіб прогнозування ступеня тяжкості пізнього гестозу. - №20031211857; Заявл. 18.12.2003; Опубл. 16.08.2004. // Промислова власність. - 2004. - №8. - С. 4.198.

Деклараційний патент України на винахід №69238А, МПК G01N 33/48. Барковський Д.Є. Спосіб прогнозування ризику виникнення фетоплацентарної недостатності вагітних. - №20031211858; Заявл. 18.12.2003; Опубл. 16.08.2004. // Промислова власність. - 2004. - №8. - С. 4.199.

Деклараційний патент України на винахід № 69239А, МПК G01N 33/48. Барковський Д.Є. Спосіб прогнозування ризику виникнення пізнього гестозу та ступеня його тяжкості. - №20031211859; Заявл. 18.12.2003; Опубл. 16.08.2004. // Промислова власність. - 2004. - №8. - С. 4.199.

Барковский Д.Е. Ассоциация аллелей HLA-системы и функциональной активности Т-хелперов 1-го и 2-го типов с риском развития преэклампсии // Аллергология и иммунология. - 2004. - Т. 5, №1. - С. 133-134.

Барковский Д.Е. Перспективы профилактической коррекции акушерской патологии на основе прогностических маркеров главного комплекса гистосовместимости и изменений нейроиммуноэндокринной системы женщины в 1-м триместре беременности // Аллергология и иммунология. - 2004. - Т. 5, №3. - С. 515.

Барковский Д.Е. Генетические и нейроиммуноэндокринные предикторы акушерской патологии // „События года в акушерстве и гинекологии”: тез. докл. 1-го Евро-Азиатского конгресса акушеров-гинекологов. - С.-Петербург, 2004. - С. 46.

Барковский Д.Е. Патогенетическое обоснование целесообразности санаторного оздоровления беременных в 1-м триместре гестации // „Здорове довкілля - здорова нація”: матеріали І Всеукраїнської науково-практичної конференції. - Бердянськ: БДПУ, 2004. - С. 20-21.

Барковский Д.Е. Прогнозирование акушерской патологии на основе её ассоциации с HLA-системою и влияния нейроиммуноэндокринных факторов системы “мать-плацента-плод” // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Інтермед, 2004. - С. 390-394.

Барковський Д.Є. Затримка внутрішньочеревного розвитку плода: генетичні маркери прогнозування // „Сучасна педіатрія: досягнення і перспективи”: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Львів, 2004. - С. 35-36.

Барковський Д.Є. Артеріальна гіпертензія вагітних: прогнозування та доклінічна діагностика на генетичному рівні // „Артеріальна гіпертензія і вікзалежна патологія”: тези доп. науково-практичної конференції. - Київ, 2004. - С. 8.

Барковский Д.Е. Перспективы развития нейроиммуноэндокринологии в акушерской науке и практике // Репродуктивне здоров'я жінок Запорізького регіону / А.Д. Візір, А.В. Жарких, Д.Є. Барковський / За ред. академіка А.Д. Візіра. - Запоріжжя: Видавництво Запорізького державного медичного університету, 2002. - С. 32-38.

Жарких А.В., Барковский Д.Е. Профилактика осложнений беременности и родов в условиях крупного промышленного центра // Вісник Асоціації акушерів-гінекологів України. - №1. - 2000. - С. 34-40. (особистий внесок: провів клінічне обстеження вагітних; виконав параклінічне обстеження вагітних; статистичну обробку отриманого матеріалу; підготував текст до друку)

Жарких А.В., Шапран Н.Ф., Барковський Д.Є., Нерянов К.Ю. Вплив санаторного оздоровлення на стан гормональної функції вагітних з екстрагенітальною патологією // Природні лікувальні ресурси: склад та властивості, механізми дії, питання охорони, розробки та раціонального використання: матеріали міжнародної науково-практичної конференції, присвяченої 50-річчю Трускавецької ГГРЕС та ГП “Укргеокаптажмінвод”. - Трускавець, 1999. - С. 19-20. (особистий внесок: виконав параклінічне обстеження вагітних; статистичну обробку отриманого матеріалу)

АНОТАЦІЯ

Барковський Д.Є. Вплив нейроімуноендокринних факторів і HLA-системи на клінічний перебіг вагітності та пологів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство і гінекологія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2005.

Порушення нейроімуноендокринних взаємозв'язків у вагітної реалізується вже у 1-му триместрі гестації дизадаптацією організму жінки до вагітності у вигляді змін імунологічної реактивності і толерантності вагітної до антигенів трофобласту, дизрегуляції гіпоталамус-гіпофіз-наднирковозалозної системи та секреції інсуліну, формування первинної плацентарної недостатності. Дизадаптація організму жінки до вагітності генетично детермінована головним комплексом гістосумісності з різним ступенем експресивності та пенетрантності. Кожен із локусів А, В, DR HLA-системи є окремо значущим маркером ризику розвитку акушерської патології. Дизадаптація організму жінки до вагітності прогресує на протязі другого та третього триместрів і реалізується у вигляді будь-якої акушерської патології з різним ступенем її тяжкості. Ризик розвитку акушерської патології асоційовано з наявністю у жінки навіть однієї з алелей HLA-системи: HLA-A10, HLA-B16, HLA-DRB1*04. Вірогідність фізіологічного перебігу вагітності максимальна при наявності у жінки навіть однієї з алелей HLA-системи: HLA-A3, HLA-A11, HLA-B12, HLA-B40. Сумісність подружжя по одному та/або декільком локусам HLA-системи асоційовано з високим ризиком розвитку акушерської патології та супроводжується формуванням у вагітної синдрому поліорганної недостатності - гестозу другої половини вагітності, насамперед, прееклампсії. Сумісність подружжя по одному та/або декільком локусам HLA-системи супроводжується формуванням у посліді імунопатологічних реакцій, які є основоположними у розвитку дисциркуляторних, склеротичних та інволютивних змін, порушень дозрівання ворсинчастого хоріону та зниженні компенсаторно-пристосовних реакцій, що призводить до хронічної фетоплацентарної недостатності та внутрішньоутробної гіпоксії плода.

Ключові слова: вагітність, головний комплекс гістосумісності (HLA-система), гомеостаз, нейроендокринна регуляція, імунна система, плацента.

АННОТАЦИЯ

Барковский Д.Е. Влияние нейроиммуноэндокринных факторов и HLA-системы на клиническое течение беременности и родов. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2005.

Проведено клиническое наблюдение за течением беременности, родов и послеродового периода у 294 первобеременных. Особенности клинического течения беременности и родов, морфофункциональной структуры последа в зависимости от совместимости супругов по аллелям локусов А, В, DR HLA-системы изучены у 51 супружеской пары, которые отобраны с использованием методов рандомизации из общей выборки.

Антигены HLA-А и HLA-В определяли с помощью лимфоцитотоксического теста с использованием гистотипирующей панели HLA-А, B (Республиканский центр иммунологического типирования тканей, С.-Петербург, Россия). Аллели гена HLA-DRB1 устанавливали методом полимеразной цепной реакции (ЗАО “Научно-производственная фирма ДНК-технология”, Москва, Россия).

Иммуноферментным методом в сыворотке крови беременных в 1-м (10-14 нед), 2-м (23-26 нед) и 3-м (32-35 нед) триместрах определена концентрация: в-эндорфина, адренокортикотропного гормона, кортизола, инсулина, плацентарного лактогена, хорионического гонадотропина, б-фетопротеина; интерлейкинов 1в, 2, 4, 10, г-интерферона, фактора некроза опухоли-б.

В 1-м (10-14 нед), 2-м (23-26 нед) и 3-м триместрах (32-35 нед) определены: величина фагоцитарной активности (по латексу); величина спонтанного и стимулированного НСТ-теста; концентрация сывороточных иммуноглобулинов (IgA, М, G); концентрация циркулирующих иммунных комплексов; концентрация лимфоцитов, экспрессирующих CD3, 4, 8, 14, 16, 19, 25, 71, 95, HLA-DR (ООО ”Сорбент”, Москва, Россия).

Влияние совместимости супругов по аллелям локусов A, B, DR HLA-системы на морфофункциональное состояние последа изучено при патологическом и физиологическом течении беременности. Использовали морфометрические, гистологические, гистохимические, иммуноморфологические методики (определяли CD3, 4, 8, 16, 22, 95, HLA-DR, IL-1в, IL-2, IL-4, TNF; С3 компонент комплемента; коллагены I, III, IV типов).

Нарушение нейроиммуноэндокринных взаимосвязей у беременной реализуется уже в 1-м триместре гестации дизадаптацией организма женщины к беременности в виде изменения иммунологической реактивности и толерантности беременной к антигенам трофобласта, дизрегуляции системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники и секреции инсулина, формирования первичной плацентарной недостаточности. Дизадаптация организма женщины к беременности генетически детерминирована с различной степенью экспрессивности и пенетрантности с главным комплексом гистосовместимости. Каждый из локусов А, В, DR HLA-системы является отдельно значимым фактором риска акушерской патологии. Дизадаптация организма женщины к беременности прогрессирует на протяжении 2-го и 3-го триместров и реализуется в виде какой-либо акушерской патологии с различной степенью её тяжести. Риск патологического течения беременности ассоциирован с наличием у женщины хотя бы одного из аллелей HLA-системы: HLA_А10, HLA_В16, HLA_DRВ1*04. Вероятность физиологического течения беременности максимальна при наличии у женщины хотя бы одного из аллелей HLA-системы: HLA_A3, HLA_А11, HLA_В12, HLA_В40.

У женщин с патологическим течением беременности на фоне развития первичной фетоплацентарной недостаточности с 1-го триместра возникает активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с повышением продукции стресс-реализующих и опиодных гормонов (-эндорфина, адренокортикотропного гормона и кортизола), которая сохраняется на протяжении 2-го триместра при последующей дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с угнетением продукции стресс-реализующих гормонов (кортизола) в поздние сроки гестации на фоне повышенной концентрации -эндорфина. Особенностью гомеостаза у женщин с патологическим течением беременности является развитие инсулинорезистентности во 2-м и 3-м триместрах гестации, что свидетельствует о дизадаптации организма беременной.

У женщин с патологическим течением беременности в 1-м триместре возникает активация Т-хелперов 1_го типа с повышением концентрации провоспалительных цитокинов, которая во 2-м триместре сменяется усилением активности Т-хелперов 2-го типа с увеличением продукции противовоспалительных цитокинов; тогда как в 3-м триместре гестации возникает угнетение Т-хелперов 1-го и 2-го типов со снижением в сыворотке крови беременной концентрации про-/противовоспалительных цитокинов.

Совместимость супружеской пары по одному и/или нескольким локусам HLA-системы ассоциирована с высоким риском развития акушерской патологии и сопровождается формированием у беременной синдрома полиорганной недостаточности - гестоза 2-й половины беременности, как правило, преэклампсии. Совместимость супружеской пары по одному и/или нескольким локусам HLA-системы сопровождается формированием в последе иммунопатологических реакций, которые являются основополагающими в развитии дисциркуляторных, склеротических и инволютивных изменений, патологии созревания ворсинчатого хориона и снижении компенсаторно-приспособительных реакций, что приводит к хронической плацентарной недостаточности и внутриутробной гипоксии плода.

Ключевые слова: беременность, главный комплекс гистосовместимости (HLA-система), гомеостаз, нейроэндокринная регуляция, иммунная система, плацента.

SUMMARY

Barkovsky D.Ye. Influence of the neuroimmunoendocrinal factors and HLA-system on clinical current of pregnancy and labors. - Manuscript.

Thesis for the doctoral degree in medical sciences by specialty 14.01.01 - Obstetrics and Gynaecology. - Kharkov State Medical University the Ministry of Public Health, Kharkov, 2005.

The violation of neuroimmunoendocrinal interrelations for the pregnant women is involved in disadaptation of women organism to pregnancy already in the 1-st trimester of gestation. The disadaptation is realized in change of an immune responsiveness and tolerance to trophoblast antigens, disregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal system and insulin secretion, primary placental insufficiency development. Such disadaptation is determined with a various degree of expressivity and penetrance with the Major Histocompatibility Complex. Each of locus's A, В, DR of HLA-system is separately significant risk factor of obstetrical pathology. Disadaptation of women organism to pregnancy progresses during 2-nd and 3-rd trimesters and is realized as any obstetrical pathology with a various degree of gravity. The risk of pathological current of pregnancy is associated in presence of even one of alleles of HLA-system: HLA-А10, HLA-В16, HLA-DRВ1*04. The probability of physiological current of pregnancy is maximum at presence in woman even one of alleles of HLA-system: HLA-A3, HLA-А11, HLA-В12, HLA-В40. The compatibility of a married couple on one and/or to several locus's of HLA-system is associated with high risk of development obstetrical pathology and is accompanied by creation in pregnant woman the polyorganical failure symptoms - gestosis 2 half of pregnancy, as a rule, preeclampsia. The compatibility of a married couple on one and/or to several locus's of HLA-system is accompanied by creation in placenta immunopathological responses, which are basic in development of discirculatoric, sclerotic and involutive changes in placenta, in violation of a maturing of a villiferous chorion and downstroke compensation of responses, that results in chronic placental failure and hypoxia of a foetus.

Key words: pregnancy, Human Leukocyte Antigen (HLA) system, homeostasis, neuroendocrine regulation, immune system, placenta.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ЗВЧР	- затримка внутрішньоутробного розвитку
ПР	- показатель риска
ХФПН	- хронічна фетоплацентарна недостатність
-end	- -ендорфін
ACTH	- адренокортикотропний гормон
AFP	- фетальний протеїн-
CD	- кластер диференціровки
ctzl	- кортизол
hCG	- хоріонічний гонадотропін
HLA	- головний комплекс гістосумісності
HLA-A	- локус А головного комплексу гістосумісності
HLA-B	- локус В головного комплексу гістосумісності
HLA-DR	- локус DR головного комплексу гістосумісності
HLA-DRB1	- ген DRB1 локусу DR головного комплексу гістосумісності
hPL	- плацентарний лактоген
IFN	- інтерферон-
IgG	- імуноглобулін G
IL-1в	- інтерлейкін-1
IL-2	- інтерлейкін-2
IL-4	- інтерлейкін-4
IL-10	- інтерлейкін-10
ins	- інсулін
Th1	- Т-хелпер 1-го типу
Th2	- Т-хелпер 2-го типу
TNFб	- пухлинонекротичний фактор-

Размещено на Allbest.ru

...