Значення багатогодинного внутрішньостравохідного рН-моніторингу для діагностики гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та оцінки якості її терапевтичного лікування

Размещено на http://www.allbest.ru/

міністерство охорони здоров'я України

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

УДК: 616.329 - 008.22-072 .

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ЗНАЧЕННЯ БАГАТОГОДИННОГО ВНУТРІШНЬОСТРАВОХІДНОГО РН-МОНІТОРИНГУ ДЛЯ ДІАГНОСТИКИ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ І ОЦІНКИ ЯКОСТІ ЇЇ ТЕРАПЕВТИЧНОГО ЛІКУВАННЯ

14.01.02 - Внутрішні хвороби

ЧЕРНЯВСЬКИЙ ВОЛОДИМИР ВОЛОДИМИРОВИЧ

Київ -2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Передерій В'ячеслав Григорович Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії №1 з курсом післядипломної підготовки лікарів з гастроентерології та ендоскопії

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Заремба Євгенія Хомівна, завідувач кафедри сімейної медицини Львівського національного медичного університету ім. Д.Галицького МОЗ України

- доктор медичних наук, професор Чернобровий В'ячеслав Миколайович, завідувач кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова МОЗ України.

Провідна установа: Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, м. Івано-франківськ.

Захист відбудеться “ 14 ” червня 2005 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Київській медичній академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м.Київ, Дорогожицька, 9)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м.Київ, Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий “12” травня 2005 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, Т.М. Бенца

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. На сьогодні гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) є однією з найбільш актуальних проблем терапії, що пов'язано з її значною поширеністю, рецидивуючим перебігом, значним погіршенням якості життя пацієнтів, та можливими ускладненнями. Останнім часом інтерес до цієї хвороби в світі значно зріс, що пов'язано зі збільшенням розповсюдженості ГЕРХ, а особливо її ускладнення - стравоходу Барретта, що розглядається як передракове захворювання (Holtmann G., 2001). Розповсюдженість ГЕРХ в загальній популяції людства складає 7-25%. Однак, справжня поширеність відрізняється від цих показників через низький відсоток звертань пацієнтів при легких клінічних формах, а також атипові прояви ГЕРХ, коли вона приховується під маскою інших захворювань (Isolauri J., 1995; Louis E., 2002). Рецидивуючий перебіг хвороби, симптоми якої значно погіршують якість життя пацієнтів, а також частий розвиток ускладнень потребують значних витрат на лікування. Всього світовий фармацевтичний ринок препаратів для лікування ГЕРХ складає близько 11 млрд доларів (Agreus L., 2002).

Проблема ГЕРХ в цілому далека ще від свого вирішення, оскільки без відповіді поки що залишаються питання відносно істинної розповсюдженості цієї хвороби в світі та природнього перебігу ендоскопічно негативної ГЕРХ. Остаточно ще не з'ясований спектр ГЕРХ, оскільки є дані, які дозволяють припустити, що неерозивна рефлюксна хвороба (ендоскопічно негативний варіант ГЕРХ), ерозивна ГЕРХ (ендоскопічно позитивний варіант ГЕРХ) і стравохід Барретта можуть бути трьома самостійними, незалежними одна від одної нозологічними формами (Fass R., 2003). Потребують удосконалення також методи раннього виявлення і диференційної діагностики ГЕРХ. Труднощі діагностики ГЕРХ полягають у відсутності методу, який можна було б вважати “золотим стандартом” (Modlin I, 2003).

В Україні поки що немає серйозних досліджень відносно ГЕРХ і стравоходу Барретта. До того ж у вітчизняній лікарській практиці сам діагноз ГЕРХ зустрічається нечасто. Однією з причин цього є застосування недостатньо інформативних методів інструментальної діагностики (рентгеноскопія, фракційне дослідження шлункового соку).

Таким чином, для клінічної практики в Україні надзвичайно нагальним є дослідження і запровадження в практику методики, що дозволила б об'єктивно підтверджувати ГЕРХ, оцінювати якість проведеного терапевтичного або хірургічного лікування, а також діагностувати ГЕРХ при її атипових проявах (кардіалгії, осиплість голосу, астматичні напади, стоматологічний синдром). Наші дослідження були скеровані, перш за все, на дослідження різниці показників рН-моніторингу між групою практично здорових осіб та хворими на ГЕРХ, а також на вивчення клінічних, ендоскопічних і рН-метричних паралелей серед хворих на ГЕРХ, оскільки в літературі існує розбіжність даних щодо зв'язку між вираженістю клінічних проявів ГЕРХ, ступенем змін слизової оболонки стравоходу і даними багатогодинного внутрішньостравохідного рН-моніторингу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота тісно пов'язана з науковою тематикою кафедри факультетської терапії № 1 з курсом післядипломної підготовки лікарів з гастроентерології та ендоскопії НМУ ім. О.О. Богомольця і є фрагментом НДР № 0100U002638 “Удосконалення діагностики, лікування та профілактики захворювань травного каналу, печінки та підшлункової залози”, а також частиною НДР № 991 “Удосконалення ранньої діагностики, лікування та профілактики передракових захворювань травного каналу”, НДР № 993 “Розробка і впровадження неінвазивних методів ранньої діагностики, лікування та профілактики передракових станів шлунку”.

Мета роботи. Удосконалити діагностику та лікування ГЕРХ шляхом дослідження діагностичної цінності багатогодинного внутрішньостравохідного рН-моніторингу, а також oб'єктивізувати вираженість ГЕРХ на підставі оцінки і порівняння її клінічних проявів, даних рН-моніторингу і ендоскопічної картини стравоходу.

Основні завдання дослідження:

1. Визначити частоту ендоскопічно негативного і ендоскопічно позитивного варіантів ГЕРХ.

2. Співставити ендоскопічні зміни з боку слизової оболонки стравоходу з вираженістю клінічних проявів ГЕРХ.

3. Співставити ендоскопічні зміни з боку слизової оболонки стравоходу з даними добового внутрішньостравохідного рН-моніторингу.

4. Співставити вираженість клінічних проявів ГЕРХ з даними добового внутрішньостравохідного рН-моніторингу.

5. Визначити роль і місце внутрішньостравохідного багатогодинного рН-моніторингу для виявлення ГЕРХ і оцінки якості її лікування.

6. Визначити переваги і недоліки системи беззондового рН-моніторингу за допомогою радіотелеметричної системи “Bravo”.

Об'єкт дослідження: хворі на ГЕРХ.

Предмет дослідження: зв'язок між кислим шлунково-стравохідним рефлюксом, появою симптомів та ерозивним ураженням слизової стравоходу.

Методи дослідження: Для верифікації діагнозу ГЕРХ застосовувались клініко-анамнестичний метод (в тому числі оцінка вираженості симптоматики за трьохбальною шкалою), ендоскопічне обстеження, 24-годинний внутрішньостравохідний рН-моніторинг. Секреторна функція шлунка досліджувалась за допомогою шлункової експресс-рН-метрії, наявність інфекції Helicobacter pylori (Hp) встановлювалась за допомогою 13С-сечовинного дихального тесту. Ефективність та безпека лікування досліджувалась за допомогою клініко-анамнестичного, інструментального та лабораторного методів. Вірогідність отриманих результатів досліджувалась статистичними методами.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні проведений порівняльний аналіз вираженості клінічних проявів ГЕРХ, змін внутрішньостравохідного показника рН та ендоскопічних змін слизової оболонки стравоходу.

На підставі проведення добового рН-моніторингу стравоходу в групах хворих на ГЕРХ та практично здорових добровольців визначено граничні значення часу стравохідної експозиції кислоти (ЧСЕК), кількості епізодів рефлюксу (КЕР) та тривалості найдовшого епізоду (ТЕР_max), що дозволило відрізнити патологічний шлунково-стравохідний рефлюкс від фізіологічного.

Вперше проаналізовано залежність показників стравохідного рН-моніторингу від віку та статі пацієнтів, тривалості хвороби та інфікованості Hp. Визначено чутливість та специфічність 24-годинного стравохідного рН-моніторингу, та проаналізовані можливі причини хибнопозитивних і хибнонегативних результатів тесту.

Вперше, на підставі дослідження динаміки показників ЧСЕК та КЕР, проведено порівняльну оцінку ефективності лікування ГЕРХ за допомогою інгібіторів протонної помпи (ІПП) першого та другого покоління.

Вперше в Україні застосовано методику беззондової капсульної радіотелеметричної системи “Bravo”, визначено її переваги та недоліки.

Вперше в Україні визначено наукове підґрунтя для застосування добового рН-моніторингу і, зокрема, системи “Bravo” для діагностики ГЕРХ і контролю ефективності її лікування.

Практичне значення одержаних результатів. На основі результатів порівняльного аналізу клінічних даних, ендоскопічної картини і даних рН-моніторингу отримані дані, що дозволяють удосконалити ранню і диференційну діагностику ГЕРХ, шляхом виявлення патологічного шлунково-стравохідного рефлюксу, що дозволяє проводити своєчасне лікування і запобігати розвитку ускладнень. Отримані результати дозволяють запровадити в клінічну практику (в терапевтичні та гастроентерологічні відділення лікарень, науково-практичні діагностичні центри в умовах амбулаторного обстеження, кафедри медичних вузів та академій післядипломної освіти терапевтичного та гастроентерологічного профілів) комплексні схеми обстеження хворих на ГЕРХ з використанням багатогодинного внутрішньостравохідного рН-моніторингу, що дозволить вчасно призначати адекватну терапію та контролювати її ефективність.

Результати дослідження запроваджені: в практичну роботу терапевтичного і гастроентерологічного відділень КМКЛ № 18, кафедри госпітальної терапії № 2 НМУ імені О.О.Богомольця, кафедри терапії КМАПО ім. П.Л.Шупика, Українсько-німецького гастроентерологічного центру “BYK-Київ”. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі кафедри факультетської терапії № 1 з курсом післядипломної підготовки лікарів з гастроентерології та ендоскопії Національного медичного університету при читанні лекцій і проведенні практичних занять зі студентами, слухачами факультету підвищення кваліфікації, курсантами-лікарями. Результати досліджень враховані при підготовці клінічних рекомендацій МОЗ України з діагностики та лікування ГЕРХ.

Теоретичне значення роботи полягає в тому, що проведені дослідження роблять внесок в розуміння сутності ГЕРХ і спектру її проявів. Робота відкриває можливість для подальших досліджень патогенезу ГЕРХ, зокрема зв'язку кислого шлунково-стравохідного рефлюксу з розвитком кишкової метаплазії епітелію стравоходу (стравохід Барретта) і дистальної аденокарциноми стравоходу.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Виконавець проаналізував вітчизняну та закордонну літературу з проблеми, що вивчалася, запланував мету роботи та завдання дослідження. Всі дослідження виконувались автором самостійно. Роботу виконано на кафедрі факультетської терапії № 1 з курсом післядипломної підготовки лікарів з гастроентерології та ендоскопії (завідувач кафедри - д.м.н., професор В.Г.Передерій) Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. Здобувачем самостійно виконано рН-моніторинг стравоходу з використанням як зондового методу, так і капсульного рН-моніторингу за допомогою системи “Bravo”. Самостійно проаналізовано результати досліджень, на підставі чого підготовлені до друку наукові публікації (в тому числі 1 монографія), дисертація. По матеріалам дисертації отримано патент на винахід (№ 70848А, бюлетень № 10 від 15.10.2004). На підставі проведених наукових досліджень в практичну роботу терапевтичного і гастроентерологічного відділень КМКЛ № 18, а також кафедри терапії КМАПО ім. П. Л. Шупика були впроваджені комплексні схеми обстеження і лікування пацієнтів з ГЕРХ.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на засіданнях наукового товариства терапевтів м. Києва, XV З'їзді терапевтів України (21-23 квітня 2004 року), на науковій конференції “Сучасна діагностична та лікувальна ендоскопія” (29 травня 2004 року), на науковій конференції “Дні гастроентерології в Києві” (7-8 жовтня 2004 року). Обговорення дисертації на сумісному засіданні кафедр факультетської терапії № 1, факультетської терапії № 2 та госпітальної терапії № 2 НМУ ім. О.О.Богомольця відбулось 20 лютого 2005 року.

Публікації. Основні положення дисертації повністю викладені у 8 наукових працях, в тому числі: 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (з них 2 самостійні), отримано 1 деклараційний патент на винахід № 70848А, бюлетень № 10 від 15.10.2004, надруковано 2 наукових статті в інших виданнях, опубліковано 1 монографію (два видання).

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі змісту, переліку умовних скорочень, вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, трьох розділів особистих досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій та переліку використаних літературних джерел. Дисертацію наведено на 149 сторінках друкованого тексту українською мовою, у тому числі 14 сторінок рисунків (14 рисунків) та 20 сторінок таблиць (20 таблиць), 29 сторінок списку використаних джерел (252 джерела, з них 11 вітчизняних та 241 іноземних).

гастроезофагеальний рефлюкс хвороба стравохідний

Основний зміст

Матеріал та методи дослідження. Для досягнення мети та вирішення поставлених завдань в дослідження було включено 128 осіб, які були розподілені на дві основні групи. Дослідну групу склали 108 хворих (69 чоловіків, 39 жінок) з типовими проявами ГЕРХ. Тривалість хвороби до 1 місяця була у 24-х пацієнтів (22,2% 4,0%), від 1-го місяця до 1 року - у 51 (47,2% 4,8%), більше 1-го року - у 33-х (30,6% 4,4%).

Контрольну групу склали 20 добровольців (13 чоловіків, 7 жінок), практично здорових людей, віком від 18 до 47 років. Жодних ознак захворювання органів травлення у осіб контрольної групи не було. Обстеження та лікування хворих проводилось в клініці кафедри факультетської терапії № 1 з курсом післядипломної підготовки лікарів з гастроентерології та ендоскопії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Проводився аналіз скарг та оцінка клінічної симптоматики, клінічні аналізи крові, сечі, електрокардіографія у 12 відведеннях. Всім хворим та особам контрольної групи проводилось ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та щитовидної залози за допомогою ультразвукового сканера aloka ssd 5000. Визначення Нр-статусу проводилось за допомогою 13С-сечовинного дихального тесту (система IRIS фірми WAGNER з інфрачервоним газоаналізатором).

Вираженість клінічної симптоматики оцінювалась за трьохбальною шкалою: відсутність симптомів (печії, регургітації) - 0 балів, слабо виражені (незначне погіршання самопочуття в зв'язку з наявними симптомами ГЕРХ) - 1 бал, помірні (значний дискомфорт, який, проте, не потребує негайних заходів по його зменшенню) - 2 бали, сильно виражені (нездоланний дискомфорт, що викликає потребу негайно його полегшити) - 3 бали.

За допомогою відео-езофагогастродуоденоскопа EVIS-140 (“OLYMPUS“, Японія) до лікування, і через 8 тижнів після початку терапії (у хворих на ерозивну ГЕРХ) проводився огляд стравоходу, шлунку та дванадцятипалої кишки (ВЕГДС). За даними ендоскопії, відповідно до Лос-Анджелеської класифікації, виділялось 4 ступеня езофагіту (A,b,c,d). Виявлення під час ендоскопії езофагіту (A-D) свідчило про ендоскопічно позитивний варіант ГЕРХ.

Кислотоутворююча функція шлунка оцінювалась за методикою базальної топографічної експрес рН-метрії “по глибині” з використанням системи комп'ютерної реєстрації рН стравоходу, шлунку та 12-палої кишки (“ОРИМЕТ”, Україна). За допомогою цієї методики вирішувалась задача встановлення максимуму кислотності в базальних умовах.

Всім особам проводився 24-годинний внутрішньостравохідний рН-моніторинг за допомогою комп'ютерної системи аналізу рН стравоходу, шлунка, 12-палої кишки (“ОРИМЕТ”, Україна). Крім того 16 хворим і 2 особам контрольної групи рН-моніторинг був виконаний за допомогою радіотелеметричної системи “Bravo”: капсула (65,525 мм), яка містить в собі сурьмяний рН-сенсор, електрод порівняння, елемент живлення і радіопередавач, прикріплюється до слизової стравоходу і передає радіосигнал про дані рН на зовнішній накопичувач інформації.

Аналіз і порівняння отриманих даних проводились на основі підрахування відношення сумарного часу, коли рН в стравоході був менший 4,0, до всього часу дослідження (час стравохідної експозиції кислоти (ЧСЕК)), а також загальної кількості епізодів рефлюксу протягом доби (КЕР) та тривалості найдовшого епізоду рефлюксу (ТЕР_max). Епізодом рефлюксу вважалося зниження рН менше 4,0.

Лікування хворих проводилось, згідно рекомендацій Генвальського консенсусу 1999 року, за допомогою інгібіторів протонної помпи (ІПП). За допомогою рН-моніторингу, проведеного до лікування та через 4 тижні після його початку, шляхом кількісної оцінки показників рефлюксу (ЧСЕК та КЕР), нами було оцінено ефективність основного курсу лікування (4 тижні) ГЕРХ за допомогою генеричного препарату омепразолу (“Омепразол-КМП”, заводу “Київмедпрепарат”) та ІПП другого покоління - рабепразола натрія (“Парієт”, компанії “Янссен-Сілаг”). В дослідження було включено 108 хворих на ГЕРХ. Ефективність лікування вищезазначеними препаратами вивчалась в залежності від клінічного варіанту ГЕРХ, визначеного на підставі даних ВЕГДС. Таким чином, для вирішення цього завдання було виділено дві основні клінічні групи: перша (А) - хворі на ерозивну ГЕРХ, друга (Б) - хворі на неерозивну ГЕРХ. Кожна з груп методом простої сліпої рандомізації була розділена на 2 підгрупи. Особи, які входили в першу підгрупу (А1 та Б1) кожної з груп протягом 4-х тижнів отримували омепразол 20 мг 2 рази на добу натщесерце за 30-45 хвилин до їжі, особи другої підгрупи (А2 та Б2) - рабепразол 20 мг 2 рази на добу.

Статистичний аналіз результатів досліджень проводився згідно загальноприйнятих методик варіаційної статистики з визначенням середніх значень (середня арифметична і стандартна похибка середньої арифметичної). Достовірність різниці між даними двох виборок оцінювали за допомогою критерія Стьюдента при нормальному розподілі варіант. При розподілі, відмінному від нормального, використовувався непараметричний метод Вілкоксона.

Результати дослідження та їх аналіз. На підставі даних експрес рН-метрії було встановлено, що в контрольній групі 17 осіб (85% 8,0%) мали індивідуальний максимум кислотності, що відповідав нормацидності, у 2-х осіб (10,0% 6,7%) було зареєстровано помірну гіперацидність, у однієї особи (5,0 4,8%) - помірну гіпоацидність. В групі хворих 58 осіб мали помірну гіперацидність, 16 осіб мали гіперацидність виражену, 22 хворих мали нормацидність, 11 - помірну гіпоацидність і у одного пацієнта було виявлено гіпоацидність виражену. Таким чином 68,5% ± 7,9% хворих мали підвищену кислотоутворюючу функцію шлунка, різниця з контрольною групою статистично достовірна (р<0,001). рН-моніторинг був виконаний серед осіб дослідної та контрольної груп з метою вивчення відмінностей між ними. Отримані дані в дослідній групі (ЧСЕК (%)=11,37 2,28, КЕР=126,5 25,5, ТЕР_max = 8,37 1,16 хвилин) достовірно відрізняються від відповідних показників контролю (ЧСЕК (%)=2,10 0,76, КЕР=16,1 ± 7,3, ТЕР_max = 2,27 ± 0,84 хв). Це є свідченням того, що на підставі даних рН-моніторингу можна поставити або заперечити діагноз ГЕРХ. З цією метою були вираховані межі норми для показників, які вивчалися: ЧСЕК не більше 3,96%, КЕР не більше 34 за 24 годни, ТЕР_max не більше 4,33 хвилини.

Вивчення клінічних, ендоскопічних і рН-метричних паралелей серед хворих на ГЕРХ проводилось з метою дослідження залежності ступеня важкості ГЕРХ від показників ЧСЕК, КЕР та ТЕР_max.

В залежності від інтенсивності симптомів хворі були розподілені на 3 групи. Інтенсивність симптомів, вираженістю в 1 бал мали 30 осіб (27,8% 4,3%) - перша група, 2 бали - 44 особи (40,7% 4,7%) - друга група, 3 бали - 34 особи (31,5% 4,5%) - третя група.

Результати ендоскопічного обстеження хворих показали, що найбільш часто зустрічається неерозивна рефлюксна хвороба (НЕРХ) (45,4 ± 4,8% випадків ГЕРХ). Серед різних ступенів езофагіту переважають ступені А і В за Лос-Анджелеською класифікацією - 17,6% ± 3,7% і 15,7% ± 3,5% відповідно. Ступінь С було виявлено у 12,9% ± 3,2%, а ступінь D - у 8,3% ± 2,7% випадків.

Як свідчать отримані дані, вираженість клінічної симптоматики ГЕРХ не дозволяє прогнозувати наявність чи відсутність рефлюкс-езофагіту, а в разі ерозивної ГЕРХ не залежить від ступеня езофагіту. Незначна або помірна вираженість печії, можливо, і є тією причиною, по якій пацієнти звертаються за медичною допомогою вже тоді, коли розвинувся езофагіт важкого ступеня.

При порівнянні даних рН-моніторингу в групах хворих з різною вираженістю симптоматики отримані наступні дані. В першій підгрупі (n=30) показник ЧСЕК дорівнював 5,46% ± 0,58%,. В другій підгрупі (n=44) ЧСЕК=9,61 ± 0,98%. Різниця між показниками першої та другої підгруп статистично достовірна (р<0,05). В третій підгрупі (n=34) ЧСЕК=13,07% ± 0,77%. Статистична достовірність спостерігається між третьою та першою підгрупами (p<0,05). Таким чином, дані рН-моніторингу, зокрема показник часу рефлюксу та ЧСЕК свідчать, що вираженість симптоматики залежить від тривалості закислення стравоходу протягом доби. Наші дані, в залежності від ЧСЕК дозволяють розрізняти 2 ступеня важкості шлунково-стравохідного рефлюксу: перший - ЧСЕК до 6,7%, другий - ЧСЕК > 6,7%.

Середня кількість епізодів рефлюксу в клінічних підгрупах становила: в першій КЕР₁=72,4 ± 8,7, в другій КЕР₂=151,3 ± 16,2, в третій КЕР₃=154,1 ± 11,6. Статистично достовірна різниця (р<0,05) була між КЕР₁ та КЕР₂, а також між КЕР₁ та КЕР₃. Отже, інтенсивність симптоматики залежить також і від кількості епізодів шлунково-стравохідного рефлюкса. Тривалість максимального епізоду рефлюксу суттєвим чином не різнилась між групами (ТЕР_max1 = 7,55 ± 0,46 хв, ТЕР_max2 =9,38 ± 0,73 хв, ТЕР_max3 = 9,26 ± 0,52 хв.). Проте примітно, що у 96% випадків такий епізод збігався з виникненням печії у хворого. Слід також зазначити, що, згідно нашим спостереженням, не завжди епізод рефлюксу супроводжується появою печії.

Про те, що саме патологічний рефлюкс шлункового вмісту в стравохід є причиною ушкодження слизової свідчить той факт, що в підгрупі хворих на ГЕРХ з езофагітом показники рН-моніторингу (ЧСЕК=13,32% ± 1,31%. КЕР=154,2 ± 16,1) суттєвим чином (р<0,05) відрізнялись від групи хворих з НЕРХ (ЧСЕК=8,12% ± 0,96%. КЕР=81,9 ± 13,1).

Таким чином зі збільшенням тривалості часу, коли рН стравоходу знижується менше 4,0 а також зі збільшенням кількості рефлюксних епізодів підвищується ймовірність розвитку езофагіту. Отримані нами дані підтверджують так звану “спектральну” гіпотезу ГЕРХ, тобто твердження, що ендоскопічно негативна і ендоскопічно позитивна ГЕРХ є по суті послідовними варіантами одного захворювання, що, як показують наші досліди, може бути пов'язано з тим, що за умов НЕРХ вплив кислоти на слизову стравоходу недостатньо тривалий, щоб викликати ерозивні зміни в ній. Отримані дані заперечують припущення, висловлене R.Fass в 2002 році про те, що ГЕРХ і НЕРХ є по суті захворюваннями різної природи. Щодо існуючих спірних питань відносно НЕРХ, то така неоднозначність швидше за все пов'язана з тим, що сама ця субпопуляція пацієнтів не є однорідною. На нашу думку подальші дослідження проблеми НЕРХ мають бути спрямовані на розділення її на окремі варіанти.

За допомогою 24-годинного внутрішньостравохідного рН-моніторингу нами була проведена порівняльна оцінка ефективності основного курсу лікування (4 тижні) ГЕРХ за допомогою ІПП першого покоління - омепразолу та препарату другого покоління - рабепразолу. Таке порівняння дозволило, по-перше, визначити придатність методики 24-годинного рН-моніторингу для оцінки якості терапевтичного лікування ГЕРХ і, по-друге, порівняти ефективність двох різних інгібіторів протонної помпи. При порівнянні КЕР до початку лікування та на фоні терапії між контрольною групою (КГ, n=20) та групами хворих на ерозивну ГЕРХ, що отримували омепразол (група А1, n=29) та рабепразол (група А2, n=30), а також групами хворих на НЕРХ, які приймали омепразол (група Б1, n=24) та рабепразол (група Б2, n=25) були отримані наступні дані. Виявилось, що у випадку ерозивної ГЕРХ КЕР достовірно (p<0,05) знизився на фоні лікування, як омепразолом, так і рабепразолом, проте при лікуванні омепразолом КЕР була достовірно (p<0,05) більшою, ніж в КГ, тобто рефлюкс залишався патологічним.

Прийом рабепразолу зумовив нормалізацію показника КЕР. При проведенні аналогічного порівняння показника ЧСЕК між вищезазначеними групами були також отримані дані, які свідчать про більшу ефективність рабепразолу в подоланні патологічного рефлексу.

У підгрупах А1 та Б1 показники ЧСЕК після лікування достовірно (p<0,05) перевищували показники контрольної групи, тобто не відбулось нормалізації рефлюксу. До того ж, в той час, як в підгрупі А1 відбулось достовірне (p<0,05) зменшення ЧСЕК, в підгрупі Б1 достовірної різниці між значеннями ЧСЕК до і після лікування не було, хоч і відмічена тенденція до його зниження, тобто хворі з НЕРХ є більш резистентними до лікування інгібіторами протонної помпи. Лікування рабепразолом було однаково ефективним в обох підгрупах: різниця між ЧСЕК до і після лікування достовірна, а між ЧСЕК після лікування та ЧСЕК контрольної групи - недостовірна. Тобто відбулась нормалізація патологічного рефлюксу у цих хворих.

Таким чином рН-моніторинг дозволяє провести об'єктивне порівняння ефективності різних способів лікування ГЕРХ, а також визначити антирефлюксну ефективність лікарських препаратів. Нормалізація показників стравохідного рН-моніторингу є первинною по відношенню до загоєння рефлюкс-езофагіту та регресу симптомів, тобто зникнення патологічного рефлюксу (повернення показників рН-моніторингу до норми) є основним предиктором успішного лікування ГЕРХ. рН-моніторинг, завдяки отриманню кількісних показників, дозволяє об'єктивно оцінити якість терапевтичного лікування ГЕРХ, незалежно від її клінічного варіанту. Дане дослідження відкриває можливості для подальшого детального вивчення впливу сучасних антисекреторних засобів на внутрішньостравохідну ацидність, що дозволить, по-перше, робити індивідуальний підбір адекватної дози та кратності прийому препарата, і, по-друге, зрозуміти причини резистентності деяких пацієнтів до лікування стандартними дозами цих ліків, тобто здійснити аналіз можливих причин невдалого лікування ГЕРХ.

При вивченні показників ЧСЕК та КЕР в двох основних вікових групах (від 18 до 40 років та від 41 до 65 років), достовірних відмінностей виявлено не було: ЧСЕК в першій групі складав 11,26% ± 2,35%, в другій - 10,63% ± 2,44%; КЕР в першій групі дорівнювала 127,1 ± 22,0, в другій - 123,2 ± 24,9 (р>0,05). Вивчення показників рН-моніторингу у хворих чоловіків та жінок показало відсутність достовірної різниці в цих групах. Для чоловіків середня КЕР складала 129,3 ± 24,9, для жінок - 121,7 ± 23,1. Середній показник ЧСЕК серед чоловіків склав 10,86 ± 2,48, серед жінок - 12,03 ± 2,39. По обох показниках р>0,05. Отже, досліджувані нами показники рН-моніторингу не залежать від статі хворого. Для дослідження залежності показників рН моніторингу від давності хвороби було проведено порівняння показників ЧСЕК та КЕР в трьох умовно виділених підгрупах (1 - давність до 1 місяця, 2 - від 1 місяця до 1 року, 3 - більше 1 року). Отримані дані свідчать про відсутність достовірної різниці між трьома групами (p>0,05).

Було проведено вивчення відмінностей в показниках рН-моніторингу між групами Нр-інфікованих хворих на ГЕРХ та Нр-негативних хворих. Отримані наступні середні показники рН-моніторингу: у 62 Нр-позитивних хворих КЕР=119,4 ± 20,1, ЧСЕК=10,01 ± 1,97, у 46 Нр-негативних хворих КЕР=136,1 ± 32,8, ЧСЕК=13,20 ± 2,70. Різниця по обох показниках між групами недостовірна (р>0,05). Тобто Нр-інфікованість не впливає на результати рН-моніторингу у хворих на ГЕРХ. Показники чутливості та специфічності були розраховані окремо в групах хворих з ендоскопічно позитивною ГЕРХ та НЕРХ. В групі осіб з ендоскопічно позитивною ГЕРХ чутливість рН-моніторингу склала за показником ЧСЕК 93,2% ± 3,3%, за показником КЕР - 67,8% ± 6,1%. У випадку НЕРХ чутливість за показником ЧСЕК дорівнює 81,6% ± 5,5%, за показником КЕР - 65,3% ± 6,8%.

Чутливість методу при діагностиці ГЕРХ, незалежно від її клінічного варіанту, становить 88,9% ± 3,0% за показником ЧСЕК та 66,7% ± 4,5% за показником КЕР. Чутливість капсульного рН-моніторингу за показником КЕР є вищою і становить 84,4% ± 7,2%. Можливими причинами хибнонегативних результатів рН-моніторингу можуть бути: функціональна печія, дуодено-гастральний рефлюкс, недостатньо якісне калібрування системи або технічно несправні рН-зонди, прийом пацієнтом кислотознижуючих засобів.

Cпецифічність рН моніторингу за показником ЧСЕК становить 95,0% ± 2,4%, за показником КЕР - 85,0% ± 3,9%. Можливі причини хибнопозитивних результатів: надмірно низьке положення датчика, прийом в їжу продуктів з рН<4, недостатньо якісне калібрування системи або технічно несправні рН-зонди. Коефіцієнт кореляції між показниками ЧСЕК та КЕР склав ± 0,64, що свідчить про значний ступінь тісноти зв'язку між цими показниками. Показник ТЕР_max, за нашими даними, має значення в діагностиці ГЕРХ, як такої, проте не залежить ні від вираженості симптоматики, ні від клінічного варіанту ГЕРХ. Отже, найбільш чутливим та діагностично значимим є показник ЧСЕК. Прогностичний рівень позитивного результату (PPV) для ЧСЕК склав 90,8% ± 3,3%, прогностичний рівень негативного результату (NPV) - 86,0% ± 3,1%). Капсульний рН-моніторинг був проведений у 16 осіб через 72 години після завершення рН-моніторингу за допомогою трансназальних зондів, але до початку лікування. 8 осіб мали ендоскопічно негативний варіант ГЕРХ, 8 - рефлюкс-езофагіт. Крім того, капсула “Bravo” була встановлена 2-м особам контрольної групи. Показники ЧСЕК, КЕР та ТЕР_max порівнювались з відповідними показниками зондового рН-моніторингу, отриманими у тих же пацієнтів. Контроль від'єднання капсули здійснювався за допомогою ВЕГДС через 14-15 діб. Середній показник ЧСЕК в групі здорових, обстежених капсулою “Bravo” становив 2,3% ± 2,0%, КЕР = 31,0 ± 7,0, ТЕР_max=3,2 ± 1,1 хв. Прослідковується тенденція до більшого показника КЕР, що може бути пов'язано з більшою чутливістю рН-сенсора. Достовірних відмінностей між масивами даних добового внутрішньостравохідного рН серед здорових осіб не було (U=0,48, p>0,05).

Проведено порівняння показників ЧСЕК, КЕР та ТЕР_max, отриманих за допомогою зондового моніторингу (відповідно 10,66 ± 2,07, 112,0 ± 17,4 та 6,79 ± 1,19) та капсули “Bravo” (відповідно 11,82 ± 1,97, 144,3 ± 19,6 та 5,85 ± 1,14). Достовірною є різниця за показником КЕР, що можна пояснити більшою чутливістю сурьмяного рН-сенсора капсули “Bravo”, який має менший час адаптації до зміни рН середовища, ніж датчик з вольфрамовим напиленям, що використовується в застосованих нами зондах для рН-моніторингу. В зв'язку з тим, що показник КЕР достовірно відрізнявся при використанні зондової та беззондової методик, було розраховано чутливість капсульного моніторингу по цьому показнику: вона становить 84,4% ± 7,2%, тоді як відповідне значення для зондового моніторингу становить 66,7% ± 4,5%.

Ступінь індивідуального дискомфорту для пацієнта під час процедури рН-моніторингу визначався шляхом опитування пацієнтів, яке показало, що обстеження беззондовою методикою значно краще переноситься пацієнтами.

ВИСНОВКИ

1. Ендоскопічно позитивний варіант ГЕРХ зустрічається в 54,6% ± 4,8% випадків захворювання. Хворі з езофагітом ступеня А складають 17,6% ± 3,7% хворих на ГЕРХ, ступеня В - 15,7% ± 3,5%, ступеня С - 12,9% ± 3,2%, ступеня D - 8,3% ± 2,7%. Ендоскопічно негативний варіант зустрічається в 45,4% ± 4,8% випадків ГЕРХ.

2. Вираженість клінічної симптоматики ГЕРХ не залежить від наявності чи відсутності рефлюкс-езофагіту, а також не залежить від ступеня езофагіту по Лос-Анджелеській класифікації.

3. Час стравохідної експозиції кислоти, а також кількість рефлюксних епізодів у хворих з ерозивною ГЕРХ (відповідно ЧСЕК=13,32% ± 1,31%, КЕР=154,2 ± 16,1) вище, ніж у хворих на НЕРХ (ЧСЕК=8,12% ± 0,96%, КЕР=81,9 ± 13,1).

4. Вираженість симптомів ГЕРХ залежить від тривалості епізодів рефлюксу та частоти їх виникнення, оскільки середні показники ЧСЕК та КЕР в групі хворих з незначною вираженістю клінічної симптоматики (ЧСЕК=5,47% ± 0,58%, КЕР=72,4 ± 8,7) достовірно менші від відповідних показників у групах з помірною та значною вираженістю симптомів.

5. 24-годинний внутрішньостравохідний рН-моніторинг дозволяє виявити патологічний шлунково-стравохідний рефлюкс (ЧСЕК>3,96%, КЕР>34 за добу) і є високочутливим (88,9% ± 3,0%) та специфічним (95,0% ± 2,4%) методом об'єктивної діагностики ГЕРХ, показники якого не залежать від віку, статі, тривалості хвороби та Нр - інфікованості.

7. 24-годинний внутрішньостравохідний рН-моніторинг дозволяє проводити оцінку якості терапевтичного лікування ГЕРХ, а також порівнювати ефективність різних препаратів, що використовуються для її лікування. Лікування ГЕРХ рабепразолом, згідно даних рН-моніторингу, є більш ефективним, ніж омепразолом.

8. Перевагами беззодового рН-моніторингу за допомогою радіокапсули “Bravo” є комфортність процедури, і більша чутливість. Недоліком є значна вартість апаратури, що обмежує широке її застосування в клінічній практиці.

Практичні рекомендації

Для покращення діагностики ГЕРХ з метою її своєчасного виявлення і адекватного лікування необхідно проводити ретельне клінічне обстеження пацієнтів з використанням інструментальних методів. Технічно адекватний розпит клініциста з ретельною деталізацією скарг є головним ключем до встановлення діагнозу ГЕРХ.

Наступним кроком після проведення основних методів об'єктивного обстеження, при наявності лише типових для ГЕРХ скарг (печія, регургітація) може бути призначення лікування одним із препаратів групи інгібіторів протонної помпи в стандартній дозі. При позитивному результаті лікування слід продовжити до 1 місяця. При недостатньому - необхідне проведення рН-моніторингу для уточнення діагнозу.

Проведення багатогодинного внутрішньостравохідного рН-моніторингу при ГЕРХ повинно проводитись для первинної об'єктивної діагностики, особливо:

в разі типових симптомів гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (печія, регургітація) у пацієнтів, антисекреторна терапія яких є недостатньо ефективною;

при атипових симптомах (невідомий біль в грудній клітині позасерцевого походження; легеневі симптоми - кашель, астма, повторна аспіраційна пневмонія; отоларингологічні симптоми - охриплість, ларингіт; невиразкова диспепсія, відрижка, гикавка, епігастральний біль), для яких ймовірний зв'язок з рефлюксною хворобою (як для для початкового діагнозу так і після курсу пробного лікування).

При лікуванні ГЕРХ за допомогою інгібіторів протонної помпи перевагу слід віддавати оригінальним препаратам другого покоління (рабепразол), зважаючи на їх більший кислотоінгібуючий ефект.

рН-моніторинг необхідно проводити з метою оцінки якості лікування, особливо у тих випадках, коли клінічний ефект недостатній.

У випадках, коли в зв'язку зі значним дискомфортом для пацієнта, неможливе проведення 24-годинного зондового рН-моніторингу, повинна використовуватись радіотелеметрична капсульна система “Bravo”.

Оскільки рН-моніторинг має найбільшу серед усіх методів діагностики ГЕРХ чутливість та специфічність, то обов'язково повинен застосовуватись при проведенні наукових досліджень з проблеми ГЕРХ та стравоходу Барретта.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ АВТОРОМ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Передерий В.Г., Чернявский В.В. Изжога. Опасно ли это? Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, пищевода Барретта в вопросах и ответах гастроэнтеролога врачу. 2-е издание: Монография. - Луганск: ОАО “ЛОТ”, 2004. - 170 с., 7 иллюстраций.

2. Чернявський В.В. Роль добового внутрішньостравохідного рН-моніторингу в діагностиці гастроезофагеальної рефлюксної хвороби // Лабораторна діагностика. - 2004. - № 4. - С. 51-54.

3. Чернявський В.В. Клінічні, рН-метричні та ендоскопічні паралелі при різних формах гастроезофагеальної рефлюксної хвороби // Сучасна гастроентерологія. - 2004. - № 5. - С. 32-35.

4. Передерий В.Г., Ткач С.М., Чернявский В.В. Эффективность эзомепразолового теста при диагностике неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 2004. - № 2(16), - С. 67-71.

5. Ткач С.М., Кузенко Ю.Г., Чернявский В.В. Значение хромоэндоскопии для ранней диагностики пищевода Барретта // Сучасна гастроентерологія. - 2004. - № 6. - С. 4-7.

6. Деклараційний патент № 70848А, бюлетень № 10 від 15.10.2004. Спосіб діагностики гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та оцінки якості її терапевтичного лікування / Передерій В.Г., Чернявський В.В.

7. Ткач С.М., Чернявский В.В. Современные подходы к диагностике, классификации и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Крымский терапевтический журнал. - 2004. - № 2. - С.15-20.

8. Чернявський В.В. Застосування багатогодинного внутрішньостравохідного рН-моніторингу для діагностики гастроезофагеальної рефлюксної хвороби // Матеріали XV з'їзду терапевтів України. - Київ, 2004. - С. 285-287.

АНОТАЦІЇ

Чернявський В.В. Значення багатогодинного внутрішньостравохідного рН-моніторингу для діагностики гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та оцінки якості її терапевтичного лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02. - внутрішні хвороби. - Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, Київ, 2005.

Дисертацію присвячено удосконаленню діагностики та лікування ГЕРХ. Шляхом порівняльного аналізу даних рН-моніторингу серед хворих на ГЕРХ та здорових осіб визначено граничні значення норми його показників. Встановлено залежність важкості ГЕРХ від тривалості стравохідної експозиції кислоти та частоти епізодів рефлюксу. Показники рН-моніторингу не залежать від віку, статі, давності захворювання та Heicobacter pylori-статусу, чутливість методу 88,9%, специфічність - 95%. Метод дозволяє проводити порівняльну оцінку ефективності терапії за допомогою різних препаратів. Перевагами капсульного рН-моніторингу є комфортність процедури і більша чутливість.

Ключові слова: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, діагностика, внутрішньостравохідний рН-моніторинг, лікування, оцінка ефективності терапії.

Чернявский В.В. Значение многочасового внутрипищеводного рН-мониторинга для диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и оценки качества ее терапевтического лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02. - внутренние болезни. - Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, Киев, 2005.

Диссертация посвящена изучению информативности многочасового внутрипищеводного рН-мониторинга при диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При обследовании пациентов использовался рН-мониторинг с помощью трансназального микрозонда, а также беззондовый мониторинг с помощью радиотелеметрической капсульной системы “Bravo”. Определялось время пищеводной экспозиции кислоты (процент времени в течение суток, когда рН внутри пищевода снижался менше 4,0), количество эпизодов снижения рН ниже 4,0 в течение суток, продолжительность наибольшего эпизода рефлюкса. Путем сравнительного анализа показателей времени пищеводной экспозиции кислоты, количества эпизодов рефлюкса и максимальной длительности эпизода рефлюкса среди больных ГЭРБ и практически здоровых лиц определены граничные значения вышеуказанных показателей (соответственно 3,96%, 34 эпизода и 4,33 минуты), что позволяет диагностировать патологический желудочно-пищеводный рефлюкс. Изучена частота различных вариантов ГЭРБ: эндоскопически позитивный вариант встречается в 55% случаев заболевания. Больные с эзофагитом степени А составляют 18% больных с ГЭРБ, степени В - 16%%, степени С - 13%, степени D - 8%. НЭРБ встречается в 45% случаев. На основании исследования связи между выраженностью клинической симптоматики, эндоскопическими изменениями пищевода и показателями рН-мониторинга установлено, что интенсивность симптомов ГЭРБ не зависит от наличия эзофагита, в то же время установлена зависимость выраженности симптомов от длительности эпизодов рефлюкса и частоты их возникновения, кроме того выявлено, что пищеводная экспозиция кислоты, а также количество рефлюксных эпизодов у больных с эрозивной ГЭРБ выше чем у пациентов с НЭРБ. Показатели многочасового внутрипищеводного рН-мониторинга не зависят от возраста, пола, длительности заболевания и инфицированности Heicobacter pylori, чувствительность метода составляет 88,9%, специфичность - 95%. Возможными причинами ложноотрицательных результатов рН-мониторинга могут быть функциональная изжога, вследствие висцеральной гипералгезии, сопутствующий дуодено-гастральный рефлюкс, недостаточно качественная калибровка системы или технически неисправные рН-зонды, прием пациентом кислотоснижающих препаратов. Возможные причины ложноположительных результатов: чрезмерно низкое положение датчика, прием в пищу продуктов с рН<4, технические проблемы рН-датчиков.

В работе проведено сравнение эффективности лечения ГЭРБ с помощью ингибиторов протонной помпы первого и второго поколения - омепразола и рабепразола. Полученные данные показали, что больных с эрозивной рефлюксной болезнью количество эпизодов рефлюкса достоверно (p<0,05) снижается на фоне лечения, как омепразолом, так и рабепразолом, однако в группе больных, получавших омепразол, этот показатель был достоверно (p<0,05) большим, чем в контрольной группе, то есть рефлюкс оставался патологическим. В то же время прием рабепразола обусловливал нормализацию показателей рН-мониторинга. При проведении аналогичного сравнения показателей времени экспозиции кислоты были также получены данные, свидетельствующие о большей эффективности рабепразола в преодолении патологического рефлюкса. Преимущества беззодового рН-мониторинга с помощью радиокапсулы “Bravo” заключаються в отсутствии дискомфорта процедуры, благодаря чему обеспечивается оптимальный комплаенс, что вместе с современными техническими характеристиками рН-сенсора, способствует повышению диагностической точности методики. Сделан вывод о том, что многочасовой пищеводный рН-мониторинг является высокочувствительным и высокоспецифичным тестом, который должен использоваться в клинической практике для обследования пациентов с подозрением на ГЭРБ, что позволит своевременно назначать адекватное лечение и контролировать ее эффективность. Проведенные исследования вносят существенный вклад в понимание спектра ГЭРБ, позволяя сделать вывод о том, что эндоскопически позитивный и эндоскопически негативный варианты ГЭРБ связаны с рефлюксом кислого желудочного содержимого в пищевод. Таким образом, метод позволяет дифференцировать неэрозивную рефлюксную болезнь от функциональной диспепсии. Работа открывает возможность для дальнейших исследований патогенеза ГЭРБ, в частности, связи кислого рефлюкса с развитием кишечной метаплазии эпителия пищевода и дистальной аденокарциномы пищевода, а также взаимосвязи ГЭРБ и Helicobacter pylori.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диагностика, внутрипищеводный рН-мониторинг, лечение, оценка эффективности терапии.

Cherniavskyi V.V. The significance of multi-hour esophageal pH-monitoring for diagnosis of gastro-esophageal reflux disease and evaluation of its therapeutic treatment quality. - Manuscript.

Thesis for the scientific degree of a candidate of medical science in speciality 14.01.02. - Internal Diseases. - Kyiv Shupick Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, 2005.

The dissertation is devoted for improvement of diagnosis and treatment of GERD. By the comparative analysis of pH-study data in GERD-patients and healthy volunteers, the normal boundary values were defined. The dependency of disease severity from esophageal acid exposure and number of reflux episodes is established. pH-monitoring indices are not dependent from patient's age, sex, Helicobacter pylori-status and disease duration. The sensitivity and specificity of this test are on level 88,9% and 95% respectively. The test allows to evaluate the treatment efficacy objectively. Advantages of the Bravo wireless pH recording system relate to its well tolerability and high sensitivity.

Key words: gastroesophageal reflux disease, diagnosis, esophageal pH-monitoring, treatment, assessment of treatment efficacy.

Перелік умовних скорочень

ГЕРХ - гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

НЕРХ - неерозивна рефлюксна хвороба

ТЕР_max - тривалість найдовшого рефлюксного епізоду

ІПП - інгібітор протонної помпи

Размещено на Allbest.ru