Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГІГІЄНИ ТА МЕДИЧНОЇ ЕКОЛОГІЇ ІМ. О.М. МАРЗЕЄВА

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Чинники ризику виникнення вроджених вад розвитку судин шкіри у дітей: спадкова компонента та зовнішні фактори (на прикладі дитячого населення м. Києва)

Щербак Юлія Олександрівна

Київ - 2005

Анотація

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.15 - генетика (медичні науки). - Інститут гігієни та медичної екології ім.. О.М. Марзеєва АМН України, Київ, 2005.

В дослідженні визначена частота вроджених вад судин шкіри (5,1‰) та їх питома вага (22,18%) в загальній структурі вроджених вад розвитку серед новонароджених м. Києва протягом 1999-2003 рр. Описана клініко-генетична структура вроджених вад судин шкіри у дітей та чинники ризику їх виникнення. Встановлено, що 84,7% становлять спорадичні ізольовані судинні ураження; спадковий синдром діагностований у 15,27% випадків. Показано, шо частота обтяженості сімейного анамнезу випадками вроджених вад судин шкіри серед родичів І-ІІІ ступенів спорідненості складає 17,36%; в 2% випадків вроджені судинні ураження шкіри успадковані за аутосомно-домінантним типом. Виявлені основні чинники ризику виникнення вроджених вад розвитку судин шкіри у новонароджених: кровноспорідненість шлюбу, хронічні інфекційні захворювання батьків, гострі інфекційні захворювання жінки в преконцепційному періоді, непліддя в анамнезі матері, прийом ліків в преконцепційному періоді та в першому триместрі вагітності, екстрагенітальні захворювання жінки, в т.ч. ендокринні, паління жінкою, вживання алкоголю як жінкою, так і чоловіком, профшкідливості жінки. Акцентована увага на необхідності медико-генетичного консультування дитини з вродженою вадою судин шкіри будь-якої локалізації, оскільки встановлення діагнозу спадкового синдрому дитині з означеною патологією, як основною діагностичною ознакою, дає можливість оптимізувати диспансерний нагляд. Розглянуте питання подальшого прогнозування перебігу і вдосконалення заходів первинної профілактики вроджених судинних уражень шкіри.

Ключові слова: вроджені вади розвитку судин шкіри, вроджена гемангіома шкіри, судинна мальформація, судинний невус, чинники ризику, профілактика.

Аннотация

Выявленные факторы риска относятся к “управляемым”, т.е. их негативное влияние можно предотвратить путем профилактических мероприятий. За выполнение последних ответственны терапевтическая, акушерско-гинекологическая и санитарно-эпидемиологичекая службы.

Практическое значение проведенной работы состоит в усовершенствовании медико-генетической помощи детскому населению с врожденными пороками развития сосудов кожи, обосновании возможности первичной профилактики данной патологии.

Ключевые слова: врожденные пороки развития сосудов кожи, врожденная гемангиома кожи, сосудистая мальформация, сосудистый невус, факторы риска, профилактика.

Annotation

The frequency of birth defects of the skin blood vessels among newborn babies is 5,1 per 1000 that counts 22,18% of overall cases of birth defects. The share of sporadic isolated cases of vascular pathologies is 84,7%. 15,27% cases of defects of skin blood vessels are components of inheritable syndrome. Frequency of complications in family anamnesis of birth defects of the skin blood vessels among relatives of 1^st to 3^rd degrees is 17,36%, that means a need of medical supervision over such cases and medical genetic consultations to be given to patients. In the 2% of cases autosomal dominant type of succession was detected. The birth defects of the skin blood vessels can be a component of complex inheritable syndromes.

An increase risk to arise birth defects of the skin blood vessels development among new-born of Kiev region with women acute infectious diseases before pregnancy, sterility in anamnesis, usage medicine before and during the first term of pregnancy, chronic extragenital diseases (especially with endocrinopathy), tobacco smoking and professional damage has been shown. Negative effect of parents consanguineous marriage, chronic infection and usage alcohol on the increase risk of cutaneous vascular defects among new-born has been revealed.

The prospect of practical usage of the investigation in geneticist practice is prognosis clinical tendency of disease. As a result of research worked out recommendations on observation the child with vascular cutaneous defects and prevention complications.

Key words: birth defects of the skin blood vessels development, hemangioma, vascular malformations, factors of risk, primary prevention.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Вроджені вади судин шкіри (вроджені гемангіоми, судинні мальформації, судинні невуси) є одною з найбільш поширених патологій дитячого віку (Соловко А.Ю., 1985; Drolet B.A. та ін., 1999; Богомолець О.В., 2002). Їх частота коливається від 0,3% до 12% випадків у дітей в віці до одного року в залежності від клінічної форми (Requena L. та ін., 1997; Фицпатрик Т. та ін., 1999; Bruckner A.L. та ін., 2003).

Етіологія вроджених судинних уражень шкіри обговорюється. Розкриттям всіх ланок етіопатогенезу виникнення вроджених судинних уражень шкіри у дітей на даний час займаються провідні клініки Європи та Америки (Blei F.M. та ін., 1998; Marchuk D.A., 2001).

Вважають, що генетична складова у формуванні здоров'я як індивіда, так і популяції в багатьох випадках є визначальною (Бочков Н.П., 2002), але до 50% випадків народження дитини з вродженою патологією є наслідком впливу негативних чинників на матір під час вагітності. В розвитку вроджених судинних вад шкіри надається перевага провідній ролі факторів середовища (Фицпатрик Т. та ін., 1999; Богомолець О.В., 2002; Bruckner A.L. та ін., 2003).

Відмічається роль здоров'я батьків, їх соціального стану, умов праці, прийому медикаментів до та під час вагітності. Але переконливих доказів впливу певних чинників на виникнення таких вад в літературі не представлено. Значення деяких чинників подається у вигляді гіпотези, величини вибірок недостатні, у багатьох випадках матеріали навіть статистично не опрацьовані. Кількісна характеристика впливу чинників, які підвищують ризик утворення судинних уражень шкіри у новонароджених м. Києва, відсутня.

Дискутується також питання щодо генетичної детермінованості. Гемангіоми, судинні мальформації та судинні невуси розглядаються як спорадичні випадки, але окремо виділяють успадковані варіанти (Smith D.W. та ін., 1988; Mc-Kusick V.A., 1992; Blei F.M. та ін., 1998; Marchuk D.A., 2001). Відомо, що вроджені судинні ураження шкіри можуть бути складовою частиною спадкових синдромів (Smith D.W. та ін., 1988; Mc-Kusick V.A., 1992; Козлова С.І. та ін., 1996; Фицпатрик Т. та ін., 1999; Metry D.W. та ін., 2004).

Клінічний поліморфізм вроджених судинних уражень шкіри виключає однаковий підхід щодо прогнозування їх перебігу; деякі форми можуть викликати стани, що загрожують нормальному функціонуванню організму (Соловко А.Ю., 1985; Богомолець О.В., 2002). Небезпечною є непередбаченість “поведінки” вроджених судинних аномалій шкіри. Поодиноке вроджене судинне утворення протягом двох-трьох тижнів може перетворитися на обширну та глибоку ангіому або можуть з'явитися нові судинні елементи (Бикова М.Ф., 1982; Богомолець О.В., 2002). Питання диспансерного спостереження за контингентами дітей з вродженими вадами розвитку судин шкіри недостатньо опрацьовані і потребують подальшої розробки.

Актуальність проблеми вроджених аномалій судин шкіри у новонароджених, відсутність даних щодо частоти патології в м. Києві та кількісної оцінки впливу зовнішніх та внутрішніх чинників на виникнення вроджених вад судин шкіри обумовили вибір теми, мету і завдання наукового дослідження.

Зв'язок теми з науковими програмами, темами. Робота виконана в рамках Цільової комплексної програми генетичного моніторингу в Україні на 1999-2003 рр., НДР “Генетичний моніторинг населення України” шифр теми АМН030, № державної реєстрації 0101U001157.

Автором розглянуті випадки вроджених вад розвитку судин шкіри серед дитячого населення і визначений вплив зовнішніх та внутрішніх чинників, що діють на батьків, та спадкової компоненти на їх виникнення.

Мета роботи: визначити клініко-генетичну структуру вроджених вад судин шкіри у дітей та чинники ризику їх виникнення для подальшого прогнозування перебігу патології і вдосконалення профілактичних заходів.

Для досягнення мети вважали доцільним виконання наступних завдань.

1. Визначити частоту вроджених вад судин шкіри серед новонароджених.

2. Характеризувати структуру вроджених судинних уражень шкіри за клінічними ознаками.

3. Описати спадкові особливості вказаної патології у дітей за даними генеалогічного аналізу.

4. Визначити і кількісно оцінити ймовірність виникнення вроджених вад судин шкіри у живонароджених в зв'язку із впливом внутрішніх та зовнішніх чинників.

Об'єкт дослідження - випадки вроджених судинних вад шкіри у новонароджених і дітей старшого віку, що діагностувалися протягом 1999-2003 рр. в м. Києві.

Предмет дослідження - чинники ризику виникнення вроджених вад розвитку судин шкіри: спадкова компонента та зовнішні фактори.

Методи дослідження - клінічні, генеалогічний, епідеміологічний (проведення дослідження), статистичні (розрахунок показників і аналіз даних).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше отримані наступні дані.

Розрахована частота вроджених вад судин шкіри серед новонароджених м. Києва - 5,1 випадку на 1000 живонароджених; питома вага даної патології в загальній структурі вроджених вад серед новонароджених протягом 1999-2003 рр. становить 22,18%.

Визначені чинники ризику виникнення вроджених вад судин шкіри серед новонароджених м. Києва: хронічні інфекційні захворювання (відношення шансів (OR) дорівнює 1,53 при довірчому інтервалі (ДІ) 1,10-2,13) та непліддя в анамнезі матері (OR=3,02; ДІ 1,73-5,29), хронічні інфекційні захворювання батька (OR=1,93; ДІ 1,07-3,60); гострі інфекційні захворювання жінки в преконцепційному періоді (OR=1,79; ДІ 1,28-2,50); екстрагенітальні захворювання жінки (OR=1,61; ДІ 1,20-2,17), в т. ч. і ендокринні (OR=2,13; ДІ 1,37-3,30); прийом жінкою лікарських препаратів в преконцепційному періоді та в першому триместрі вагітності (OR=2,36; ДІ 1,35-4,11 та OR=1,65; ДІ 1,17-2,34 відповідно); паління жінкою (OR=1,44; ДІ 1,00-2,07), вживання алкоголю як жінкою (OR=1,96; ДІ 1,03-3,70), так і чоловіком (OR=1,45; ДІ 1,06-1,97); праця жінки в шкідливих для здоров'я умовах (OR=1,14; ДІ 1,05-2,00); кровноспорідненість шлюбу (OR=2,52; ДІ 1,25-5,07).

Вплив віку батьків, онкопатології у жінок, тютюнопаління і профшкідливість у чоловіків, матеріального забезпечення сім'ї на виникнення вроджених вад судин шкіри у новонародженого не виявлений.

Практичне значення проведеного дослідження.

Доведено, що наявність вродженої вади судин шкіри у дитини є показанням до медико-генетичного консультування. Встановлення синдромального діагнозу дітям з вродженими вадами судин шкіри надає можливість оптимізувати диспансерний нагляд і своєчасно консультувати дитину у профільних фахівців, що дозволяє запобігти ускладненням або зменшити їх клінічні прояви. За рахунок ранньої діагностики судинної патології шкіри та виявлення спадкових синдромів вдосконалена медико-генетична допомога вказаній категорії пацієнтів.

Оскільки більшість визначених чинників ризику виникнення вроджених вад судин шкіри є керованими, можлива первинна профілактика досліджуваних судинних уражень шкіри.

Впровадження в практику.

Отримані результати впроваджені в практику роботи медико-генетичної і неонатологічної служби м. Києва.

Особистий внесок здобувача.

Автором проведений пошук, збір і аналіз представленої літератури. Проаналізовані існуючі методи досліджень, для виконання дисертаційної роботи відібрані найбільш адекватні. Дисертантом самостійно складений план дослідження, верифіковані діагнози, сформована база даних, проведений аналіз фактичного матеріалу, написана і оформлена дисертаційна робота. Статистична обробка даних проводилась в лабораторії генетичного моніторингу Інституту гігієни та медичної екології АМН України ім. О.М. Марзєєва у співпраці з к.б.н. Линчак О.В.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на:

- науково-практичній конференції „Проблеми клінічної генетики” (Харків, 2003);

- круглому столі „Профілактика вродженої та спадкової патології” (Київ, 2004);

- VI Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання педіатрії” (Київ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 7 робіт, серед них 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Структура дисертації. Зміст дослідження викладено на 159 сторінках. Робота складається із вступу; огляду літератури; розділу, що присвячений обґрунтуванню вибору предмету, об`єкту і методів дослідження; восьми підрозділів з результатами особистих досліджень; заключення; висновків; практичних рекомендацій; списку використаних джерел з 158 найменувань, 2 додатків. Робота містить 51 таблицю, 23 рисунки та 5 формул.

2. Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Користувалися Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду. В роботі використані наступні поняття. „Вроджені вади розвитку” - „стійки морфологічні зміни органу або його частини чи всього організму, які ведуть до порушення структури та функції органа (органів чи організму)” і виникають внаслідок дії генетичних, тератогенних та механічних чинників (ВООЗ, 1996). „Вроджені аномалії” судин шкіри / „вроджені судинні ураження шкіри” (congenital vascular anomalies, vascular lesions, vascular birthmarks) визначались як „будь-які функціональні, структурні дефекти у новонароджених чи пізніше виявлені. Це поняття включає як вади розвитку, так і інші порушення, генетично обумовлені (WHO Scientific Group, 1996). „Синдром” - сукупність патогенетично споріднених вроджених аномалій, або самостійних нозологічних одиниць (Бочков Н.П., 2002). За випадки вроджених вад судин шкіри вважали капілярні та кавернозні гемангіоми, судинні мальформації та судинні невуси - наявність яскраво-червоної опуклої ділянки шкіри будь-якої локалізації; наявність плями від світло-рожевого до синюшно-багряного кольору, що має нерівні межі та не здіймається над поверхнею шкіри; наявність пухлиноподібного утворення м'якої губчатої консистенції із коливанням кольору шкіри від звичайного незміненого до темно-вишневого, синюшного і навіть чорного (Соловко А.Ю., 1985; Фицпатрик Т. та ін., 1999; Drolet B.A. та ін., 1999; Requena L. та ін., 1997; Беркоу Р. та ін., 1997; Богомолець О.В., 2002; Bruckner A.L. та ін., 2003). В поняття „гемангіома” включали вроджене доброякісне судинне утворення шкіри, яке наявне вже при народженні або з'явилось протягом перших тижнів життя (Requena L. та ін., 1997; Фицпатрик Т. та ін., 1999; Drolet B.A. та ін., 1999; Богомолець О.В., 2002). „Судинна мальформація шкіри” визначалась як вроджена вади судин шкіри, що виникає внаслідок гіпонейротропії (Fishman S.J. та ін., 1993; Requena L. та ін., 1997; Богомолець О.В., 2002); судинний невус - вроджена аномалія розвитку судин шкіри, генез якої уточнюється (Fishman S.J. та ін., 1993; Фицпатрик Т. та ін., 1999; Богомолець О.В., 2002).

В дослідженні не розглядалися телеангіектазії та вроджені вади розвитку лімфатичних судин. До груп спостереження та аналізу вроджених вад судин шкіри не були віднесені випадки таких синдромальних діагнозів як хвороба Рандю-Ослера-Вебера, хвороба Фабрі, синдром атаксії-телеангіектазії, синдром Гіппеля-Ліндау, синдром Кобба.

Для реєстрації кожного випадку народження дитини з вродженою вадою, в т. ч. судин шкіри, неонатологом в пологових стаціонарах м. Києва заповнювались карти у день виписування дитини і передавались до МГЦ в 10-денний термін з моменту народження. В якості контролю заповнювалась реєстраційна карта на здорову доношену дитину тієї ж статі, що народилася в тому ж пологовому стаціонарі і вік матері якої не відрізнявся більше, ніж на 5 років.

Діагнози вроджених судинних уражень верифіковані лікарями-генетиками в МГЦ УДСЛ „ОХМАТДИТ”, дерматологом і/або дитячим хірургом в поліклініці за місцем мешкання або в консультативно-діагностичній поліклініці лікарні „ОХМАТДИТ”.

Для формування бази даних (територіальний реєстр) карти реєстрації надходили до лабораторії генетичного моніторингу Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзєєва Академії медичних наук України. Інформація з паперових карт переносилась в електронні опитувальники, розташовані в програмі Epi-Info. Відповідність записів в картах першоджерелам періодично перевірялась. Правильність введення інформації контролювалась програмою Epi-Info Check. Наступного дня перевірялась якість роботи за попередній день та вибірково (кожна десята карта бази) здійснювалась перевірка з використанням програми Validate Epi-Info.

Частота досліджуваної патології рахувалась як співвідношення зареєстрованих медико-генетичною службою випадків вроджених судинних вад шкіри протягом 1999-2003 рр. до кількості народжених та визначена на 1000.

Протягом 1999-2003рр. проаналізовано 534 випадки народження дитини з вродженими судинними ураженнями шкіри в м. Києві (відповідно в територіальний реєстр введено 534 карти реєстрації вроджених вад судин шкіри у новонароджених), 2407 випадків народження здорової доношеної дитини (відповідно 2407 контрольних карт).

Вивчення структури вроджених судинних уражень шкіри у дітей, що пройшли консультування в МГЦ, проводилось з використанням лікарняного реєстру. Протягом 1999-2003рр. медико-генетичне консультування отримали 144 сім'ї, що мають дитину з вродженими судинними ураженнями шкіри. Реєстрації підлягали уточнені нозологічні форми патології у пробандів, що направлені на консультацію в МГЦ з м. Києва та різних регіонів України. На кожного пробанда заповнювалась медико-генетична карта сім'ї (ф. 149/0), на основі якої був створений комп'ютерний лікарняний реєстр випадків вроджених вад судин шкіри.

Диференціальну діагностику вродженої патології кровоносних судин шкіри проводили за допомогою визначення симптомокомплексу нозології та порівняння його з відомим описом синдромів. Для цього використовували атласи-довідники з клінічної генетики, комп'ютерний варіант каталогу Mc Kusic (1999), пошуково-діагностична програма GENDIS (версія 5.5).

Для вивчення сімейного анамнезу щодо наявності аналогічних судинних уражень у родичів різного ступеня спорідненості були проаналізовані родоводи.

З метою виявлення впливу стану здоров'я батьків (наявність хронічних інфекційних та екстрагенітальних захворювань, непліддя, профшкідливостей, шкідливих звичок та ін.) на виникнення вроджених вад розвитку судин шкіри у новонародженого використали дослідження типу “випадок-контроль”. Для виключення систематичної помилки, пов'язаної з відбором осіб, в представленому дослідженні основна група не є зміщеною, контрольна група сформована з тієї ж популяції протягом того ж періоду (Флетчер Р. та ін., 1998).

Для перевірки гіпотези відносно впливу досліджуваних чинників на виникнення патології за таблицями сполучених ознак розраховане відношення шансів (перехресних добутків, odds ratio, OR), довірчі інтервали визначені при 5% рівні значущості, критерії якості базувалися на Хі-квадрат статистиці, чи її модифікації, запропонованих Йетсом та Мантел-Ханзелем (Крамер Г., 1975; Поллард Дж., 1982; Аптон Г., 1982).

Оформлення роботи здійснено за допомогою програм Microsoft Word та Excel 2000.

Результати досліджень та їх обговорення. Частота вроджених вад розвитку судин шкіри серед новонароджених м. Києва за п'ять років спостереження складає 5,1 випадку на 1000 живонароджених. В структурі вроджених вад розвитку серед новонароджених м. Києва питома вага вроджених судинних уражень шкіри в середньому складає 22,18%.

В лікарняному реєстрі 70% становлять кияни за місцем народження та мешкання, 30% - іногородні. Розподіл пробандів за статтю дорівнював дівчата: хлопчики = 1,6: 1. Більша кількість консультувань була надана дітям у віці до 6 місяців і здійснювалась за направленнями із стаціонарних відділень.

В структурі вроджених вад розвитку за клінічними ознаками у дітей 1999-2003 р.н. виділені наступні форми патології: капілярна гемангіома; кавернозна гемангіома; змішана гемангіома; поєднання капілярної гемангіоми із змішаною; артеріовенозна мальформація; множинний гемангіоматоз (наявність більш ніж 4 гемангіом); судинні мальформації та невуси.

Перше місце в структурі судинних вад шкіри займають гемангіоми, друге - судинні мальформації та невуси, третє - гемангіоматоз. Структура вроджених вад судин шкіри за клінічними ознаками серед мешканців інших регіонів практично співпадає з тією, що спостерігається серед киян, тому приведені зведені дані лікарняного реєстру.

Встановлено, що серед вроджених вад розвитку судин шкіри спорадичні ізольовані випадки судинних уражень (поодинокі чи множинні, локальні чи поширені) складають 84,7%: 87% - серед киян та 79,55% - серед мешканців інших регіонів. Спадково обумовлений синдром був діагностований в 15,27% випадків: серед киян - 13%, серед мешканців інших регіонів - 20,45%. Більш високий відсоток спадкової патології у дітей з вродженими аномаліями судин шкіри з інших регіонів у порівнянні з киянами обумовлений специфічністю скерованих потоків.

Виставлений діагноз спадкового синдрому із вродженим судинним ураженням шкіри як основною діагностичною ознакою: синдром червоно-блакитного пухирчатого невусу - 2 випадки; синдром Казабаха-Меріта - 1; гемангіоматоз - 16 (неонатальний гемангіоматоз - 5, недиференційований -11); синдром Штурге-Вебера - 2; синдром Кліппеля-Треноне-Вебера - 1.

У 10% випадків вроджені аномалії судин шкіри сполучалися із іншими вадами розвитку або генетично детермінованою патологією, де їх наявність не є обов'язковою. Діагностовано по одному випадку поєднання капілярних гемангіом із синдромом Ваарденбурга, із злоякісною гіпоглікемією, синдромом преаурікулярних ямок та нейросенсорної глухоти, аномаладом П'єра Робена, синдромом Віл'ямса. Виявлено також поєднання судинних невусів із синдромом Расела-Сільвера і ектрадактилією лівої китиці, синдромом Секкеля. Діагностовані синдром Беквіта-Відемана у двох та синдром гемігіпертрофії в однієї дитини, які находились на диспансерному спостереженні в зв'язку з вродженими поширеними судинними мальформаціями/невусами шкіри. Необхідно зазначити, що характерні діагностичні ознаки цих синдромів у дітей в періоді новонародженості були відсутні. Динамічне спостереження за пробандами з вродженими судинними ураженнями шкіри дозволило виявити діагностичні критерії, які манифестують з часом, та діагностувати спадковий синдром. При гемігіпертрофії вроджені вади судин шкіри виявляються в 20-30% випадків (Козлова С.І. та ін., 1996; Балязин В.А. та ін., 2001), але вони не відносяться до діагностично значущих критеріїв.

Клінічний інтерес має випадок капілярного гемангіоматозу в поєднанні з вадами розвитку кінцівок у вигляді амніотичних перетинок. За даними акушерсько-гінекологічного анамнезу матері проводилась пренатальна інвазивна діагностика (біопсія ворсинок хоріону), що може бути причиною виникнення вад розвитку шкіри та кінцівок (Burton B.K. та ін., 1995; Drolet B.A. та ін., 1999; Marchuk D.A., 2001).

Однією з найцікавіших клінічних форм вроджених вад судин шкіри у дітей є гемангіоматоз. Даним терміном позначаються множинні вроджені судинні ураження шкіри у вигляді гемангіом в поєднанні або без уражень внутрішніх органів. Прикладом множинного ураження шкіри гемангіомами у новонародженого є неонатальний гемангіоматоз (Messaritakis J. та ін., 1986; Fishman S.J., 1993). При наявності, окрім шкіри, ураження гемангіомами внутрішніх органів виділяють доброякісний або дифузний неонатальний гемангіоматоз. За однаковими шкірними проявами перебіг захворювання та вітальний прогноз при доброякісному неонатальному і дифузному неонатальному гемангіоматозі суттєво відрізняються. На першому етапі консультування вказані стани відрізнити важко, тому слід акцентувати увагу на обов'язковому додатковому обстеженні дитини з множинними судинними вадами шкіри і проведенні повторного медико-генетичного консультування.

Опрацьовані дані дозволяють стверджувати, що наявність гемангіоми або судинної мальформації шкіри будь-якої локалізації у дитини є показанням для консультації лікаря-генетика. Встановлення діагнозу спадкового синдрому дітям з вродженими аномаліями судин шкіри надає можливість оптимізувати диспансерний нагляд і своєчасно консультувати дитину у профільних фахівців, що дозволяє запобігти ускладненням або зменшити їх клінічні прояви.

Спадкову природу патології, що вивчається, можна припустити, якщо ознака зустрічається в родоводі декілька разів, а дія зовнішніх чинників під час всіх вагітностей виключається. Наявність двох та більше випадків вроджених вад розвитку судин шкіри в родоводі не є прямим доказом виключно спадкової обумовленості аномалії, оскільки подібне спостерігається також при мультифакторіальному успадкуванні, а наявність гемангіом або судинних мальформацій лише у пробанда не виключає його спадковий генез (Лил'їн Є.Т. та ін., 1996).

При мультифакторіальній природі патології необхідна одночасна присутність генетичної та середовищної компоненти. Генетична компонента - комплекс генів, кожний з яких виконує окрему функцію, сумісно вони контролюють нормальний розвиток органа/тканин. В разі виникнення змін в цих генах або при отриманні мутантних генів від батьків вага генетичної компоненти зростає і може бути значущою в процесі розвитку вроджених вад. Середовищна компонента - впливи чинників середовища під час ранніх етапів внутрішньоутробного розвитку, які кожен окремо не викликають виникнення аномалій розвитку, проте можуть реалізуватися при наявності відповідної генетичної компоненти (Ліл'їн Є.Т., 1996; Бочков Н.П., 2002).

Розрахунок ризику при мультифакторіальній патології здійснюється за таблицями емпіричного ризику. Ризик збільшується при наявності кількох випадків патології в родоводі та при близькій спорідненості з пробандом. Для спорадичних випадків капілярних та кавернозних гемангіом він дорівнює 4-5% (Козлова С.І. та ін., 1996).

За даними аналізу родоводів визначено, що серед випадків вроджених вад розвитку судин шкіри частота обтяженості сімейного анамнезу (наявність вроджених гемангіом, судинних мальформацій та невусів у родичів I - III ступенів спорідненості) складає 17,36%: серед киян - 17%, серед мешканців інших регіонів - 18%. В 2% випадків був діагностований аутосомно-домінантний тип успадкування несиндромальної форми вроджених судинних уражень шкіри.

Представляє науковий інтерес вивчення випадків гемангіом та судинних мальформацій у моно- і дизиготних близнюків, оскільки у монозиготних близнюків генотипи ідентичні, у дизиготних - різні, але є 50% спільних генів (Пишак В.П. та ін., 2000; Новик А.А. та ін., 2001). 9 дітей з вродженими судинними ураженнями шкіри, що спостерігалися, народилися з двійні. У всіх випадках судинна патологія відмічена в однієї дитини з двійні. Аналіз родоводів 9 сімей з близнюковими парами показав, що вроджена судинна патологія шкіри у інших членів родини (анамнестичні дані стосовно родичів І-ІІІ ступенів спорідненості) не відмічалася в 6 випадках.

Враховуючи виникнення вроджених вад розвитку судин шкіри лише в одної дитини з монозиготних та дизиготних близнюків, можна зробити припущення, що вклад спадкових факторів (генотипу) менший в порівнянні із впливом чинників середовища, що співпадає з даними літератури (Мовчан В.И., 1971; Cheung D.S. та ін., 1997). Але наявність гемангіом і/або судинної мальформації шкіри в однієї дитини з пари монозиготних близнюків обумовлює високий ризик виникнення даної патології у другої (враховуючи їх 100% ідентичність генів), тому друга дитина обов'язково потребує диспансерного нагляду лікаря-педіатра.

Питання генетичної обумовленості вроджених вад судин шкіри потребує подальшого вивчення із залученням цитогенетичних методів та ДНК- діагностики з метою виявлення спорадичних мутацій у випадках “сімейних” капілярних гемангіом і судинних мальформацій, та ідентифікації гена при кавернозних гемангіомах із аутосомно-домінантним типом успадкування.

Стосовно визначення та кількісної характеристики чинників ризику виникнення вроджених вад судин шкіри можна зазначити, що основна та контрольна групи були співставимі за рівнем освіти, національністю та матеріальним забезпеченням сім'ї.

Відсоток новонароджених дівчинок із вродженими гемангіомами і/або судинними мальформаціями складав 57,12%; співвідношення хлопчики: дівчинки дорівнює приблизно 3: 4. Розраховані співвідношення перехресних добутків свідчать, що жіноча стать дитини сприяє виникненню вроджених судинних уражень шкіри (OR=1,41; ДІ 1,15-1,73), отримане співпадає із даними досліджень - Wirth F.A. та ін., 1998; Фицпатрик Т. та ін., 1999; Богомолець О.В., 2004; Гуткін Д.В. та ін., 2004.

Оцінка ризику виникнення вроджених гемангіом та судинних мальформацій шкіри у новонародженого при кровноспорідненому шлюбі батьків засвідчила підвищення ризику в зв'язку з цією ознакою (OR=2,52; ДІ 1,25-5,07).

Встановлено також, що ризик виникнення вроджених вад судин шкіри у новонароджених підвищують наступні чинники, що діяли на жінку (табл. 1):

· хронічні інфекційні захворювання;

· гострі інфекційні захворювання протягом трьох місяців до вагітності;

· лікування від непліддя в анамнезі;

· прийом ліків в преконцепційний період та в першому триместрі вагітності;

· екстрагенітальні захворювання, в т. ч. і ендокринні;

· паління та вживання алкоголю;

· профшкідливості.

Доведено, що ймовірність народження дитини з вродженими аномаліями судин шкіри в родині підвищується при наявності хронічних інфекційних захворювань (OR=1,97; ДІ 1,07-3,60) та вживанні алкоголю чоловіком (OR=1,45; ДІ 1,06-1,97).

Підвищення ризику народження дитини з судинною аномалією шкіри в залежності від хронічного інфікування чоловіків вказує на необхідність в періоді планування вагітності санації хронічних вогнищ інфекції та підвищення імунних властивостей не тільки жіночого організму, а й майбутнього батька.

Збільшення ризику народження дитини з вродженими гемангіомами та судинними мальформаціями шкіри в зв'язку із наявністю ендокринних захворювань у батька не виявлено. В той же час отримані дані не виключають можливість недообстеження чоловіків репродуктивного віку з ендокринних хвороб.

Ризик виникнення судинних уражень шкіри у дитини в зв'язку з віком батьків, наявністю онкопатології у жінок, тютюнопалінням і профшкідливістю у чоловіків, незадовільним матеріальним забезпеченням сім'ї також не виявлений.

Визначені чинники ризику виникнення вроджених судинних уражень шкіри у новонароджених м. Києва належать до “керованих”, тобто шкідливу дію яких можна попередити шляхом профілактичних заходів та пропаганди здорового образу життя. На сьогодні, в більшості випадків (окрім наявної сімейної обтяженості) спрогнозувати народження дитини з вродженою аномалією судин шкіри неможливо, тому, зважаючи на отримані дані, уявляються надзвичайно актуальними заходи первинної профілактики, які спрямовані на запобігання впливу визначених чинників ризику:

· санація сім'ї щодо інфекційних захворювань, які передаються статевим шляхом;

· планування зачаття і вагітності тільки в стані задовільної медикаментозної компенсації при наявності екстрагенітальної патології, в т. ч. ендокринної;

· відмова майбутніх батьків до зачаття дитини від шкідливих звичок, особливо паління та вживання алкоголю;

· уникання (по можливості) вживання лікарських препаратів під час вагітності, особливо в першому триместрі;

· покращення умов праці, або зміни виду трудової діяльності у випадках неможливості уникнення профшкідливостей.

У виконанні вищезазначених заходів важливу роль відіграють терапевтична, акушерсько-гінекологічна та санітарно-епідеміологічна служби МОЗ України. В подальшому вирішення проблеми виявлення, усунення або корекції екстрагенітальних і хронічних інфекційних захворювань та здійснення преконцепційної підготовки в цілому, можливо, будуть виконувати лікарі сімейної медицини.

Проведене дослідження дозволило зробити наступне заключення. Допомога дітям з вродженими вадами судин шкіри складається із своєчасного встановлення коректного діагнозу та спостереження в динаміці в необхідні терміни. Важливим є лабораторно-інструментальне обстеження. Своєчасне встановлення діагнозу спадкового синдрому дітям з вродженими гемангіомами, судинними мальформаціями і невусами надає можливість оптимізувати диспансерний нагляд.

Основою адекватного диспансерного нагляду є наступність і послідовність у діях акушерської, педіатричної і генетичної служб.

Умови диспансерного спостереження за дітьми з вродженими вадами судин шкіри, які викладені в практичних рекомендаціях, потребують подальшого вдосконалення у співпраці із педіатрами та дерматологами.

Висновки

1. Частота вроджених вад судин шкіри серед новонароджених м. Києва протягом 1999-2203 рр. дорівнює 5,1 випадку на 1000 народжених живими; питома вага вроджених судинних уражень шкіри в загальній структурі вроджених вад розвитку серед новонароджених складає 22,18%.

2. Серед вроджених вад судин шкіри протягом 1999-2003 рр. більшість становлять спорадичні ізольовані випадки судинних уражень - 84,7%; діагноз спадкового синдрому встановлений в 15,27% випадків.

3. Серед випадків вроджених вад судин шкіри частота обтяженості сімейного анамнезу наявністю випадків вроджених вад судин шкіри серед родичів І-ІІІ ступенів спорідненості складає 17,36%; аутосомно-домінантний тип успадкування вродженої судинної патології шкіри визначений у 2% хворих.

4. Ризик виникнення вроджених вад судин шкіри у новонароджених підвищують:

· кровноспорідненість шлюбу (OR=2,52; ДІ 1,25-5,07);

· хронічні інфекційні захворювання (OR=1,53; ДІ 1,10-2,13) та непліддя в анамнезі матері (OR=3,02; ДІ 1,73-5,29), хронічні інфекційні захворювання батька (OR=1,93; ДІ 1,07-3,60);

· гострі інфекційні захворювання жінки в преконцепційному періоді (OR=1,79; ДІ 1,28-2,50);

· прийом лікарських препаратів в преконцепційному періоді та в першому триместрі вагітності (OR=2,36; ДІ 1,35-4,11 та OR=1,65; ДІ 1,17-2,34 відповідно);

· екстрагенітальні захворювання у жінки (OR=1,61; ДІ 1,20-2,17), в т. ч. ендокринні (OR=2,13; ДІ 1,37-3,30);

· паління жінкою (OR=1,44; ДІ 1,00-2,07), вживання алкоголю як жінкою (OR=1,96; ДІ 1,03-3,70), так і чоловіком (OR=1,45; ДІ 1,06-1,97);

· праця жінки в шкідливих для здоров'я умовах (OR=1,14; ДІ 1,05-2,00).

5. Вплив віку батьків, онкопатології у жінок, тютюнопаління і профшкідливості у чоловіків, незадовільного матеріального забезпечення сім'ї на ризик народження дитини з вродженими вадами судин шкіри не виявлений.

6. Наявність вроджених вад судин шкіри будь-якої локалізації у дитини є показанням для консультації лікаря-генетика. Встановлення діагнозу спадкового синдрому дитині з вродженим судинним ураженням шкіри, як основною діагностичною ознакою, дає можливість оптимізувати диспансерний нагляд і своєчасно консультувати дитину у профільних фахівців, що дозволяє запобігти ускладненням або зменшити їх клінічні прояви.

На тлі результатів, отриманих у проведеному дослідженні з урахуванням аналізу літератури, уявляються необхідними наступні заходи.

1. Для неонатологів, педіатрів і медичних генетиків:

· направляти на медико-генетичне консультування з метою верифікації або виключення спадково детермінованого синдрому, подальшого прогнозування перебігу патології, попередження виникнення можливих ускладнень кожну дитину, в якої діагностовано вроджене судинне ураження шкіри;

· надавати дитині, яка народилася з вродженою вадою судин шкіри, медико-генетичне консультування протягом перших двох тижнів життя;

· здійснювати диспансерне спостереження за дитиною з поодинокими вродженими вадами судин шкіри протягом перших двох місяців один раз на три тижні, з трьох місяців до півріччя - один раз на місяць, в 6-12 місяців - один раз на три місяця;

· в разі відсутності подальшого росту утворення і появи нових судинних елементів, при наявності ознак регресування, контрольний огляд дитини з вродженою вадою судин шкіри здійснювати до трьох років один раз на шість місяців, старше трьох років - один раз на рік;

· подовжити термін спостереження за дитиною з вродженим судинним ураженням шкіри до семи років;

· в разі прогресивного росту вроджених судинних утворень шкіри для вибору тактики лікування проводити консультування з профільними фахівцями;

· в період проліферативної стадії капілярних гемангіом та збільшення в розмірах кавернозних гемангіом не проводити фізіотерапевтичні процедури, а в разі бурхливого збільшення гемангіом в розмірах - профілактичні щеплення.

2. Для Міністерства охорони здоров'я України:

· вжити заходів для підвищення кваліфікації дитячих дерматологів, дитячих хірургів з клінічної генетики;

· створити методичні рекомендації щодо диференціальної діагностики спадкових синдромів, в яких провідною ознакою є ВВР судин шкіри;

· вдосконалити систему диспансерного нагляду за дітьми з вродженими судинними ураженнями шкіри із внесенням доповнень до відповідних Наказів МОЗ України у співпраці із педіатричною та дерматологічною службами.

Список праць, опубликованих за темою дисертації

5. Щербак Ю.О., Галаган В.О. Медико-генетичне консультування дітей з вродженими вадами розвитку судин шкіри // Проблеми клінічної генетики: Зб. тез І Українського конгресу з клінічної генетики з міжнародною участю - Харків, 2003. - С. 90-91.

6. Щербак Ю.О., Циганкова М.А. Синдром червоно-блакитного пухирчатого невусу // Проблеми клінічної генетики: Зб. тез І Українського конгресу з клінічної генетики з міжнародною участю - Харків, 2003. - С. 92-93.

7. Медичні інформаційні системи: епідеміологічна система генетичного моніторингу / О.І. Тимченко, В.В. Єлагін, С.С. Карташова, Ю.О. Щербак, О.І. Максіян, Е.М. Омельченко, Н.В. Брезіцька, В.О. Галаган, О.В. Линчак, Т.М. Поканєвич, О.В. Горіна, І.П. Кривич, Л.В. Мазко // Демографічна та медична статистика України у ХХІ столітті. Медичні інформаційні системи у статистиці: Матеріали конференції. - Київ, 2004. - С. 176-177.

Размещено на Allbest.ru