Патогенетичне обґрунтування застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну в комплексній терапії гострого інфаркту міокарда

Оскільки препарати знижували вміст лактату у ішемізованому серці до рівня контролю, можна припустити, що при цьому ліквідувався фактор гальмування гліколізу - альтернативного джерела енергії при ішемії. Співвідношення лактат-піруват було підвищене у щурів з інфарктом міокарда у порівнянні з оперованими щурами без коронарооклюзії та інтактними тваринами в середньому у 1,6 разів та знижувалося до рівня контролю під дією мексидолу і оксибутирату натрію. Результати даного експерименту ще раз підтвердили, що введення антигіпоксантів при гострому інфаркті міокарда є енергетично вигідним. Більш того, виявлений чіткий взаємозв'язок змін енергетичного та гліколітичного обмінів при різних експериментальних станах: гострій гіпоксії, гострій ішемії і реперфузії та гострому інфаркті міокарда.

Таким чином, вміст аденінових нуклеотидів, лактату і пірувату в міокарді щурів при гострій оклюзії коронарної артерії на фоні введення антигіпоксантів знижувався у 2,5-3 рази в порівнянні з інтактним контролем. Оксибутират натрію, мексидол і ТАЕ мають кардіопротекторні властивості. При оклюзії коронарної артерії у щурів вони знижують загибель тварин, величину зони інфаркту, підвищують пул макроергічних фосфатів та поліпшують тканинне дихання. Емоксипін і -токоферолу ацетат при експериментальному гострому інфаркті міокарда неефективні.

Для оцінки ролі системи ПОЛ у розвитку гострого інфаркту міокарда та механізмів дії антигіпоксантів в цих умовах провели експерименти in vitro. Найбільш інформативними методами оцінки ПОЛ є методи БХЛ, дезоксирибозний метод «захоплення» гідроксильних радикалів (Halliwell B. et al, 1987), застосування препаратів, здатних «захоплювати» супероксидні радикали (Misra H.P., Fridovich I., 1972), та визначення антиокислювальних властивостей в модельній системі жовточних ліпопротеїдів (Клебанов В.И. и др., 1988).

Результати біохімічних і біофізичних досліджень показали, що стійкість міокарда до гіпоксії та ішемії визначається переважно початковим балансом у системі ПОЛ і, насамперед, пов'язана з рівнями ДК і ТК, власними характеристиками спонтанної й Н₂О₂ - індукованої БХЛ. Початково високе ПОЛ і низька антиоксидантна активність (АОА) знижують стійкість міокарда до екстремальних впливів і можуть розглядатися як фактори ризику загибелі тварин.

У тварин, що вижили після гострої оклюзії коронарної артерії та різкого обмеження кровотоку, є взаємозалежні за інтенсивністю й еволюцією зміни у взаємовідношеннях між компонентами системи ПОЛ та АОА. Баланс між цими компонентами багато в чому визначає стратегію відновлювального періоду. Зростання інтенсивності переокислення ліпідів, що спостерігається у перші години, закономірно поєднується з вірогідним підвищенням потужності антирадикального захисту. Останнє, поряд з іншими факторами, може забезпечуватися і показаним у роботі посиленням, у відповідь на гіпоксію і ішемію, активності антиоксидантних ферментів: СОД, каталази та інших.

У захисті тканин від вільно-радикального окислювання важливу роль відіграє СОД. Встановлено, що попереднє внутрішньовенне введення СОД перешкоджає стресовому, ішемічному і реперфузійному пошкодженню кардіоміоцитів, зберігає час, силу і швидкість скорочення міокарда, перешкоджає інгібуючій дії рН на швидкість споживання кальцію саркоплазматичного ретикулума. Велике значення має той факт, що СОД знешкоджує гідроксильні радикали практично із усіх джерел їх продукції.

Нами виявлений прямий кореляційний зв'язок між вмістом окремих продуктів вільнорадикального окислення у міокарді і його зворотній зв'язок з активністю СОД. Крім того, встановлено, що мексидол і ТАЕ значно інгібують утворення як первинних, так і вторинних продуктів вільнорадикального окислення, стимулюють супероксиддисмутазну активність тканини міокарда і супероксидперехоплюючу активність сироватки крові. Звертає на себе увагу односпрямованість зсувів у міокарді та сироватці крові: мексидол і ТАЕ гальмували утворення шиффових основ, як у міокарді, так і у сироватці крові. При порівнянні ефектів цих препаратів виявлено, що ТАЕ у більшій мірі попереджував накопичення продуктів перекисного окислення.

Таким чином, мексидол і ТАЕ в умовах гострої ішемії міокарду інгібують процеси ПОЛ та збільшують АОА.

Метою наступного експерименту стало дослідження впливу мексидолу та ТАЕ на спонтанну та Н2О2-індуковану БХЛ гомогенатів серцевого м'яза при гострій коронарній оклюзії лівої коронарної артерії. Нами встановлено, що параметри БХЛ (амплітуда та світлосума) не змінювалися при розвитку ішемії у перші 10 хв після оклюзії і збільшувалися на 10 та 15% відповідно після введення мексидолу та ТАЕ. На 60-й і, особливо, на 120-й хв амплітуда та світлосума БХЛ у контрольних щурів (без введення препаратів) різко зростала (на 80 і 90% відповідно). У тварин з гострою коронарною оклюзією, яким за 30 хв до операції вводили мексидол та ТАЕ, параметри БХЛ значно зменшувалися - на 50 і 65%, а через 120 хв після оклюзії (і 150 хв після введення препаратів) - на 85 і 90% відповідно. При додаванні у кювети перекису водню амплітуда Н2О2-індукованої БХЛ гомогенатів серцевого м'яза при розвитку ішемії без введення препаратів і при введенні мексидолу і ТАЕ зменшувалася відносно контролю (р 0,05). У той же час світлосума БХЛ, відзначена за 3 хв, на 60-й хв ішемії зменшувалася у 2 рази у порівнянні з контрольною групою, а на 120-й хв зменшувалася ще на 42%. У щурів, яким був введений мексидол або ТАЕ, світлосума знизилася на 60-й хв оклюзії на 32%, а через 120 хв досягала рівня контролю. При цьому світлосума була у 3 рази нижчою від рівня БХЛ у тварин, які не отримували препаратів. Введення перекису водню дало можливість оцінити рівень спонтанного перекисного окислення ліпідів (СПОЛ), при тому, що спонтанна БХЛ виражала інтенсивність СПОЛ, а амплітуда спалаху, індукованого Н2О2, характеризувала стійкість гомогенатів міокарда до ПОЛ. Величина її, згідно даним літератури, прямо пропорційна окисленню ліпідів і концентрації металів перемінної валентності, і зворотно пропорційна вмісту антиоксиданту у матеріалі, який вивчається. Як показали експерименти, інтактні тварини здатні з високою швидкістю знижувати їх вміст до безпечного для організму рівня. У той же час, при розвитку ішемії, ендогенні системи не можуть метаболізувати перекисні з'єднання, які зберігаються протягом тривалого часу. З іншого боку, швидкість зниження індукованого світіння відображала активність антиоксидантних систем, за зневодненням токсичних продуктів ПОЛ. Можна, у зв'язку з цим, припустити, що при розвитку ішемії або знижується активність ендогенних захисних систем, або вони функціонують з активністю, близькою до максимальної, що дозволяє зберегти на безпечному рівні інтенсивне утворення токсичних продуктів ПОЛ за відсутністю індукторів. Різке зменшення часу інтенсивного світіння і збільшення швидкості зниження хемілюмінесценції вже через 60 хв після початку оклюзії і через 90 хв після введення мексидолу та ТАЕ можна пояснити тим, що препарати є похідними бурштинової кислоти, яка є природним метаболітом організму, що поєднує всі метаболічні шляхи циклу Кребса. Останнє дає можливість мексидолу та ТАЕ інгібувати утворення високих концентрацій ПОЛ, швидко їх метаболізувати.

Дослідження електронно-мікроскопічних змін міокарда при гострій оклюзії коронарної артерії показали, що введення тваринам мексидолу сприяло швидкому відновленню ультраструктурних змін кардіоміоцитів, які наступають в результаті гіпоксії після гострої ішемії міокарда.

Вивчення вихідного стану кардіогемодинаміки енергетичного і гліколітичного обмінів при ішемії, реперфузії та гострому інфаркті міокарда та впливу на ці процеси антигіпоксантів, які вивчаються, стало підставою для експериментального дослідження ефективності включення до схем комплексного лікування гострого інфаркту міокарда антигіпоксантів, які найбільш активно впливають на енергетичний метаболізм серцевого м'яза, особливо в перші 3 години після серцевої катастрофи.

Результати експериментів показали, що внесення коректорів енергетичного обміну до комплексної терапії гострого інфаркту міокарда подовжує життя експериментальних тварин у 1,5 (мексидол) та 2,5 рази (оксибутират натрію). Емоксипін та -токоферолу ацетат в перші години гострого інфаркту міокарда неефективні. Оксибутират натрію і мексидол при введенні одночасно з наркотичним анальгетиком викликають загибель 60% і 40% щурів відповідно, тварини загинули через зупинку дихання. При змінюванні наркотичного анальгетика на внутрішньом'язове введення 50% розчину анальгіну усі дослідні тварини залишалися живими.

Таким чином, дослідження, проведені нами, показали, що порушення процесів енергозабезпечення міокардіоцитів є «пусковим» та одним з основних механізмів їх альтерації як при ішемії, так і при реперфузії міокарду. При цьому порушення розвиваються на всіх основних етапах процесу енергозабезпечення міокарда: від ресинтезу АТФ, транспорту його енергії з мітохондрій до ефекторних структур кардіоміоцитів - до здатності останніх засвоювати і перетворювати енергію АТФ. Антигіпоксанти-коректори енерге-тичного обміну здатні активізувати тканинне дихання, гліколіз, пригнічувати накопичення молочної та піровиноградної кислот (рис. 5), відновлювати рівень АТФ, посилювати електрофізіологічну функцію серця, відновлювати «утилізацію» енергії АТФ ефекторним апаратом кардіоміоцитів і, тим самим, нормалізувати енергозабезпечення останніх.

Фундаментальні дослідження механізмів порушення метаболізму в міокарді за умов гострої коронарної оклюзії дозволяють обґрунтувати використання енергозберігаючих антигіпоксантів при гострому інфаркті міокарда та рекомендувати їх для подальшого впровадження в практику.

Висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, яка полягає в патогенетичному обґрунтуванні застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну у комплексній терапії гострого інфаркту міокарда, що є теоретичною підставою для їх використання у клініці.

1. Виявлений чіткий взаємозв'язок між глибокою деградацією загального нуклеотидного пулу та кожного з макроергів і акумуляцією лактата, який є суттєвим фактором інгібування гліколізу при гострому інфаркті міокарда. Антигіпоксанти перешкоджають деградації пула макроергів та ліквідують фактор гальмування гліколізу - альтернативного джерела енергії для ресинтезу аденінових нуклеотидів при ішемії. Експериментально обгрунтовано, що введення антигіпоксантів в гострому періоді інфаркту міокарда є енергетично доцільним, їх можна використовувати з метою профілактики і лікування цього патологічного стану.

2. Антигіпоксанти здатні збільшувати швидкість утилізації енергії макроергічного зв'язку міокардіальними клітинами не викликаючи виснаження запасів макроергів. Так, під впливом антигіпоксантів у експериментальних тварин АТФ+АДФ+АМФ підвищувалася на 20% в порівнянні з даними показниками у тварин без лікування. Енергія, яка вивільнюється при гідролізі АТФ Са²⁺-залежною АТФ-азою міозину, ймовірно, перетворюється безпосередньо в енергію напружених актоміозинових фібрил, про що свідчить збільшення показників Са²⁺-залежної АТФ-азної активності в 1,7 разів в порівнянні з контролем, та поліпшення скоротливої функції серцевого м'яза.

3. Гостра оклюзія коронарної артерії і локальне зниження кровопостачання серця супроводжуються вираженими зсувами процесів енергоутворення в міокарді. Однак, динаміка зміни вмісту АТФ не підлягає прямій лінійній залежності від ступеня зниження кровотоку у коронарній артерії. Стабільний рівень АТФ залежить не тільки від аеробної ланки енергообміну, про що свідчить гальмування активності цитохромоксидази вже в перші хвилини ішемії, а й від швидкого включення анаеробного шляху енергоутворення - гліколізу. Цьому сприяє значне підвищення концентрації цАМФ - могутнього регулятора гліколізу в міокарді. Незважаючи на високу активність гліколізу, вміст глікогену змінюється при частковому зниженні кровотоку в міокарді незначно. Очевидно, це пов'язано, що цАМФ пригнічує глікогенсинтетази, тому подальший синтез цього полісахариду не підсилюється. Антигіпоксанти в цих умовах проявляють виражену кардіопротекторну дію.

4. Виявлений зв'язок між змінами показників вільно-радикального окиснення і концентрацією продуктів деградації тканин при інфаркті міокарду. Показано, що накопичення гідроперекисей і малонового диальдегіду не є виключно ознакою ушкодження серцевого м'яза, а одночасно має захисно-пристосувальну функцію. Зростання інтенсивності переокиснення ліпідів, що спостерігається у перші години, закономірно поєднується з вірогідним підвищенням потужності антирадикального захисту. Активація антирадикального захисту, поряд з іншими факторами, може забезпечуватися і посиленням, у відповідь на гіпоксію і ішемію, активності антиоксидантних ферментів і ферментів ПФШ: СОД, Г-6-ФДГ, каталази і фосфорилази.

5. Стійкість міокарда до гіпоксії та ішемії визначається переважно початковим станом системи ПОЛ і, насамперед, пов'язана з рівнями дієнових-трієнових кон'югатів, основ Шиффа та власними характеристиками спонтанної та Н₂О₂-індукованої біохемілюмі-несценції. Початково високе ПОЛ і низька АОА знижують стійкість міокарда до екстремальних впливів і можуть розглядатися як фактори ризику загибелі тварин. Профілактичне введення антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну стабілізує показники ПОЛ в міокарді і АОА та запобігає загибелі тварин. Про що свідчить зниження показників дієнових кон'югатів на 25%, трієнових кон'югатів на 30% в порівнянні з контрольною групою тварин в гомогенатах серцевого м'язу, та зниження на 20% дієнових кон'югатів, на 33% трієнових кон'югатів в сироватці крові.

6. Компенсація нестачі кисневого забезпечення серцевого м'яза здійснюється включенням механізмів за участю цАМФ, аденозину і ферментів окислювальних реакцій пентозо-фосфатного шляху. Активацію пентозо-фосфатного шляху слід розглядати як найважливіший компенсаторний механізм, який бере участь в адаптації міокарда до ішемічної гіпоксії.

7. Тіазоліламідетан, який є похідним бурштинової кислоти, проявляє властивості антигіпоксанта, здатний подовжувати період гліколітичної енергопродукції в кардіоміоцитах в умовах обмеженого надходження кисню у вогнище ішемії та виявляє багатокомпонентний механізм коригуючої дії при різних видах гіпоксії, що відкриває перспективи пошуку антигіпоксантів нового типу в ряду похідних дикарбонових кислот.

8. Проведені дослідження показали, що порушення енергозабезпечення міокардіоцитів є «пусковим» та одним з основних механізмів їх альтерації, як при ішемії, так і в період відновлення коронарного кровотоку в серцевому м'язі. При цьому, порушення розвиваються на всіх основних етапах процесу енергозабезпечення міокарда: від ресинтезу АТФ, транспорту його енергії з мітохондрій до ефекторних структур кардіоміоцитів - до здатності останніх засвоювати і перероблювати енергію АТФ.

9. Антигіпоксанти-коректори енергетичного обміну здатні активізувати тканинне дихання, гліколіз, пригнічувати накопичення молочної та піровиноградної кислот, відновлювати електрофізіологічну функцію серця, «утилізацію» енергії АТФ ефекторним апаратом кардіоміоцитів і, тим самим, нормалізувати енергозабезпечення останніх. Дане патогенетичне обґрунтування визначає доцільність застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну при гіпоксичних станах, що має перспективи використання їх в клінічній практиці.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Березнякова М.Е. Влияние тиазолиламидэтана дикарбоновой кислоты на содержание макроэргических фосфатов при острой региональной ишемии миокарда // Медицина сьогодні і завтра. - 2001. - №4 - С. 32-33.

2. Березнякова М.Є. Вплив тіамінсукцину на окисний метаболізм і функцію міокарда пацюків в умовах гіпоксії // Вісник фармації. - 2001. - №3 (27). - С. 141-142.

3. Попов С.Б., Березнякова Н.Л., Березнякова М.Є. Діуретична та антимікробна дія похідних 4-ацетилсукцинанілової кислоти // Фізіологічно-активні речовини. - 2001. - №1 (31). - С. 60-62. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, аналіз отриманих даних).

4. Вивчення можливої гонадотропної дії похідної етан - (етилен) - дикарбонової кислоти та її вплив на репродуктивну функцію / М.Є. Березнякова, Т.Ю. Глазкова, В.А. Ри-бак, Т.І. Тюпка // Одеський медичний журнал. - 2002. - №4 (72) - С. 29-30.

5. Антиексудативна і анальгетична активність похідних 4-ацетилсукцинанілової та 2-карбоксифумаранілової кислот / М.Е. Березнякова, Н.М. Кононенко, С.І. Крижна, Т.І. Тюпка // Одеський медичний журнал, 2002. - №5 - С. 14-16. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментів, статистичний аналіз, написання вступу і висновків).

6. Зв'язок «структура - діуретична активність» у ряді похідних етан - (етилен) - дикарбонових кислот / Н.М. Кононенко, М.Є. Березнякова, С.І. Крижна, Т.Ю. Глазкова // Одеський медичний журнал. - 2002. - №6 - С. 28-30. (Особистий внесок здобувача: аналіз результатів і написання роботи).

7. Березнякова М.Е. Фармакологическое действие тиаминсукцина на тканевое дыхание // Експериментальна і клінічна медицина. - 2002. - №1 - С. 39-40.

8. Поиск и фармакологическое изучение производных этан - (этилен) - дикарбоновых кислот, проявляющих диуретическое действие / А.И. Березнякова, Т.Ю. Глазкова,

9. М.Е. Березнякова, С.И. Крыжная, Е.П. Бездетко // Експериментальна і клінічна медицина. - 2002. - №2 - С. 51-53. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь у аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні статті).

10. Поиск антиаритмических средств среди производных дикарбоновых кислот /

11. А.И. Березнякова, Т.Л. Белякова, М.Е. Березнякова, Е.П. Бездетко // Експериментальна і клінічна медицина. - 2002. - №3 - С. 131-134. (Особистий внесок здобувача: відтворення експериментальної моделі, аналіз результатів та написання розділу і висновків).

12. Березнякова М.Е. Возможное эмбриотоксическое действие тиазолиламидэтана // Експериментальна і клінічна медицина. - 2002. - №4 - С. 38-42.

13. Березнякова М.Е. Действие тиазолиламидэтана дикарбоновой кислоты на основные показатели гемодинамики и деятельности сердца при геморрагическом шоке // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - №1 - С. 53-56.

14. Влияние нового производного этан - (этилен) - дикарбоновой кислоты на выделительную функцию почек крыс после водной и солевой нагрузки / А.И. Березнякова, С.И. Крыжная, М.Е. Березнякова, Е.П. Бездетко // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - №2 - С. 47-49. (Особистий внесок здобувача: аналіз результатів і написання роботи).

15. Березнякова М.Е. Антиоксидантная активность тиазолиламидэтана // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - №3 - С. 39-41.

16. Березнякова М.Е. Действие тиазолиламидэтана на состояние периферической крови крыс на модели хронической гемической гипоксии // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - №4 - С. 38-40.

17. Действие новых производных дикарбоновых кислот на систему гемостаза /

18. Т.Ю. Глазкова, М.Е. Березнякова, Н.Д. Бунятян, Е.П. Бездетко, С.И. Крыжная, Н.Н. Коно-ненко // Фармация. - 2002. - №1 - С. 29-32. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь у аналізі та узагальненні отриманих даних).

19. Березнякова М.Е., Кононенко Н.Н., Крыжная С.И. Острая токсичность и связь «структура-токсичность» в ряду производных 4-ацетилсукцинаниловой кислоты // Медицина сьогодні і завтра. - 2003. - №1 - С. 34-36. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментів та аналіз результатів).

20. Березнякова М.Є. Зміни АТФ-азної активності та вмісту аденінових нуклеотидів у серцевому м'язі при експериментальному гострому інфаркті міокарда та їх корекція // Медицина сьогодні і завтра. - 2003. - №4. - С. 14-17.

21. Березнякова М.Є. Стан кардіогемодинаміки міокарду в умовах ішемії та реперфузії на фоні введення оксибутирату натрію // Одеський медичний журнал. - 2003. - №6. - С. 12-14

22. Березнякова М.Є. Вплив мексидолу і тіазоліламідетану на спонтанну та Н2О2-біохемілюмінесценцію // Проблеми екології та медицини - 2003. - Т.7, №3-4. - С. 6-8.

23. Березнякова М.Є. Стан кардіогемодинаміки щурів при гострому інфаркті міокарда під впливом сучасних антигіпоксантів // Проблеми екології та медицини - 2003. - №5-6. - С. 4-6.

24. Крижна С.І., Березнякова М.Є. Антигіпоксична активність тіазоліламідетану при різних видах гіпоксій // Вісник морської медицини - 2003. - №4 (22). - С. 90-92. (Особистий внесок здобувача: постановка і проведення експерименту).

25. Березнякова М.Є. Кислотно-лужний стан при гіпоксії під впливом антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну // Медицина сьогодні і завтра. - 2004. - №1 - С. 43-46.

26. Березнякова М.Є. Зміни енергетичного обміну серця при експериментальній оклюзії коронарної артерії у щурів та кардіопротекторна дія оксибутирату натрию та емоксипіну // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2004. - №8 (1). - С. 235-237.

27. Березнякова М.Є. Захисні ефекти мексидолу та тіазоліламідетану при гострій гіпоксії // Одеський медичний журнал. - 2004. - №1. - С. 5-6.

28. Изменение противовоспалительных свойств некоторых производных этан - (этилен) - дикарбоновых кислот на фоне кислородной недостаточности / В.И. Кабачный,

29. А.И. Березнякова, М.Е. Березнякова, И.Ю. Тищенко, Т.Ю. Глазкова // Сб. науч. тр. Лекарства-человеку: - Х.: НФаУ, 2001. - Т. ХІV, №1-2. - С. 226-228. (Особистий внесок здобувача: статистична обробка і аналіз результатів).

30. Антигипоксическая активность новых производных 4-ацетилсукцинаниловой кислоты / М.Е. Березнякова, В.М. Кузнецова, Л.Т. Киричек, Т.И. Тюпка, В.А. Рыбак // Сб. науч. тр. Лекарства-человеку: - 2002. - Т. ХVІІІ, №1. - С. 229-231. (Особистий внесок здобувача: участь і проведенні експерименті, статистичний аналіз).

31. Оптимізація методу визначення діуретичної активності у експериментальних тварин / М.Є. Березнякова, С.І. Крижна, К.П. Бездітко, Н.М. Кононенко // Інформаційний лист №131. Український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи (Укрмедпатентінформ). - К., 2002. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, аналіз результатів).

32. Прогнозування антигіпоксичної та діуретичної активності на основі побудови молекули речовини / М.Є. Березнякова, С.І. Крижна, К.П. Бездітко, Н.М. Кононенко // Інформаційний лист №124. Український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи (Укрмедпатентінформ). - К., 2002. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментів, статистичний аналіз).

33. Березнякова М.Е., Васильева В.В., Готовкина В.В. Нестероидные антифлогистики - экзогенные корректоры эритропоэза при гипоксии // Тез. докл. ІV Рос. Нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 1997. - С. 153. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь у аналізі та узагальненні отриманих даних).

34. Влияние разных видов эвтаназии на биохимические показатели крови экспериментальных животных / В.М. Кузнецова, А.И. Березнякова, С.И. Крыжная, М.Е. Бе-резнякова, Н.И. Филимонова, И.Ю. Тищенко // Тези доп. «І Нац. конгр. з біоетики». - К., 2001. - С. 116. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, написання статті).

35. Березнякова М.Є. Перспективи пошуку діуретичних засобів у низці гетероциклічних похідних дикарбонових кислот // Тези доп. ІІ Нац. з'їзду фармакологів України «Фармакологія 2001 - крок у майбутнє». - Дніпропетровськ, 2001. - С. 20-21.

36. Антигипоксическое, антиоксидантное и антиишемическое действие новых производных этан - (этилен) - дикарбоновых кислот / М.Е. Березнякова, Т.Л. Белякова, А.И. Бе-резнякова, Н.Н. Кононенко // Тез. докл. ІХ Рос. Нац. конгр. «Человек и лекарство» - М., 2002. - С. 580-581. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментів, статистичний аналіз результатів).

37. Березнякова М.Е. Разработка схем комплексной терапии острого инфаркта миокарда и отека легких с включением антигипоксантов-корректоров энергетического обмена // Сб. тез. 2-го Съезда Науч. общ. фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии». - Ч. І. - М., 2003. - С. 67.

Размещено на Allbest.ru