Оптимізація ранньої діагностики хвороби Пертеса у дітей

Размещено на http://www.allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М. ГОРЬКОГО

НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ'Ї

УДК 616.032-616.728.2

Оптимізація ранньої діагностики хвороби Пертеса у дітей

14.01.10 - педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Кравченко Олександр Іванович

Донецьк 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Захист дисертації відбудеться “ 7 ” грудня 2005 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім'ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83114, м. Донецьк, пр. Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83098, м. Донецьк, пр. Ілліча 16)

Автореферат розісланий “ 4 ” листопада 2005 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук Рогова О.М.

хвороба пертес патологія

АНОТАЦІЯ

Кравченко О.І. Оптимізація ранньої діагностики хвороби Пертеса у дітей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Науково-дослідний інститут медичних проблем сім'ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2005.

Дисертація присвячена вивченню біохімічних паттернів, клінічних, сонографічних та рентгенологічних показників у дітей з хворобою Пертеса. На підставі клінічного, біохімічного та інструментального обстеження 60 дітей з хворобою Пертеса віком від 4 до 14 років визначені кількісні та якісні відхилення рівня остеотропних мінеральних елементів в цільній крові, відзначене зростання рівня апоптозу лімфоцитів по стадіях захворювання, підвищення вдвічі рівня екскреції вільного оксипроліну із сечею, зменшення показника паратиреоїдної функції майже на 15 % відносно нормальних значень та виявлені характерні клінічні ознаки. На підставі аналізу генеалогічного дослідження, вивчення частоти реєстрації і характеру преморбідного тла, проявів синдрому недиференційованої системної сполучнотканинної дисплазії визначені фактори ризику розвитку хвороби Пертеса у дітей

На підставі отриманих даних розроблено алгоритм обстеження дітей, використання якого в практичній діяльності дозволяє визначити ознаки і симптоми початкової стадії захворювання, що дає можливість ранньої діагностики хвороби Пертеса, підвищення ефективності лікування, запобігання інвалідизації і поліпшення якості життя дітей.

Ключові слова: діти, хвороба Пертеса, остеотропні мінеральні елементи, біохімічні показники, клінічні ознаки, критерії ранньої діагностики.

АННОТАЦИЯ

Кравченко А.И. Оптимизация ранней диагностики болезни Пертеса у детей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10. - педиатрия. - Научно-исследовательский институт медицинских проблем семьи Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького МОЗ Украины, г. Донецк, 2005.

Диссертация посвящена изучению биохимических паттернов, клинических, сонографических и рентгенологических признаков болезни Пертеса у детей.

Объектом исследования были 60 детей в возрасте от 4 до 14 лет с различными (по классификации Рейнберга) стадиями БП. Контрольную группу составили 37 здоровых сверстников. Проведенные исследования показали, что в группу риска по развитию БП и дальнейшего перспективного наблюдения могут входить дети с совокупностью следующих факторов риска: экологически неблагоприятные условия проживания, патология беременности и родов у матерей, наличие у детей проявлений синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани, неблагоприятная по ортопедическим заболеваниям наследственность. Установлено, что ведущими клиническими признаками заболевания, которые рассматривются как важные диагностические критерии поражения тазобедренного сустава, являются: уменьшение амплитуды и объема движений в пораженном суставе, нарушения внутренней и внешней ротации бедра, локальное напряжение мышц, боли в коленном, реже - тазобедренном суставах без местных признаков воспалительного процесса в них, гипотрофия мышц пораженной конечности. Результаты ультразвукового исследования показали, что отсутствие положительной динамики в разрешении синовиита, а также нарушение четкости контура костной части эпифиза и утолщение капсулы сустава на протяжении 4-6 недель от начала заболевания, подтвержденное описанными выше клиническими признаками, существенно повышает вероятность диагноза БП на ранних стадиях. Одним из ранних рентгенологических симптомов БП является умеренное расширение суставной щели в медиальном отделе и остеопороз шейки бедренной кости при сохранении нормальной плотности эпифиза головки бедра.

Исследования показали, что у детей с БП имело место как избыточное, так и недостаточное содержание изучаемых макро- и микроэлементов. Результаты исследования свидетельствуют о том, что нарушение уровня остеотропных МЭ взаимосвязано и тесно коррелирует со стадиями БП, характеризуя степень их тяжести и обширность поражения костной ткани. Анализ результатов исследований показал, что к ранним диагностическим тестам болезни Пертеса относятся: повышение содержания в цельной крови цинка более чем на 25,0 %, кальция - на 9,5 %; снижение меди - на 35,3 %, магния - на 13,9 % и фосфора - на 17,6 %.

Установлена прямая зависимость активности ЩФ от стадии заболевания, а в среднем ее значение составило 585 ± 42 МЕ/л. При этом уровень экскреции свободного ОП был равен 5,50 ± 2,13 мг/сут, т.е. около 20 % от общего ОП в моче, что почти в 2 раза превышает его обычную долю, которая в норме составляет примерно 10 %. На основании анализа содержания Рн и Кр проведена оценка ПТФ у изучаемого контингента детей и зависимость этих показателей от стадии болезни Пертеса. Отмечено достоверное уменьшение ПТФ почти на 15 % относительно нормальных величин.

Проведенные исследования показали, что у детей при БП спонтанный апоптоз лимфоцитов в периферической крови отражает степень резорбции костной ткани и определяется стадией заболевания. Разработана регрессионная модель оценки уровня апоптоза лимфоцитов in vitro по процентному содержанию нейтрофилов в периферической крови в рутинном анализе. Эта модель является весьма перспективной в случаях выявления детей с риском развития или прогрессирования БП.

На основании полученных данных разработан алгоритм обследования детей, использование которого в практической деятельности позволяет определить признаки и симптомы начальной стадии заболевания, что дает возможность ранней диагностики БП, повышения эффективности лечения, предотвращения инвалидизации и улучшения качества жизни детей

SUMMARY

Kravchenko А.I. Optimization of early diagnostic of Perthes disease in children. - Manuscript.

Dissertation on the competition of the degree of candidate of medical sciences by speciality 14.01.10 - Pediatrics. - Scientific-research Institute of Family Medical Care Problems of Donetsk State Medical University by Gorky, Ministry of Health Protection, Donetsk, 2005.

The thesis is devoted to analysis of biochemical patterns, clinical presentation, ultrasonography and X-ray evaluation of Perthes disease in children. On the basis of clinical, biochemical and instrument examination of 60 children with Perthes disease by age of from 4 till 14 years are certain quantitative and quality disturbance of the level isentropic of mineral elements in an integral blood, ascending a level apoptosis of lymphocytes on stages of disease, increase twice of level of an egestion of an free oxyproline with a urine, decreasing of a level of a parathyroid function almost on 15 % concerning normal values is marked, and are detected characteristic clinical signs disease.

On the basis of the obtained outcomes are designed and the yardsticks of early diagnostic of Perthes disease are justified, which one will allow the pediatrists, orthopedists and family doctors to prevent development of complications of disease, disability, that refines a quality of life of children.

Key words: children, Perthes disease, osteotropic mineral elements, biochemical parameters, clinical tags, early diagnostic criterias.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання опорно-рухового апарату у дітей є не тільки медичною, але і важливою соціально-економічною проблемою, тому що нерідко ведуть до розвитку інвалідності в дитячому і працездатному віці. Особливе місце серед них приділяється хворобі Пертеса (ХП) - остеохондропатії голівки стегнової кістки (В.Г. Клімовицький і співавт.,1999). Актуальність проблеми підкреслюється досить високою частотою зустрічальності ХП і виразною тенденцією до росту показника захворюваності (Т.Я. Усікова і співавт., 2000). Незважаючи на відомі успіхи у вивченні питань патогенезу, клініки і лікування ХП, ряд позицій, особливо що стосується розробки критеріїв ранньої діагностики і визначення провідного симптомокомплекса захворювання, залишаються не вирішеними (О.М. Лук'янова і співавт., 2000). Дебют ХП, як правило, перебігає на субклінічному рівні (Т.Я. Усікова і співавт., 2001) і через відсутність патогномонічних ознак у 40-91,8 % випадків діагностується тільки в стадії, яка сформувала остеонекроз епіфіза голівки і шийки стегнової кістки, тобто в період важко оборотних патологічних змін кісткової тканини (О.А. Баталов і співавт., 1998; В.Г. Гачок і співавт., 2000).

Як наслідок пізня діагностика приводить до високого відсотку незадовільних виходів, розвитку раннього коксартрозу, перебіг якого прогресує через інконгруентність елементів тазостегнового суглоба (Е.А. Волокитіна і співавт., 2000). Досить відмітити, що показник інвалідності в працездатному віці при ХП коливається від 50 % до 89,5 % випадків (А.В. Белецький, 1994; В.І. Тарасов, 1994). Раніше виконані дослідження свідчать, що з числа дорослих інвалідів з дитинства з ортопедичною патологією питома значимість ХП складає майже половину - 43,9 % (Т.Я. Усікова і співавт., 1998).

Друга не менш важлива складова частина досліджуваної проблеми - недостатнє знання і поінформованість педіатрів і сімейних лікарів у питаннях діагностики ХП. На ранніх етапах хвороби представляється складним проведення диференційного діагнозу з іншими розповсюдженими серед дітей захворюваннями суглобів, у т.ч. запального генезу. При цьому відмінною рисою дебюту клінічних проявів ХП вважаються виразність симптомів і, відповідно, тривалість безболісного періоду, що перебігають на субклінічному рівні (Т.Я. Усікова та співавт., 1998). Природно у подібних умовах особливого значення набувають додаткові методи ранньої діагностики ХП.

Метод ультразвукового дослідження, який використовується в останні роки для діагностики різних захворювань, виявився досить інформативним для судження про анатомічні взаємини і характеристики тазостегнового суглоба, однак одержати при цьому об'єктивні дані про стан дегенеративно-дистрофічних процесів на ранніх стадіях ХП не представляється можливим (Е.В. Кулаженко, 2001).

Що стосується широкого використання рентгенологічного дослідження, то як метод ранньої діагностики ХП у даний час воно не розглядається, тому що має ряд обмежень і недоліків (Т.Я. Усікова та співавт., 1998). Так само контрастна рентгенографія, яка застосовується в ряді випадків з метою оцінки стану кровотоку в ураженій голівці стегнової кістки і в цілому у нижній кінцівці, а також визначення внутрішньокісткового і внутрішньосуглобного тиску, дозволяють лише побічно і, на жаль, тільки на пізніх стадіях хвороби одержати уяву про розлад кровообігу (В.Г. Гачок і співавт., 2000; R.C. Henderson et al, 1990).

У цьому зв'язку з метою раннього виявлення локальних дистрофічних процесів у кістці провідного значення набуває вивчення біохімічних паттернів, зокрема, остеотропних мінеральних елементів, що беруть участь у підтримці балансу хімічного складу кісткової тканини. Так, до показників, що відбивають процеси утворення і резорбції кісткової тканини, відносяться: рівень кальцію й активність лужної фосфатази в крові (Ю. Франку і співавт., 1995), кліренс фосфату і креатиніну (П.А. Лукас і співавт., 1985), вміст остеотропних мінеральних елементів і оксипролін, що екскретується із сечею (В.В. Михайлов, 2001). Природно, що в сучасних умовах дисбаланс вмісту мінеральних елементів, викликаний різноманітними екологічними і кліматогеографічними факторами, соматичними захворюваннями і т.п., веде до широкого спектру порушень обмінних процесів, у т.ч. і в кістково-суглобних структурах організму дитини (А.П. Бережний і співавт., 1994; А.В. Скальний і співавт., 2000).

Разом з тим вивченню у дітей із ХП стану мінерального обміну і конкретно дослідженню остеотропних мінеральних елементів, таких як: кальцій (Ca), фосфор (P), магній (Mg), цинк (Zn) і мідь (Cu), які роблять істотний вплив на фізіологічні процеси в кістковій тканині, належної уваги в спеціальній літературі не приділяється (Л.П. Арабська та співавт., 2000; В.В. Поворознюк та співав., 2000).

В останні роки з'явилися повідомлення про те, що поразку епіфізу голівки стегнової кістки при ХП варто розглядати як результат впливу сукупності несприятливих факторів (О.Л. Нечволодова і співавт., 1996; Е.А. Абальмасова, 1997), серед яких важливе значення надається проявам синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини опорно-рухового апарату, розглянутої як преморбідний стан патологічного процесу в кістково-суглобній системі (Ш.Ш. Шотемор, 2002).

Серед інших причин розвитку кістково-деструктивних процесів розглядається екологічний фактор як вплив на організм дитини промислових забруднювачів, токсикантів і т.п. (Л.П. Арабська та співавт., 2000; В.В. Поворознюк та співавт., 2001; А.Я. Рожинская, 1998; А.М. Сердюк та співавт., 1998; О.Р. Ясній та співавт., 1999). Варто думати, що урахування і оцінка впливу подібних факторів дозволять визначити групи ризику з розвитку даного захворювання.

Через те, що основним патологічним процесом при досліджуваній патології є остеонекроз, безумовний науковий інтерес представляє вивчення стану апоптозу у дітей. Тим часом досліджень, у яких вивчалися б подібні патофізіологічні механізми при ХП, небагато. У цьому зв'язку важливою проблемою у вивченні асептичного некрозу тазостегнового суглоба у дітей при ХП є подальше удосконалення діагностики ранніх стадій захворювання, визначення основного комплексу лабораторних досліджень, що дозволяють адекватно оцінювати стан метаболізму кісткової тканини і формування групи ризику з розвитку цієї хвороби.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідних робіт Донецького науково-дослідного інституту травматології та ортопедії: “Оптимізація методів діагностики і лікування дітей із хворобою Пертеса” (шифр МК 01.04.04, № державної реєстрації 0100U006385, термін виконання 2001-2003 рр.), “Роль порушень гомеостазу в розвитку остеонекрозу при хворобі Пертеса” (шифр МК 04.04.09, № державної реєстрації 0103U007870, термін виконання 2004-2006 рр.).

Мета дослідження: підвищення ефективності методів ранньої діагностики хвороби Пертеса у дітей на підставі вивчення характеру спадкоємної патології, преморбідного тла, особливостей клінічних проявів, визначення біохімічних паттернів метаболізму кісткової тканини, імуноцитологічних маркерів, а також результатів соно- і рентгенологічного досліджень.

Задачі дослідження:

Вивчити частоту зустрічальності хвороби Пертеса у дітей великого промислового регіону.

Дослідити роль спадкоємної патології, несприятливих факторів преморбідного тла на розвиток хвороби Пертеса у дітей.

Виявити особливості сучасного клінічного перебігу хвороби Пертеса у дітей з визначенням ранніх маркерів її розвитку.

Визначити вміст остеотропних мінеральних елементів та інших показників, що відбивають метаболізм кісткової тканини, а також стан апоптозу і некрозу лімфоцитів периферичної крові у дітей у залежності від стадії хвороби Пертеса .

Вивчити залежність між показниками рівня остеотропних мінералів, дієнових кон'югатів, церулоплазміну, активності лужної фосфотази, екскреції оксипроліну із сечею і даними клінічної, сонографічної та рентгенологічної характеристик у дітей з різними стадіями хвороби Пертеса .

Визначити фактори ризику з розвитку хвороби Пертеса, розробити і представити інформативні критерії ранньої діагностики захворювання.

Об'єкт дослідження: особливості метаболізму кісткової тканини у дітей з хворобою Пертеса.

Предмет дослідження: клінічна симптоматологія, вміст мінеральних остеотропних елементів у крові, біохімічний статус, рівень апоптозу лімфоцитів, соно- і рентгенографічна семіотика ранніх і пізніх стадій ХП у дітей.

Методи дослідження: загальноприйняті клінічні методи дослідження з визначенням стигм дисплазії сполучної тканини, біохімічні (вміст Ca, P, Mg, Cu, Zn у крові, активність лужної фосфатази, дієнових кон'югатів, церулоплазміну, а також рівень екскреції оксипроліну, неорганічного фосфору і креатиніну із сечею), імунологічні (НСТ-тест, спонтанний апоптоз лімфоцитів), а також методи сонографічного, рентгенологічного й атомно-абсорбційного дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів:

на підставі аналізу генеалогічного дослідження, вивчення частоти реєстрації і характеру преморбідного тла, проявів синдрому недиференційованої системної сполучнотканинної дисплазії визначені фактори ризику розвитку хвороби Пертеса у дітей;

вперше встановлена частота, характер і роль порушеного обміну остеотропних мінеральних елементів у залежності від стадії ХП;

вперше поряд з порушеннями мінерального обміну, що виявляються закономірно, визначена роль стану апоптозу і некрозу лімфоцитів крові в генезі остеонекрозу голівки стегнової кістки у дітей із ХП;

вперше встановлений кореляційний зв'язок між показниками обміну остеотропних мінеральних елементів у дітей з різними стадіями ХП і результатами клініко-соно-ренгенографічних змін;

розроблено і представлено алгоритм ранньої діагностики ХП у дітей.

Практичне значення отриманих результатів. Впровадження в клінічну практику розроблених діагностичних критеріїв ранніх стадій ХП таких, як особливості больового суглобного синдрому, характер розладів обміну остеотропних мінеральних елементів, біохімічних порушень, а також уточнення рентгенологічних змін дозволяє істотно поліпшити якість диференційної діагностики захворювання і вчасно визначити об'єм і тактику терапевтичних заходів.

Результати досліджень впроваджені в практичну діяльність дитячого відділення НДІ травматології та ортопедії при Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького, а також спеціалізованих (кардіоревматологічних) відділень обласних і міських дитячих клінічних лікарень міст: Дніпропетровська, Донецька, Харкова, Полтави, Одеси.

Отримані результати дослідження використовуються в навчальному процесі лікарів педіатрів і ортопедів-травматологів на ФПО Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз стану досліджуваної проблеми, клініко-лабораторне обстеження, лікування і спостереження дітей із ХП. Здобувач брав участь у заборі біологічних субстратів для лабораторних досліджень, аналізі біохімічних показників, у т.ч. мінерального обміну у обстежених хворих. Самостійно систематизував і розробив діагностичні критерії ранньої діагностики ХП у дітей. Автор особисто виконав статистичну обробку отриманих матеріалів, представив багатопрофільний аналіз результатів дослідження, доповів результати досліджень на наукових конференціях, з'їзді.

Апробація роботи. Основні положення дисертації повідомлені на ХШ з'їзді травматологів-ортопедів України (м. Донецьк, 2001), на конференції дитячих ортопедів-травматологів Росії (м. Санкт-Петербург, 2003), Українській науково-практичної конференції “Ушкодження і захворювання суглобів у дітей” (м. Сопіно, 2005), на засіданні науково-практичного товариства ортопедів-травматологів Донбасу (м. Донецьк, 2003, 2004, 2005).

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 7 статей у наукових журналах, що входять до переліку, затвердженого ВАК України для публікації результатів дисертаційних робіт, у т.ч. 2 самостійно, а також 2 роботи в збірниках матеріалів з'їздів і конференцій.

Структура й обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 120 сторінках машинописного тексту. Робота складається із введення, огляду літератури, 4-х розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку літературних джерел. Список використаної літератури містить 195 джерел, у т.ч. 83 - іноземних авторів. Дисертація ілюстрована 12 малюнками, 16 таблицями і 1 додатком.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Результати дисертаційного дослідження засновані на матеріалах обстеження і спостереження 60 дітей із хворобою Пертеса у віці від 4 до 14 років, що знаходилися в період 2001-2004 років на обстеженні й лікуванні у відділенні травматології й ортопедії для дітей Науково-дослідного інституту травматології та ортопедії при Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького. Контрольну групу склали 37 здорових однолітків.

Діагноз ХП установлювали і формулювали відповідно до загальноприйнятої класифікації С.А. Рейнберга. При первинній госпіталізації до стаціонару переважали діти з II (17 чол. - 28,3 %) і III (20 чол. - 33,3 %) стадіями ХП. У 9 дітей (15,0 %) мала місце I і у 14 дітей (23,4 %) - IV стадії захворювання. У 14 дітей (23,0 %) спостерігалася двостороння поразка тазостегнового суглоба. Залучення до патологічного процесу суміжного суглоба відбувалося послідовно: у 73,6 % - через 6-7 місяців, у 26,4 % - протягом року.

Відповідно до задач дослідження у всіх пацієнтів поряд із загальноприйнятим клінічним обстеженням вивчали в крові вміст і співвідношення остеотропних мінеральних елементів (Ca, P, Mg, Zn, Cu), лужної фосфатази (ЛФ), рівень екскреції оксипроліну (ОП) із сечею, фосфору неорганічного (Рн), а також рівень дієнових кон'югатів, церулоплазміну і стан апоптозу лімфоцитів периферичної крові.

Клінічне обстеження, яке включало огляд пацієнтів, припускало цілеспрямоване вивчення генеалогічного анамнезу, характеру перебігу вагітності і пологів, післянатального розвитку дитини, преморбідного тла, часу і причини появи перших скарг і симптомів захворювання, їхніх особливостей, урахування проявів синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини і т.п.

Виконувалося також сонографічне і рентгенологічне дослідження тазостегнових суглобів.

Отримані в результаті клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень дані, обробляли за допомогою статистичних програм “STATGRAPHICS” на РС Pentium III.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Відповідно до наших досліджень, поширеність хвороби Пертеса у Донецькій області склала 20,5 на 100 тисяч дитячого населення, що в цілому погоджується з літературними даними (P.J. Hall, 1989; W.D. Kealey, 2000). При цьому співвідношення хлопчиків і дівчинок склало 6,5:1, а питома вага хворих шкільного віку - 75,0 %.

Проведене генеалогічне дослідження виявило, що в 76 випадках (31,6 %) у дідусів і бабусь дітей із ХП, в основному, по материнській лінії (у 46 випадках - 60,6%), мала місце та або інша патологія опорно-рухового апарату. У 34 випадках (28,3 %) вона відзначалася у батьків хворих дітей, а у рідних братів і сестер батьків - у 32 випадках (26,6 %). У контрольній групі число родичів із захворюваннями опорно-рухового апарату було значно нижче і спостерігалося в 62 випадках (19,7 %). Дослідження так само показали наявність різних клінічних проявів синдрому дисплазії сполучної тканини у обстежених дітей. Так, різна ортопедична патологія спостерігалася у 87,0 % дітей із ХП, зокрема, сколіози різного ступеня - у 17 дітей (28,3 %), плосковальгусні стопи і плоскостопість - у 32 (53,3 %), дисплазія тазостегнових суглобів на першому році життя - у 19 (31,6 %). Синдром гіпермобільності суглобів виявлений у 34 дітей (56,6 %), гіпереластичність шкіри - у 57 дітей (95,0 %). У 18 випадках (30,0 %) констатували наявність пупкових і пахвино-мошонкових гриж. Наявність ознак недиференційованої системної дисплазії сполучної тканини було підтверджено і сонографічними дослідженнями внутрішніх органів, виконаними у 18 дітей із ХП. У 13 дітей (72,2 %) виявили аномалії розвитку клапанного апарату серця, наявність аберантних хорд, у 16 дітей (88,9 %) спостерігалося ущільнення стінок внутрішньопечінкових жовчних ходів, перегин жовчного міхура визначався у 14 хворих (77,8 %). Стигми дизембріогенезу визначалися у 39 дітей з ХП (65,0 %), тоді як у контрольній групі - тільки у 8 дітей (21,6%).

При вивченні професійного статусу батьків відзначено, що в більшості випадків - 46 дітей (76,6 %) росли в робочих родинах, причому у 28 з них (46,6 %) батьки працювали на підприємствах важкої промисловості, а матері 10 (16,6 %) - на виробництві, пов'язаному з токсичними відходами. У жінок, що працювали в умовах шкідливих виробництв, були зареєстровані хронічні захворювання, часті ГРВІ. Гінекологічна патологія відзначена в анамнезі у 34 матерів (56,6 %). Переважали ранні і пізні гестози - 15 випадків (44,1 %), патологія нирок - 8 випадків (23,5 %), загроза переривання вагітності мала місце у 4 жінок (11,7 %), артеріальна гіпертензія - у 3 (8,8 %), а перебіг вагітності у матерів здорових дітей контрольної групи ускладнювався раннім гістозом у 8 випадках (21,6 %), пізнім - у 2 (5,4 %) і загрозою переривання вагітності лише в одному (2,7 %). Пасивними курцями були 42 дитини (70,0 %) із хворобою Пертеса, у той час як у контрольній групі їхнє число виявилося в 1,5 рази менше (17 дітей - 46,0 %). Установлено, що велика частина обстежених дітей із хворобою Пертеса (70,0 % - 42 випадки) проживали у великих індустріальних центрах з розвинутою гірничодобувною і машинобудівною промисловістю, у той час як у сільських районах проживало лише 30,0 % дітей (18 випадків). Проведені дослідження показали, що до групи ризику з розвитку ХП і подальшого спостереження можуть входити діти із сукупністю наступних факторів ризику: наявність у дітей проявів синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини (95,0%), екологічно несприятливі умови проживання (70,0 %), патологія вагітності і пологів (56,6 %), несприятлива з ортопедичних захворювань спадковість (31,6 %).

Проведений аналіз клінічних показників стадійного розвитку ХП у дітей показав, що серед ранніх клінічних ознак з високою частотою при ХП у дітей реєструються: зменшення амплітуди й об'єму рухів в ураженому суглобі, порушення внутрішньої і зовнішньої ротації стегна, локальна напруга м'язів (м'язова контрактура) спостерігаються у 100 % хворих, болі в колінному (67,0 %), рідше - у тазостегновому (33,0 %) суглобах без місцевих ознак, що свідчать про запалення, гіпотрофія м'язів ураженої кінцівки і пов'язане з цим порушення ходи (70 % випадків). Примітно, що за характером больового синдрому і його локалізації з достатньою долею вірогідності можна припустити дебют ХП. Так, болі відрізнялися періодичним і короткочасним характером, повторювалися в різні інтервали часу (від декількох днів до тижнів).

Ультразвукове дослідження показало, що відсутність позитивної динаміки у розв'язанні синовіїту, так само як порушення чіткості контуру кісткової частини епіфізу і стовщення капсули суглоба протягом 4-6 тижнів від початку захворювання, підтверджене описаними вище клінічними ознаками, істотно підвищує імовірність діагнозу ХП на ранніх стадіях. За результатами досліджень, одним з ранніх рентгенологічних симптомів ХП, який мав місце у всіх пацієнтів, було помірне розширення суглобної щілини в медіальному відділі - між внутрішнім контуром епіфізу і зовнішнім контуром фігури “сльози” на стороні поразки. Досить патогномонічним діагностичним симптомом, за нашими даними, є збереження нормальної щільності епіфізу голівки стегна при незначно вираженому остеопорозі шийки стегнової кістки, що спостерігалося у 89,0 % хворих у I стадії. До ранніх рентгенологічних ознак ХП відноситься невеликий зсув стегна догори і ззовні і помірно виражений підвивих голівки стегна. В наших спостереженнях такі симптоми мали місце у 50,0 % пацієнтів.

Аналіз результатів дослідження остеотропних мінералів і процесів, що характеризують кістковий метаболізм, показав, що у дітей із ХП мали місце як надмірний, так і знижений вміст досліджуваних макро- і мікроелементів. Примітно, що порушення вмісту остеотропних МЕ виявилося взаємозалежним і тісно корелювало з ознаками, властивими різним стадіям ХП, характеризуючи ступінь їхньої тяжкості і об'єм поразки кісткової тканини (таблиця 1).

Таблиця 1 Вміст мікроелементів в крові дітей, які вперше звернулися за допомогою, в залежності від стадії хвороби Пертеса (M ± m)

Примітка. *- показники вірогідно відрізняються від контролю (p < 0,05)

У обстежених дітей незалежно від стадії хвороби нами було встановлено достовірне зменшення середнього показника вмісту фосфору (на 9,4 %), магнію (на 13,9 %) і міді (на 29,4 %). У той же час вміст цинку в крові у хворих, які вперше звернулися за допомогою, виявився вірогідно підвищеним не тільки в порівнянні з показником контрольної групи, але й у дітей у I і II стадіях захворювання, у середньому на 20 %. Крім того, у дітей у I стадії захворювання відзначена тенденція до підвищення рівня кальцію в крові в порівнянні з аналогічним показником контрольної групи (р>0,05). Виявлені зміни можуть бути пов'язані з підвищеним виходом кальцію з кісткової тканини в результаті деструктивних процесів, які повільно розвиваються, з послідовним порушенням мікроархітектоніки губчастої речовини епіфізу голівки стегнової кістки. Можливо, тенденція до збільшення кальцію в крові в II стадії захворювання є відображенням прогресування патологічних процесів. Подібним до змін було статистично істотне (до 9,03 ± 1,59 ммоль/л) зниження найважливішого остеотропного макроелементу - фосфору. Прогресування процесу резорбції кісткової тканини багато в чому визначає трансформацію процесу в III стадію захворювання, сприяючи більш вираженому зниженню рівня кальцію в порівнянні з показниками контрольної групи (1,86 ± 0,80 ммоль/л і 2,09 ± 0,11 ммоль/л відповідно). Поряд з цим тенденція до гіпофосфатемії, що була зареєстрована у дітей із ХП на всіх стадіях захворювання, особливо - на пізніх (III стадія - 9,38 ± 0,77 ммоль/л і IV стадія - 9,80 ± 0,99 ммоль/л при 11,08 ± 0,48 ммоль/л у дітей контрольної групи) цілком закономірно приводить до активації діяльності остеокластів, що підсилює резорбтивні процеси в проксимальному епіметафізі стегнової кістки. Відзначено тенденцію до зменшення вмісту магнію в крові хворих, починаючи з I стадії захворювання (1,50 ± 0,21 ммоль/л при 1,62 ± 0,10 ммоль/л у здорових однолітків). У наступних II - III стадіях його дефіцит вірогідно (р<0,05) зростає, а в IV стадії виявляється найбільш вираженим (1,26 ± 0,18 ммоль/л і 1,62 ± 0,10 ммоль/л). Отримані дані дозволяють аргументовано думати, що гіпомагніемія при досліджуваній патології не тільки підтримує, але і збільшує гіпокальціемію, сприяє порушенню окислювально-відновних процесів, зниженню енергетичного обміну в кістковій тканині. Очевидно, нові остеоїдні балки, що формуються, до III і IV стадій захворювання тривалий час не мінералізуються кальцієм, фосфором, магнієм, що на тлі зниженого рівня метаболізму значно подовжує терміни відбудовного періоду, який при ХП може тривати на протязі декількох років.

Наші дослідження також підтвердили наявність фізіологічного антагонізму есенціальних мікроелементів - цинку і міді. Так, при підвищенні вмісту цинку в крові хворих (на 25 %) у I стадії захворювання відзначене рівнобіжне зниження рівня міді (на 35 %). Аналогічна залежність встановлена й у наступних стадіях ХП. Якщо в II стадії захворювання вміст цинку вірогідно вище контролю (0,066 ± 0,004 ммоль/л при 0,0560 ± 0,002 ммоль/л у контролі), то рівень міді вірогідно нижче (0,013 ± 0,002 ммоль/л при 0,017 ± 0,002 ммоль/л у контролі).

Нами установлене підвищення вмісту цинку в крові більше ніж на 25,0 %, кальцію - на 9,5 %, зниження міді - на 35,3 %, магнію - на 13,9 %, фосфору - на 17,6 %, що варто розглядати як високоінформативні діагностичні ознаки хвороби Пертеса.

За результатами досліджень відзначено, що співвідношення вмісту кальцію до вмісту фосфору на II стадії вірогідно вище , ніж у контролі (0,210 ± 0,011 і 0,194 ± 0,041 відповідно). Від I стадії (0,230 ± 0,041) до IV стадії (0,180 ± 0,022) простежується тенденція до зниження розглянутого показника і його наближення до контролю (0,194 ± 0,041), які свідчать про важливу роль порушення Са./Р у розвитку і перебігу хвороби Пертеса. Співвідношення вмісту кальцію. до вмісту магнію в II (1,64 ± 0,082) та IV стадії (1,40 ± 0,20) захворювання вірогідно вище, ніж у контролі (1,31 ± 0,019). Також вірогідним є зменшення значення Са./Mg від II до III стадії (1,36 ± 0,068) і його наближення до контролю. При порівнянні результатів, отриманих без урахування стадії (1,50 ± 0,032) щодо контролю відзначається достовірне підвищення Са./Mg майже на 22,1 %. Співвідношення фосфору до магнію постійно (р<0,05) протягом усього періоду захворювання і без урахування стадії (7,10 ± 0,13) вірогідно не відрізняється від контролю (6,90 ± 0,14). Zn/Cu вірогідно підвищено на всіх, крім IV (2,80 ± 0,56), стадіях ХП у порівнянні із контролем, a збільшення значення цього співвідношення на III стадії (6,70 ± 0,35) у порівнянні з II стадією (5,10 ± 0,40) також вірогідно (р<0,05). Максимального значення цей показник досягає на III стадії, коли його величина перевищує контроль приблизно в 2,5 рази. При цьому Zn/Cu наближається до контролю (2,71 ± 0,06) на IV стадії (2,80 ± 0,56), вказуючи на нормалізацію цього співвідношення при нормалізації обмінних процесів в цей період захворювання.

Співвідношення Са/Р, Са/Mg Cu/Zn, Mg/P досить об'єктивно відбивають стан метаболізму кісткової тканини в залежності від стадії хвороби, у тому числі - рівень дискоординації остеогенезу, який, згідно з отриманими даними, свідчив про резорбтивні процеси в кістковій тканині з порушенням клітинного метаболізму і розвитком остеонекрозу.

Вивчення активності ЛФ у крові при ХП дозволило встановити пряму залежність активності цього ферменту від стадії захворювання. Так, у дітей старшого віку (9-14) років середнє значення показника в IV стадії, перевищує показник у I стадії захворювання на 47,7 %. У дітей віком 5-8 років активність ЛФ була вірогідно вище на II - IV стадіях хвороби у порівнянні із I стадією майже в 1,5 рази (45, 9 %). Отже, при ХП активність ЛФ знаходиться в залежності від стадії захворювання і найбільш виражена у дітей віком 5-8 років у порівнянні з пацієнтами більш старшого віку, у яких кісткова тканина більш сформована. Таким чином, динаміка активності ферменту може розглядатися як зміна метаболізму кісткової тканини у конкретного індивідуума в залежності від віку і характеру перебігу патологічного процесу.

Рівень екскреції загального оксипроліну із сечею у дітей із ХП був нижче нормальних значень і склав 29,10 ± 11,03 мг/добу. При цьому рівень екскреції вільного ОП дорівнював 5,50 ± 2,13 мг/добу, тобто близько 20 % від загального ОП у сечі, що майже в 2 рази перевищувало його нормальне значення, яке у нормі складає приблизно 10 %. Це, на наш погляд, вказує на істотні зміни колагенового обміну, основною амінокислотною складовою якого є оксипролін. У цьому зв'язку як ранню діагностичну ознаку хвороби Пертеса доцільно враховувати саме підвищений удвічі рівень екскреції вільного оксипроліну із сечею.

На підставі аналізу вмісту неорганічного фосфору (Рн) і креатиніну (Кр) виконана оцінка паратиреоїдної функції (ПТФ) і залежності цих показників від стадії хвороби. Встановлено кореляційний зв'язок між показником Рн у сечі з таким у крові і з Кр у сечі (r = - 0,79, р < 0,005 і

r = 0,87, р < 0,0001, відповідно), тоді як кореляції Кр у крові з такими в сечі, з одного боку, і з Рн у крові з іншого виявилися нижче (r = 0,45, р = 0,12 і r = - 0,50, р = 0,1). Отримані дані підкреслюють взаємозв'язок між екскрецією Кр і Рн і між рівнем останнього в крові і його екскрецією у обстежених пацієнтів. При зіставленні величини ПТФ у хворих і у здорових осіб установлене її зменшення майже на 15 % щодо нормальних величин вірогідно з рівнем значимості р = 0,1. Значення Рзаг виявилося рівним 10,0 ± 0,50 ммоль/л, що вірогідно відрізнялося від відповідної величини, отриманої при обстеженні здорових дітей того ж віку (11,1 ± 0,48 ммоль/л). Зниження даного показника у дітей із ХП більш ніж на 10 % свідчить про зміну ПТФ, пов'язаної з порушенням обміну мінеральних елементів у кістковій тканині. Отже, установлене нами зниження показника ПТФ при зниженому кліренсі із сечею фосфату можна враховувати як додаткову діагностичну ознаку захворювання.

За результатами досліджень, достовірних відмінностей рівнів дієнових кон'югатів і церулоплазміну в крові дітей основної і контрольної груп, виявлено не було (p > 0,1). Таким чином, дані показники не можуть розглядатися як діагностичні критерії ХП.

Наші дослідження показали, що у дітей при ХП спонтанний апоптоз лімфоцитів периферичної крові відбиває ступінь резорбції кісткової тканини і визначається стадією захворювання (таблиця 2).

Таблиця 2 Апоптоз і некроз лімфоцитів у залежності від тривалості термостатирування і стадії хвороби Пертеса у дітей (М m)

Примітка. * - відзначені значення вірогідно відрізняються від контролю (p < 0,05). Надрядковими латинськими цифрами позначена стадія, на якій значення достовірно відрізняється від зазначеної стадії (p < 0,05)

Відзначено збільшення рівня апоптозу лімфоцитів у порівнянні з контрольною групою. Так, на II стадії захворювання частка апоптичних клітин складала 24,5 ± 7,2 %, а некротичних - 12,6 ± 5,3 %, у контрольній групі ці показники склали 14,1 ± 8,1 % і 8,8 ± 7,2 % відповідно. Нами розроблена регресійна модель оцінки рівня апоптозу лімфоцитів in vitro по відсотковому вмісту нейтрофілів у периферичній крові в рутинному аналізі. Ця модель є досить перспективною у випадках виявлення дітей з ризиком розвитку або прогресування ХП.

Побудована регресійна модель дозволяє визначити кількість нейтрофілів серед лейкоцитів (V, %) в залежності від рівня апоптозу лімфоцитів (Y, %) in vitro. Рівняння лінійної регресії має вигляд наступної формули: V = - (0,82 ± 0,31) х Y + (60 ± 3,8) (r = - 0,51, р < 0,02)

На підставі рівняння у II стадії ХП вміст нейтрофілів серед лейкоцитів складає в середньому 55,0 % у діапазоні значень 52,9 - 59,6 %, у III стадії ці величини - 45,8 % (36,5 - 49,4 %), а на IV стадії - 51,5 % (48,2 - 53,9 %), відповідно. При цьому в контрольній групі нейтрофіли склали 56,4 % при діапазоні значень 53,1 - 60,0 %. На III стадії ХП діапазон значень не перекривається зі значеннями ні контрольної групи, ні з величинами, які характеризують II стадію. Крім того, інтервал перекривання значень на III і IV стадіях хвороби невеликий.

Таким чином, за відносним вмістом нейтрофілів можна оцінити ризик наявності у дітей ХП з метою наступної заглибленої і предметної діагностики, а також одержати додаткову інформацію для уточнення стадії захворювання.

На підставі отриманих даних нами був розроблений алгоритм обстеження дітей (див. малюнок), використання якого в практичній діяльності дозволяє визначити ознаки і симптоми початкової стадії захворювання, що дозволило скоротити час установлення діагнозу з 4,6 ± 0,8 до 2,8 ± 0,7 місяців (p < 0,05).

Наші подальші дослідження, а також урахування результатів упровадження методів ранньої діагностики з використанням розробленого алгоритму дозволило підвищити якість діагностики захворювання. Зокрема, кількість пацієнтів, які звернулися з III і IV стадіями хвороби Пертеса, зменшилося з 56,7 % до 28,2 %. Варто думати, що використання запропонованих методів дозволить зменшити инвалідизацію і поліпшити якість життя дітей.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлене нове теоретичне обґрунтування взаємозв'язку і залежності порушень біотичного рівня остеотропних мінеральних елементів (Ca, P, Mg, Zn, Cu) і розвитку хвороби Пертеса . Встановлений кореляційний зв'язок між порушеним балансом остеотропних біохімічних паттернів дозволив з нових позицій підійти до оптимізації діагностичних критеріїв ХП.

Поширеність ХП у дітей, що мешкають у великому промисловому регіоні, складає 20,5 на 100 тисяч дитячого населення, з переважною поразкою хлопчиків (співвідношення 6,5:1) і дітей старше 5 років (до 75,0 %).

Характерним для дітей, хворих на ХП, є високий ступінь ортопедичної патології (до 87,0 %): дисплазія тазостегнових суглобів на першому році життя (31,6 %), сколіози (28,3 %), плосковальгусні стопи і плоскостопість (53,3 %), множинність клінічних ознак синдрому недиференційованої системної сполучнотканинної дисплазії: гіпермобільність суглобів, гіпереластичність шкіри, наявність пупкових і пахвино-мошонкових гриж, аберантних хорд і аномалії розвитку клапанного апарату серця, ущільнення стінок внутрішньопечінкових жовчних ходів, перегин жовчного міхура - які спостерігаються в 95,0 % випадків. Факторами ризику з розвитку ХП у дітей є: проживання в несприятливих екологічних зонах (70,0 % випадків), зайнятість батьків на шкідливих промислових підприємствах (76,6 % випадків), патологія вагітності й пологів (56,6 % випадків), ортопедична патологія батьків (34,0 % випадків).

Ранніми клінічними симптомами ХП є: періодичні болі в колінному або тазостегновому суглобі без будь-яких виражених ознак лабораторної активності процесу, наявність згинально-розгинальної контрактури в тазостегновому суглобі з обмеженням ротаційних рухів стегна (100% випадків), гіпотрофія м'язів ураженої кінцівки і пов'язане з цим порушення ходи (70 % випадків). До ранніх сонографічних ознак ХП у дітей відноситься синовіїт і наявність набряклості параартикулярних структур ураженого суглоба (у всіх випадках), ранньою рентгенологічною ознакою є розширення суглобної щілини в тазостегновому суглобі на тлі остеопорозу епіфіза голівки і шийки стегнової кістки (у всіх випадках).

На доклінічному етапі розвитку ХП виявляється дисбаланс остеотропних мінеральних елементів у крові: достовірне підвищення рівня цинку з 0,056 ммоль/л (у контролі) до 0,061 ммоль/л; зниження вмісту міді з 0,017 ммоль/л (у контролі) до 0,012 ммоль/л і магнію з 1,62 ммоль/л (у контролі) до 1,39 ммоль/л.

Початкові етапи розвитку ХП характеризуються дисбалансом факторів метаболізму кісткової тканини у вигляді підвищення активності лужної фосфатази в крові до 585 МО/л (у здорових однолітків - 532 МО/л), збільшення екскреції вільного оксипроліну із сечею до 20,0 % від рівня загального, а також гіпофункцією паращитоподібних залоз на 15,0 % щодо нормальних значень.

Прогресування хвороби Пертеса з тривалою резорбцією кісткової тканини у дітей корелює із збільшенням кількості апоптичних (з 24,5 ± 7,2 у II стадії до 35,6 7,3 у III стадії) і некротичних (з 12,6 ± 5,3 у II стадії до 21,4 3,9 у III стадії) лімфоцитів крові.

Використання в клінічній практиці розроблених критеріїв ранньої діагностики ХП у дітей дозволило скоротити час установлення діагнозу з 4,6 ± 0,8 до 2,8 ± 0,7 місяців (p < 0,05) і відповідно зменшити кількість дітей, які звернулися з пізніми стадіями захворювання, з 56,7 % до 28,2 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

При встановленні діагнозу ХП у дітей необхідно враховувати дані анамнезу, що стосуються високої частоти реєстрації у родичів першої і другої лінії споріднення і сибсів ортопедичної патології, особливо - дисплазії тазостегнових суглобів на першому році життя, сколіозу, плосковальгусних стіп і плоскостопості, а також наявності клінічних проявів дисплазії сполучної тканини.

До ранніх клінічних проявів остеохондропатії голівки стегнової кістки (ХП) у дітей відносяться болі в колінному і тазостегновому суглобах, що періодично відновляються (від декількох днів до тижнів) у сполученні зі згинально-розгинальною контрактурою стегна і порушенням ротаційних рухів без супутніх ознак, що свідчать про запальну активність процесу.

Виявлення дисбалансу в спектрі остеотропних мінеральних елементів у вигляді підвищення змісту цинку в крові більш ніж на 25,0 %, кальцію - на 9,5 %, зниження міді - на 35,3 %, магнію - на 13,9 %, фосфору - на 17,6 % є показником розвитку ХП у дітей.

Підвищення активності лужної фосфатази в крові до 585 МО/л (при нормі 532 МО/л), збільшення екскреції вільного оксипроліну із сечею до 20,0 % від рівня загального, а також гіпофункція паращитоподібних залоз на 15,0 % щодо нормальних значень є ранніми діагностичними ознаками розвитку ХП у дітей. Для верифікації діагнозу на ранніх стадіях ХП у дітей показано використання таких сонографічних ознак поразки тазостегнового суглоба(ів), як синовіїт і набряклість параартикулярних структур, а також рентгенологічних даних у вигляді розширення суглобної щілини, більш вираженої в медіальному відділі із супутніми проявами остеопорозу епіфізу голівки і шийки стегна.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Герасимов И.Г., Усикова Т.Я., Игнатов Д.Ю., Кравченко А.И. Некоторые диагностические цито-биохимические критерии болезни Легг-Кальве-Пертеса // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2002. - № 4.- С. 61-64. (Провів аналіз цито-біохімічних показників хвороби Пертеса.)

2. Климовицкий В.Г., Усикова Т.Я., Верещагин С.И., Кравченко А.И., Цуркан М.А. Роль нарушения минерального гомеостаза в механизме развития остеонекроза при болезни Пертеса // Український медичний альманах. - 2003. - № 3. - С. 69-73. (Обґрунтував патогенетично розвиток остеонекрозу при хворобі Пертеса.)

3. Кравченко А.И. Новые критерии ранней диагностики болезни Пертеса у детей // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2004. - Вып. 8, Т. 1. - С. 237-241. (Виконано самостійно.)

4. Кравченко А.И. Особенности влияния меди на структурно-морфологические изменения костной ткани у детей при болезни Пертеса // Травма. - 2004. - Т. 5, № 2. - С. 147-152. (Виконано самостійно.)

5. Климовицкий В.Г., Герасимов И.Г., Усикова Т.Я., Кравченко А.И. и др. Новые аспекты в старой проблеме этиологии и патогенеза болезни Пертеса // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2004. - № 2. - С. 109-114. (Визначив причини та механізм розвитку хвороби Пертеса.)

6. Климовицкий В.Г., Усикова Т.Я., Кравченко А.И. Нарушение минерального гомеостаза у детей при болезни Пертеса // Травма. - 2005. - Т. 6, № 3. - С. 278-283. (Провів дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив та обґрунтував висновки.)

7. Климовицкий В.Г., Усикова Т.Я., Юлиш Е.И., Кравченко А.И. Кальций - фосфорный обмен у детей при болезни Пертеса //Вестник физиотерапии и курортологии. - 2005. - Т. 11, Спецвыпуск. - С. 85-88. (Провів дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив та обґрунтував висновки.)

8. Усикова Т.Я., Золотухин С.Е., Кравченко А.И. и др. Медикаментозная терапия при болезни Легг-Кальве-Пертеса // ХШ з'їзд ортопедів-травматологів України: Збірник наукових праць з'їзду. - Київ-Донецьк, 2001. - С. 266-268

9. Верещагин С.И., Климовицкий В.Г., Кравченко А.И., Цуркан М.А. Аспекты минерального гомеостаза детей при болезни Пертеса // Человек и его здоровье - VIII Российский национальный конгресс 24-28 ноября 2003. - Санкт-Петеребург, 2003. - С. 167-168.

Размещено на Allbest.ru