Ендотеліальна дисфункція та порушення периферичної гемодинаміки у хворих на гіпертонічну хворобу

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Ендотеліальна дисфункція та порушення периферичної гемодинаміки у хворих на гіпертонічну хворобу

Кардіологія

Шевченко Марина Василівна

Харків - 2004

Дисертацією є рукопис

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, академік НАН і АМН України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Целуйко Віра Йосипівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики

Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри клінічної фармакології, фармакотерапії, клінічної фармації

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ гіпертонічної хвороби

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ессенціальна гіпертензія належить до числа найрозповсюдженіших захворювань сьогодення. Понад 15-20% дорослого населення у світі страждає на артеріальну гіпертензію (АГ), а серед людей похилого віку розповсюдженість АГ сягає 30-40%. В Україні на цю недугу страждає принаймні 4,5 млн. чоловік. Частота виявлення АГ серед працездатного населення становить 33,7% [Москаленко В.Ф., Коваленко В.М., 2001; Мала Л.Т. та ін., 2001]. Артеріальна гіпертензія є одним з основних чинників ризику ішемічної хвороби серця та цереброваскулярних захворювань, які посідають провідне місце в структурі непрацездатності, інвалідності та смертності населення [Сіренко Ю.М. 2001].

За сучасними уявленнями гіпертонічна хвороба (ГХ) є багатофакторним захворюванням. На даний час передбачається, що ендотеліальна дисфункція є однією з ведучих ланок у патогенезі ГХ. Ендотелій є ключовою структурою, що підтримує баланс між вазодилатацією та вазоконстрикцією судин, інгібіторами та промоуторами росту, анти- та протромбозом, факторами, що сприяють і перешкоджають запальному процесу, анти- та прооксидантами [Мала Л.Т. та ін., 2000]. Під ендотеліальною дисфункцією (ЕД) розуміється дисбаланс між факторами, що підтримують гомеостаз судинної тканини та регулюють численні функції ендотелію.

Високу захворюваність і смертність у значній мірі також пов'язують з ураженням судин, жорсткість стінок яких збільшується, еластичність знижується, що у свою чергу веде до підвищення артеріального тиску (АТ) [Маколкін В.І., Мартинов А.І., 2002]. Навантаження на серцево-судинну систему, спричинене підвищеним АТ, призводить до її структурного ремоделювання, яке проявляється в потовщенні інтими артерій та гіпертрофії лівого шлуночка [Візір В.А., Березін А.Е., 1998; Luscher T.F., 2002].

Основною метою антигіпертензивного лікування є не тільки нормалізація АТ, а й попередження розвитку серцево-судинних ускладнень АГ [Свищенко Є.П., 1999]. Поява нового класу антигіпертензивних препаратів - антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА II) відкрило нові можливості у лікуванні АГ. АРА II діють на останньому етапі ренін-ангіотензинового “каскаду”. Вони усувають пресорні ефекти ангіотензину II (А II), у надлишку синтезованого в тканинах і провокуючого розвиток структурних змін у судинах, серці, нирках і в інших органах [Амосова К.М., 1999; Burnier M. et al., 2001; Blume A. et al., 2001]. Але не до кінця вивчений вплив АРА II на ендотелійзалежні механізми модуляції судинного тонусу у хворих на ГХ є підставою до застосування цих препаратів у нашому дослідженні.

Незважаючи на достатню кількість досліджень щодо змінювання ендотеліальної функції у хворих на ГХ, грунтовне вивчення параметрів периферичної гемодинаміки на різноманітних стадіях ГХ, в той же час залишається відкритим питання про вплив змін вазоактивної функції ендотелію на процеси формування периферичних гемодинамічних зсувів. Вивченню цієї проблеми і присвячена наша робота.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiя виконана в рамках теми науково-дослiдної роботи “Розробити і впровадити в Харківській області регіональну модель та високоефективні методи диференціальної діагностики, профілактики і лікування артеріальної гіпертензії”, шифр теми 04/01, номер державної реєстрації 0101U000150 відділу артеріальної гіпертонії інституту терапії АМН України. Автор вивчала вміст ендотеліальних вазоактивних факторів у плазмі крові та стан периферичної гемодинаміки у хворих на гіпертонічну хворобу в динаміці лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II.

Мета дослідження. Розробка діагностичних і лікувальних підходів до ведення хворих на гіпертонічну хворобу на основі вивчення показників ендотеліальної дисфункції та периферичної гемодинаміки в динаміці терапії антагоністами рецепторів ангіотензину II.

Задачі дослідження. гіпертонічний дисфункція корекція гемодинаміка

Оцінити зміни рівнів ендотеліну-1, 3'-5'-циклічного гуанозинмонофосфату, простацикліну, тромбоксану у плазмі крові у хворих на гіпертонічну хворобу.

Вивчити особливості порушень периферичної гемодинаміки у хворих з різними варіантами клінічного перебігу гіпертонічної хвороби.

Виявити взаємозв'язок показників ендотеліальної дисфункції та периферичної гемодинаміки у хворих на гіпертонічну хворобу.

Оцінити ефективність застосування антагоністу рецепторів ангіотензину II - ірбесартану для корекції ендотеліально-судиних змін у хворих на гіпертонічну хворобу.

Об'єкт дослідження - гіпертонічна хвороба.

Предмет дослідження - стан судинного ендотелію і периферичної гемодинаміки у хворих на гіпертонічну хворобу.

Методи дослідження. Всім хворим проводилися загальноклінічні методи обстеження. З метою оцінки функціонального стану судинного ендотелію, для визначення в плазмі крові рівня ендотеліну-1 (ЕТ-1), 3'-5'-циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), стабільних метаболитів простацикліну (6-кето-ПГФ_1б) та тромбоксану (ТхВ₂) у плазмі крові, використовували імуноферментні методи. Вивчення показників периферичної гемодинаміки здійснювали за допомогою венозної оклюзійної плетизмографії. Математичні і статистичні методи використовували для оцінки достовірних розходжень.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі встановлені основні закономірності характеру змін ендотеліальних вазоактивних факторів і порушень периферичної гемодинаміки на різних етапах у хворих на ГХ; доведено наявність тісного взаємозв'язку між ступенем активації ендотеліальних вазоактивних факторів і вираженістю гемодинамічних порушень; виявлена виражена нормалізуюча дія антагоніста рецепторів ангіотензину II - ірбесартану на показники ендотеліальної функції, тонус периферичних судин і системний АТ.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що для адекватної оцінки тяжкості і клінічного перебігу захворювання у хворих на ГХ доцільне комплексне визначення плазмового вмісту ендотеліну-1, простацикліну і показників периферичної гемодинаміки.

На підставі даних про рівень ендотеліальних вазоактивних факторів і показників периферичної гемодинаміки обґрунтовані і розроблені рекомендації щодо підвищення ефективності лікування хворих на гіпертонічну хворобу з використанням ірбесартану - представника класу антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Результати дослідження впроваджені в учбовий процес Запорізького державного медичного університету, у практику роботи терапевтичних та кардіологічних відділень Запорізької обласної клінічної лікарні, Запорізького кардіологічного центру, 10-ї міської клінічної лікарні (м. Запоріжжя), 8-ї міської клінічної лікарні (м. Харків), Оріхівської центральної районної лікарні (Запорізька область), санаторію “Золотий колос” (м. Алушта, Автономна республіка Крим).

Особистий внесок здобувача. Автором роботи особисто сформульовані мета та завдання дослідження, проведено літературний пошук і узагальнення його результатів. Самостійно проведений підбір тематичних хворих та осіб, які складали контрольну групу, їхнє детальне клінічне обстеження, лікування та динамічне спостереження. Плетизмографічні та імуноферментні дослідження проведені при особистій участі автора. Самостійно проведено обробку та статистичний аналіз результатів, відібрані дані, які лягли в основу опублікованих робіт. Особисто автором сформульовані висновки, практичні рекомендації та написано дисертаційну роботу.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались і обговорювались на VI Конгресі кардіологів України (м. Київ, 2000 р.); на міжнародній науково-практичній конференції “Ліки-людині” (м. Харків, 2002 р.), на українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (м. Харків, 2002 р.), на науково-практичній конференції “Сучасні аспекти клініки, діагностики та лікування серцевої недостатності” (м. Запоріжжя, 2003р.). Апробація дисертацiйної роботи відбулася на розширеному засіданні вченої ради iнституту терапiї АМН України (м. Харків) 27.06.03 р.

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 11 наукових праць, з них 7 статей у моноавторствi, 8 у виданнях, внесених до переліку ВАК України і 3 тези доповідей у матеріалах науково-практичних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 175 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, характеристики матеріалів та методів дослідження, 4-х розділів власних спостережень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 12 малюнками, містить 21 таблицю, що складає 11 сторінок. Список використаних джерел складає 272 роботи, з яких 189 написано латиною, що займає 24 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Обстежено 120 хворих на ГХ, з яких чоловіки складали 54,2% (65 осіб) і жінки 48,8% (55 осіб). Середній вік хворих складав 5110,1 роки. Серед обстежених хворі віком від 30 до 40 років складали 24,2% (29 осіб), від 45 до 59 років 56,7% (68 осіб), 60 та більше років 19,2% (23 особи).

Відповідно до поставленої мети дослідження всі обстежені були розділені на групи з урахуванням стадії ГХ (за класифікацією, яка була прийнята на VI конгресі кардіологів України, 2000) і ступеня тяжкості АГ відповідно до рекомендацій ВООЗ/МТГ (1999), а також розділені на групи в залежності від типів гемодинаміки за методикою І.П. Замотаєва (1978). Пацієнтів з нирковою, ендокринною патологією, вираженою серцевою недостатністю, порушеннями ритму й іншими захворюваннями, що могли б спровокувати прояву симптоматичних гіпертензій, у дослідження не включали.

Діагноз ГХ I стадії встановлений у 16,7% (20 хворих), II стадії у 65% (78 хворих) і III стадії у 18,3% (22 хворих). За ступенем артеріальної гіпертензії хворі розподілилися таким чином: I ступінь АГ (м'яка) спостерігався у 31,7% (38 осіб), II ступінь АГ (помірна) - у 33,3% (40 осіб) і III ступінь АГ (важка) - у 35% (42 осіб). Гиперкінетичний тип гемодинаміки був встановлений у 30% (36 хворих), еукінетичний у 32,5% (39 хворих), гіпокінетичний у 37,5% (45 хворих). До контрольної групи увійшли 20 практично здорових осіб.

Антигіпертензивну монотерапію проводили 30 хворим з II стадією ГХ препаратом ірбесартаном (“Апровель” фірми “Sanofi-Syntelabo”) - селективним представником АРА II. Початкова доза складала 75 мг 1 раз на добу, у разі відсутності ефекту через три тижні дозу препарату подвоювали. Середня доза складала 137,527,95 мг/доб. Добір дози препарату всім пацієнтам здійснювався індивідуально. Подібна терапія проводилась протягом 3-х місяців. Результати враховувались до початку лікування, через один і три місяці терапії ірбесартаном. Ефект вважався повним при зниженні АТ 140/90 мм рт.ст.

Окрім загально прийнятого обстеження, у досліджуваних осіб визначали функціональний стан судинного ендотелію. Кількісне визначення рівня ЕТ-1 у плазмі крові проводили імуноферментним методом з використанням стандартних наборів “AMERSHAM RHARMACIA BIOTECN”, (Великобританія), а рівня цГМФ - за допомогою наборів реактивів АТ “Биоиммуноген”, (Росія). Вміст простацикліну та тромбоксану визначали імуноферментним методом за рівнем їхніх стабільних метаболітів: простацикліну - за рівнем 6-кето-ПГФ₁, і тромбоксану А₂ - за рівнем тромбоксану В₂ (TxВ₂) за допомогою наборів реактивів фірми “AMERSHAM LIFE SCIENCE”, (Великобританія). Дослідження периферичної гемодинаміки проводили за допомогою венозної оклюзійної плетизмографії за методикою J. Gutmann з використанням автоматичного плетизмографа “ЭМПА 2-01”. Вивчали наступні параметри: об'ємну швидкість кровотоку у спокої (ОШКп) і після проби з реактивною гіперемією (ОШКрг), з подальшим обчисленням коефіцієнту механочутливості (КМЧ) ендотелію артерій м'язового типу до напруги зсуву і регіонарного судинного опору у спокої (РСОсп) і після реактивної гіперемії (РСОрг). Об'ємну швидкість кровотоку у фазі реактивної гіперемії (РГ) вимірювали після 3-хвилинної оклюзії, рівень тиску в манжеті був на 50 мм рт. ст. вище, попередньо обмірюваного САТ.

Аналіз отриманих результатів здійснено методами варіаційної статистики за допомогою критерію t Ст'юдента. Дослідження взаємозв'язків між ознаками здійснювали за допомогою кореляційного аналізу з обчисленням коефіцієнта r та з подальшим проведенням множинного регресійного аналізу. Усі статистичні процедури проводили з використанням пакетів прикладних програм “Microsoft^® Excel 97” (Microsoft^® ), “STATISTICA^® for Windows 5.0” (Stat Soft Inc.), окремі статистичні процедури та алгоритми реалізовані у вигляді спеціально написаних програм алгоритмічною мовою Visual Basic^® 3.0 (Microsoft^®).

Результати досліджень та їх обговорювання. Аналіз отриманих даних показав, що рівень ЕТ-1 у плазмі крові хворих на ГХ достовірно перевищував контрольні значення: на 13,9% у хворих на ГХ I стадії, на 43,1% у хворих на ГХ II стадії і на 67,3% був вищим у хворих на ГХ Ш стадії. Відзначимо, що максимальне значення цього могутнього вазоконстриктора спостерігалося у хворих на ГХ III стадії і на 46,9% (p<0,001) перевищувало цей показник при I стадії ГХ. При вивченні стану ендогенної цГМФ системи відзначено достовірне зниження рівня цГМФ у плазмі крові вже на I стадії ГХ на 14% при порівнянні з контрольною групою. Подальше зниження плазмового рівня цГМФ на 23,4% і 28,3% (p<0,01) спостерігалося у хворих на ГХ iз II і III стадіями у порівнянні з контролем. Рівень цГМФ у плазмі крові хворих на ГХ III стадії на 16,7% (p<0,05) був нижчим у порівнянні з цим показником у хворих на ГХ I стадії.

Вивчення стану показників простациклін-тромбоксанової системи показало, що метаболіт простацикліну 6-кето-ПГФ1б достовірно не відрізнявся у обстежених хворих на ГХ I стадії та осіб контрольної групи. А у хворих на ГХ II і III стадій відзначалося достовірне зниження концентрації 6-кето-ПГФ1б у плазмі крові на 13,7% і на 19,6%, при порівнянні з контролем. Плазмовий рівень 6-кето-ПГФ1б на 14,4% (p<0,05) був нижчим у хворих на ГХ III стадії у порівнянні з хворими на ГХ I стадії. Звертає на себе увагу більш значна динаміка вазоконстриктора тромбоксану при порівнянні з вазодилататором простацикліном. Так, у хворих на ГХ I стадії плазмовий рівень стабільного метаболіту ТхВ2 був достовірно підвищеним на 18,5%, у той час як плазмовий рівень 6-кето-ПГФ1б практично не змінювався при порівнянні з контролем. У хворих на ГХ відзначається підвищення на 55,7% (p<0,001) плазмового рівня ТхВ2 у II стадії і майже в 1,8 разів (на 84,2%, p<0,001) у III стадії при порівнянні зі здоровими особами. Таким чином, максимальне підвищення концентрації ТхВ2 у плазмі крові спостерігалося при III стадії ГХ, що на 55,4% (p<0,001) і на 18,3% (p<0,05) вище цього показника при I і II стадіях, відповідно.

Відомо, що між вираженістю дисфункції ендотелію та рівнем АТ існує тісний зв'язок. Так, для I ступеня АГ характерна тенденція до підвищення вмісту вазоконстрикторів: на 14,8% (p<0,05) ЕТ-1 та на 20,4% (p<0,05) ТхВ2 у порівнянні з контролем. Плазмовий рівень вазоконстрикторів значно зростав при II і III ступенях АГ: на 41,3% ЕТ-1 та 57% ТхВ2 і на 68,9% ЕТ-1 та 83,5% ТхВ2, відповідно, при порівнянні з показниками контрольної групи (p<0,001). Максимальні значення вазоконстрикторів зареєстровані при тяжкому перебігу АГ. На підтвердження вищесказаного додамо, що плазмовий рівень ЕТ-1 при Ш ступені АГ істотно переважав такий і при I, і при II ступенях АГ на 47,3% (p<0,001) і 19,6% (p<0,05), відповідно. Плазмовий рівень ТхВ2 при III ступені АГ також значно переважав ці показники на 52,4% (p<0,001) і на 16,9% (p<0,05) при I і II ступені АГ, відповідно. Плазмові рівні ЕТ-1 і ТхВ2 при II ступені АГ були на 23,1% і на 30,4% достовірно вищими ніж ці показники у хворих з I ступенем АГ.

Вміст у плазмі крові вазодилататорів змінювався таким чином: при I ступені АГ плазмовий рівень цГМФ зменшувався незначно на 13,8% (p<0,05), а плазмовий рівень 6-кето-ПГФ1б достовірно не відрізнявся від показників контрольної групи. Подальше зниження концентрації цГМФ і 6-кето-ПГФ1б у плазмі крові, у свою чергу, спостерігалося у хворих з II степенем АГ - на 24,5% і 13,9% (p<0,05) і, особливо, з III ступенем АГ - на 28,9% (p<0,01) і на 20,1% (p<0,05), відповідно. Вміст цГМФ і 6-кето-ПГФ1б у плазмі крові у хворих з тяжким перебігом АГ на 17,5% і 15,2% (p<0,05) був нижчим, ніж у хворих з м'яким перебігом захворювання.

Отримані дані виявили наявність тісних кореляційних зв'язків між рівнем ЕТ-1 і ступенем вираженості САТ (r=0,58; p<0,05), між ТхВ2 і САТ (r=0,64; p<0,05). Зв'язок NO і простацикліну з тяжкістю клінічних проявів підтверджує і виявлений нами достовірний негативний кореляційний зв'язок між рівнем цГМФ у плазмі крові і САТ (r=-0,31; p<0,05), між рівнем 6-кето-ПГФ1б і САТ (r=-0,37; p<0,05).

Таким чином, у ході дослідження простежувався тісний зв'язок між ступенем АГ та вмістом у плазмі крові ендотеліальних вазоактивних речовин та виявлено зростання проявів ендотелільної дисфункції у хворих з тяжким перебігом ГХ. Якщо на початкових стадіях вазоконстрикторні ефекти ЕТ-1, тромбоксану ще корегують з порушенням вироблення NO, простацикліну, то при подальшому прогресуванні хвороби відбувається зрив компенсаторних можливостей зі збільшенням ендотеліальної дисфункції і перевагою вазоконстрикторів, що сприяє стійкому підвищенню АТ і структурній перебудові органів-мішеней.

При аналізі ендотеліальних вазоактивних факторів в залежності від типу гемодинаміки відзначено підвищення вмісту вазоконстрикторів ЕТ-1 та ТхВ2 у плазмі хворих на ГХ з гіперкінетичним типом гемодинаміки на 17,6% і 24,6% (p<0,05), на 43,8% і 57,6% (p<0,001) у хворих на ГХ з еукінетичним типом гемодинаміки і на 61,7% і 76,4% (p<0,001) у хворих на ГХ з гіпокінетичним типом гемодинаміки при порівнянні з контрольною групою. Вміст вазодилататорів цГМФ та 6-кето-ПГФ1б у плазмі крові хворих на ГХ при порівнянні з контролем зменшувалися таким чином: цГМФ - на 14,7% (p<0,05), а вміст 6-кето-ПГФ1б - достовірно не відрізнявся від контролю у гіперкінетиків, на 25,4% (p<0,01) і 15,7% (p<0,05) у еукінетиків, на 26,6% і 18,6% (p<0,01) у гіпокінетиків відповідно. У результаті дослідження найвищі показники ЕТ-1 спостерігалися у хворих з гіпокінетичним типом гемодинаміки, що на 37,5% (p<0,01) вище значень цього пептиду у хворих з гіперкінетичним типом кровообігу. Плазмовий рівень цГМФ у хворих з гіперкинетичним типом гемодинаміки був вищим на 13,9% (p<0,05) при порівнянні з даним показником у хворих з гіпокінетичним типом гемодинаміки. Спостерігалося зниження концентрації 6-кето-ПГФ1б на 13,8% (p<0,05) у хворих на ГХ із гіпокінетичним типом гемодинаміки у порівнянні з гіперкінетичним типом гемодинаміки. Плазмовий рівень ТхВ2 достовірно підвищувався на 26,5% і на 41,6% (p<0,01) у еукінетиків і гіпокінетиків у порівнянні з гіперкінетиками. Таким чином, необхідно відзначити наявність більш виражених змін з боку функціонального стану судинного ендотелію у хворих на ГХ із гіпокинетичним типом гемодинаміки.

При аналізі стану периферичної гемодинаміки у хворих на ГХ встановлено зниження об'ємної швидкості кровотоку як у спокої, так і у фазі РГ у порівнянні з контрольною групою та по мірі прогресування захворювання. Статистично незначне зниження ОШКсп і ОШКрг на 12,2% і 11,8% (p<0,05) спостерігалося при I стадії ГХ, більш виражене зниження при II стадії на 22,2% ї 23,3% (p<0,05) та особливо при III стадії ГХ на 31,6% і 32,9% (p<0,01), відповідно, у порівнянні з контролем. Достовірне зниження ОШКсп і ОШКрг простежувалося на 22,1% і 24% у хворих ГХ III стадії у порівнянні з I стадією ГХ. У хворих на ГХ у порівнянні з контрольною групою відзначалося статистично достовірне зниження показника КМЧ від -0,052,25% контрольної групи до -10,635,53% (p<0,001) у хворих на ГХ I стадії, до -25,1712,19% (p<0,001) у хворих II стадії, та до -38,857,09% (p<0,001) у хворих III стадії ГХ.

Аналізуючи отримані дані, відзначали значне достовірне підвищення регіонарного судинного опору як у спокої, так і після проби з РГ на 39,2% і 38,3% (p<0,001) у хворих на ГХ I стадії, на 74,8% і 76,8% (p<0,001) у хворих на ГХ II стадії і в 2,2 рази (p<0,001) у хворих III стадії ГХ у порівнянні з контролем. Причому, максимальне підвищення РСОсп і РСОрг відзначалося при III стадії ГХ, що на 57,1% і в 61,3% (p<0,001) більше, ніж при I стадії ГХ .

При співставленні показників периферичної гемодинаміки у хворих з різними ступенями АГ відмічено зниження як ОШКсп, так і ОШКрг по мірі підвищення АТ. У групі хворих з тяжкою АГ ОШКсп і ОШКрг була достовірно нижчою на 22,7% і 24,3%, ніж у групі хворих з м'якою АГ і на 11,7% і 12% нижчою, ніж у хворих з помірною АГ. У хворих з тяжкою АГ показник КМЧ був в 1,6 рази (на 55,2%) і в 3,8 рази (p<0,001) нижчим у порівнянні з обстеженими з помірною і м'якою АГ, відповідно. Найвищі показники РСОсп і РСОрг спостерігалися при тяжкому ступені АГ, що на 58,4% і на 61,5% (p<0,001), а також на 28,3% і 28,4% (p<0,01) вище, ніж при м'якому і помірному ступенях АГ, відповідно.

Встановлено негативний кореляційний зв'язок між ОШКсп і ОШКрг та рівнем САТ (r=-0,66; r=-0,71; p<0,05), між КМЧ і САТ (r=-0,71; p<0,05) та тісний позитивний зв'язок виявлений між РСОсп і РСОрг і САТ (r=0,88; r=0,89; p<0,05). Таким чином, по мірі підвищення АТ у групах достовірно зменшувалася швидкість кровотоку, підвищувався судинний опір, знижувалася здатність судин до вазодилатації, у результаті чого збільшувалися прояви ендотеліальної дисфункції, що підтверджувалося достовірним зниженням КМЧ.

При аналізі показників регіонарного кровотоку в залежності від типу гемодинаміки виявлено зниження ОШКсп і ОШКрг на 18,5% і 19,7% (p<0,05) у хворих на ГХ з гіпокінетичним типом гемодинаміки в порівнянні з гіперкінетичним. Рівень КМЧ у хворих на ГХ з гіпокінетичним типом гемодинаміки був нижчим у 2,8 рази (p<0,01), ніж у хворих з гіперкінетичним типом гемодинаміки. Рівень РСОсп і РСОрг, навпаки, достовірно збільшувався у хворих на ГХ з гіпокінетичним типом гемодинаміки на 44,1% і 45,9% (p<0,001) у порівнянні з гіперкінетиками.

Таким чином, наведені дані свідчать, що ендотелійзалежна вазодилатація артеріальних судин у хворих на ГХ порушена. Встановлено певну залежність ступеня прогресування ендотеліальної дисфункції від ступеня вираженості АГ, тяжкості клінічних проявів і типу гемодинаміки. Отримані дані також свідчать про зниження периферичного кровообігу за рахунок підвищення регіонарного судинного опору, що може бути наслідком порушення регуляції судинного тонусу і ремоделювання судинної стінки.

В нашому дослідженні зі збільшенням віку спостерігали достовірне підвищення плазмового рівня таких вазоконстрикторів, як ЕТ-1, ТхВ2, збільшення регіонарного судинного опору та зниження плазмового рівня вазодилятаторів (цГМФ), зменшення ОШК, КМЧ.

При аналізі результатів дослідження не виявлено значних розходжень в залежності від тривалості перебігу ГХ, хоча і відмічалася тенденція до погіршення вазорегулюючої функції судинного ендотелію з тривалістю захворювання.

У результаті дослідження відмічено, що тютюнопаління викликає порушення процесів вазодилатації та периферичної гемодинаміки, що сприяє розвитку АГ.

Результати кореляційного аналізу свідчать про тісний взаємозв'язок між ендотеліальними факторами і показниками периферичної гемодинаміки. Нами виявлено сильний негативний зв'язок між плазмовим вмістом ЕТ-1 у хворих на ГХ та показниками регіонарного кровотоку ОШКсп і ОШКрг (r=-0,64; r=-0,69; p<0,05) та КМЧ (r=-0,67; p<0,05), сильний позитивний зв'язок відзначено між ЕТ-1 і РСОсп і РСОрг (r=0,66; r=0,69; p<0,05).

Оксид азоту діє як могутній ендогенний вазодилататор і регулятор тонусу гладком'язової тканини, що підтверджує виявлений нами негативний кореляційний зв'язок між вмістом цГМФ в плазмі крові і РСОсп, РСОрг (r=-0,39; r=-0,43 p<0,05). Відзначено позитивний кореляційний зв'язок між цГМФ та ОШКсп і ОШКрг (r=0,38; r=0,47; p<0,05), між цГМФ і КМЧ (r=0,46; p<0,05).

У проведеному нами дослідженні встановлено, що вазодилататор простациклін сприяє збільшенню регіонарного кровотоку, зниженню регіонарного судинного опору і підвищенню механочутливостi судинного ендотелію, про що свідчить існування позитивного кореляційного зв'язку між плазмовим вмістом 6-кето-ПГФ1б і ОШКсп, ОШКрг (r=0,53; r=0,54; p<0,05), між 6-кето-ПГФ1б і КМЧ (r=0,51; p<0,05) та існування сильного негативного кореляційного зв'язку між концентрацією у плазмі крові 6-кето-ПГФ1б і РСОсп, РСОрг (r=-0,52; r=-0,52; p<0,05).

Варто відзначити, що вазоконстриктор тромбоксан має властивості протилежні простацикліну, що підтверджує сильний зворотний кореляційний зв'язок між вмістом ТхВ2 у плазмі крові і показниками ОШКсп; ОШКрг (r=-0,70; r=-0,80; p<0,05), а також КМЧ (r=-0,80; p<0,05). Достовірний тісний позитивний зв'язок відзначено між плазмовим рівнем ТхВ2 і показниками РСОсп і РСОрг (r=0,74; r=0,79; p<0,05). У результаті проведення множинного регресійного аналізу відзначено, що на вміст ЕТ-1 у плазмі крові хворих на ГХ достовірно впливають такі показники, як САТ, цГМФ, ТхВ2, ОСКрг, КМЧ, РССрг.

При оцінці впливу монотерапії ірбесартаном на функціональний стан судинного ендотелію у хворих на ГХ через місяць терапії відзначено незначне зниження у плазмі крові концентрації вазоконстрикторів ЕТ-1 на 12,7% (p<0,05) та ТхВ2 на 15,3% (p<0,05). Через 3 місяці регулярного прийому препарату у хворих на ГХ спостерігалося подальше достовірне зниження вмісту у плазмі крові ЕТ-1 на 27% (p<0,01) і ТхВ2 на 26,3% (p<0,01) у порівнянні з вихідними показниками до лікування.

У динаміці лікування ірбесартаном через місяць терапії у хворих на ГХ спостерігалося незначне підвищення на 14,2% (p<0,05) плазмового рівня вазодилататору цГМФ і на 13,5% (p<0,05) відбувалось збільшення вмісту 6-кето-ПГФ1б у плазмі крові. Через 3 місяці лікування у хворих на ГХ відзначалося підвищення активності цГМФ на 31,3% (p<0,01), а 6-кето-ПГФ1б на 28,9% (p<0,01).

При дослідженні функціонального стану ендотелію резистивних судин у процесі лікування ірбесартаном відзначалося достовірне підвищення ОШКсп і ОШКрг на 11,1% і 12% (p<0,05) через місяць терапії та на 17,4% і 18,3% (p<0,01) через 3 місяці терапії у порівнянні з цими ж показниками до лікування у хворих на ГХ .

Рівень КМЧ достовірно зростав, як наприкінці 1-го місяця терапії, а після 3-го місяця лікування, відповідно, у 1,8 рази (p<0,01) 2,8 (p<0,001) рази у порівнянні з даним показником до терапії. Застосування ірбесартану також позитивно впливало на високий рівень регіонарного судинного опору у хворих на ГХ, сприяло тим самим його зменшенню. По закінченню 1-го місяця лікування рівні РСОсп і РСОрг зменшувалися на 24,6% і на 25,6% (p<0,05), а через 3 місяці знижувалися на 32,8% і 33,8% (p<0,01), відповідно.

Проведений аналіз свідчить про позитивний вплив антагоніста рецепторів ангіотензину II - ірбесартану на вазорегулюючу функцію судинного ендотелію у хворих на ГХ.

Треба також відзначити, що ірбесартан позитивно впливав і на рівень системного АТ. Так, після 1-го місяця лікування спостерігалося зниження рівнів САТ, ДАТ, АТср на 13%, 18,1%, 15,8% (p<0,01). Після 3-х місячного курсу терапії САТ, ДАТ, АТср достовірно знижувався на 20,7%, 21,2%, 21% (p<0,01) у порівнянні з показниками АТ до прийому препарату. Зниження АТ не супроводжувалося розвитком рефлекторної тахікардії.

Таким чином, у результаті проведеного дослідження встановлено, що застосування ірбесартану - представника АРА II, призводить до покращення функції судинного ендотелію у хворих на ГХ, яке проявлялося зменшенням вмісту у плазмі крові найбільш могутніх ендогенних вазоконстрикторів ЕТ-1 і ТхВ2, а також підвищенням активності цГМФ і 6-кето-ПГФ1б.

Аналіз ефективності терапії ірбесартаном також показав, що антигіпертензивний ефект цього препарату супроводжувався достовірним збільшенням швидкості кровообігу, зниженням регіонарного судинного опору та підвищенням механочутливості судинного ендотелію і свідчить про виражені вазорелаксуючі властивості ірбесартану. Селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II - ірбесартан має виражену антигіпертензивну активність, що призводить до ряду сприятливих змін нейрогуморальних систем, що дозволяє рекомендувати його для широкого застосування при лікуванні АГ.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі вирішене конкретне наукове завдання щодо розробки діагностичних і лікувальних підходів до ведення хворих на гіпертонічну хворобу з урахуванням ступеня вираженості ендотеліальної дисфункції та порушень периферичної гемодинаміки з використанням терапії антагоністом рецепторів ангіотензину II - ірбесартаном.