Вплив поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту на клінічний перебіг хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію

Размещено на http://allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.11. - кардіологія

ВПЛИВ ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНУ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ НА КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ХВОРИХ НА ГІПЕРТРОФІЧНУ КАРДІОМІОПАТІЮ

Виконала Літвінова Ірина Олександрівна

Київ -2005

АНОТАЦІЯ

Літвінова І.О. Вплив поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту на клінічний перебіг хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, Київ, 2005.

Дисертація присвячена проблемі визначення клініко-гемодинамічних особливостей ГКМП в залежності від поліморфізму гену АПФ та впливу цього фактора на ефективність лікування захворювання. За результатами обстеження 70 хворих на ГКМП встановлено, що поєднання тяжких проявлень цієї патології асоціюється з найбільш ?небезпечним? DD-генотипом, що підтверджено клініко-анамнестичними даними, вираженими змінами у стані трансмітрального потоку, ЕХО-КГ-показниками та рівнем плазмової активності АПФ. Застосування комбінованої терапії сартанами та бета-блокаторами у хворих на ГКМП обумовлює покращання як клініко-гемодинамічних показників, так і суб'єктивне поліпшення стану. Найбільш значущі позитивні зміни відзначені у хворих з DD-генотипом.

поліморфізм ген гіпертрофічний кардіоміопатія

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогоднішній день загальновизнано, що гіпертрофічна кардіоміопатія (ГКМП) є генетично детермінованим захворюванням, яке успадковується за аутосомно-домінантним типом [Амосова Е.Н., Целуйко В.И., Ковалевская О.С., 1999]. Клінічний перебіг ГКМП характеризується синкопальними або пресинкопальними станами, розвитком діастолічного варіанту серцевої недостатності (СН), життєнебезпечних аритмій та схильністю до раптової смерті. Ця симптоматика обумовлена більш ніж 200 мутаціями 11 генів, які відповідають за формування фенотипічних проявів цієї патології [Kok W.E.M., Baars M.J.H., 2003]. Окрім мутацій основного гену, клінічний перебіг ГКМП залежить від генетичного фону хворого та чинників довкілля. Одними з найбільш несприятливих генетичних маркерів, які погіршують перебіг захворювання, є мутації в генах, що активують процеси гіпертрофії та проліферації, наприклад, гени ренін-ангіотензинової системи (РАС) [Степанов В.А., Пузырев К.В. и др., 1998, Kusnetsova T., Staessen J.A. et al., 1999, Минушкина Л.О., 2001]. Ключовим ферментом системи є ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ) [Kohno M., Yokokawa K. et al., 1999, Шляхто Е.В., Конради А.О., 2002], тому вивчення поліморфізму відповідного гену АПФ, взаємозв?язок його з клінічними проявами ГКМП, ступенем гіпертрофії, характером та виразністю ремоделювання міокарда, показниками гемодинаміки, активністю АПФ - є надзвичайно актуальним.

Прогресуючий клінічний перебіг ГКМП, значне зниження якості життя, у тому числі молодих хворих, наявність в окремих випадках безсимптомного перебігу захворювання, схильність до раптової смерті - обумовлюють необхідність своєчасної діагностики захворювання. Генетичний поліморфізм обумовлює клінічну гетерогенність хворих на ГКМП, що, в свою чергу, потребує розробки диференційованих підходів до її лікування.

Великих багатоцентрових досліджень по оцінці ефективності того чи іншого методу лікування ГКМП до теперішнього часу не проводилося. Тому, чітких рекомендацій, які б ґрунтувалися на доказовій медицині, на сьогоднішній день немає.

Зважаючи на це, надзвичайно актуальним є опрацювання підходів до лікування хворих на ГКМП, які б не тільки забезпечували покращання стану цих пацієнтів, а й впливали на перебіг захворювання. Враховуючи, що розвитку та прогресуванню гіпертрофії при ГКМП сприяє гіперактивність міокардіальної РАС з гіперпродукцією ангіотензину II (АТ II) без участі АПФ [Мареев В.Ю., 2001, Свищенко Е.П. и др., 2002], можна припустити, що препарати з класу антагонистів рецепторів АТ II (сартани) будуть чинити блокуючу дію на проявлення негативних ефектів АТ II (гіпертрофію та проліферацію кардіоміоцитів, розвиток фіброзу та колагенозу в серцевому м?язі). Тому, вивчення доцільності використання та ефективності антагонистів рецепторів АТ II при ГКМП є актуальною проблемою. Крім того, в доступній літературі не знайдено даних про негативний вплив сартанів щодо поглиблення обструкції ВТЛШ.

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є розробка підходів до використання блокаторів рецепторів АТ II у хворих на ГКМП на підставі вивчення зв?язку поліморфізму гену АПФ з клініко-гемодинамічними показниками та ефективності терапії.

Задачі дослідження:

1. Дослідження впливу поліморфізму гену АПФ на клінічний перебіг захворювання.

2. Вивчення особливостей внутрішньосерцевої кінетики у хворих на ГКМП з різними генотипами.

3. Визначення плазмової активності АПФ в залежності від I/D-поліморфізму.

4. Оцінка діастолічної функції ЛШ та факторів, які впливають на її порушення.

5. Оцінка ефективності терапії бета-блокаторами та антагоністами рецепторів АТ II при ГКМП.

Об?єкт дослідження. Фактори, які впливають на визначення клінічних проявів ГКМП.

Предмет дослідження. Поліморфізм гену та рівень активності АПФ, їх зв?язок з клінічним перебігом захворювання; вплив блокаторів рецепторів АТ II.

Методи дослідження. При виконанні досліджень використовували наступні методи: загальноклінічні - аналіз скарг хворих, даних анамнезу та об?єктивного обстежування; інструментальні - аналіз даних електрокадіограми (ЕКГ), ехо-кардіографії (ЕХО-КГ) та Допплер-ехокардіографії; метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з подальшим електрофорезом - вивчення поліморфізму гену АПФ; кінетичний метод - визначення рівня плазмової активності АПФ.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі проведення клініко-гемодинамічного дослідження в співставленні результатів ЕХО-КГ, Допплер-КГ, визначення генотипу та оцінки рівня плазмової активності АПФ встановлено, що у хворих на ГКМП частіше зустрічається D-алель гену АПФ. Наявність D-алелю в гені АПФ супроводжується більш тяжким перебігом ГКМП (рання маніфестація захворювання, часта розповсюдженість обструкції ВТЛШ, наявність вираженого ступеню гіпертрофії, випадки раптової смерті у родичів хворих). Встановлено, що в осіб з ГКМП - носіїв D-алелю, зустрічається найбільш висока активність АПФ.

Доведена наявність взаємозв?язку між DD-генотипом у хворих на ГКМП з обструкцією ВТЛШ, ступенем гіпертрофії міокарда, вираженістю змін показників гемодинаміки (ЕХО-КГ, Допплер-КГ), що підтверджено більш вираженими змінами значення хвилинного об?єму серця (ХОС), товщини міжшлуночкової перетинки (ТМШП), збільшення розмірів лівого передсердя (ЛП), значення кінцево-діастолічного розміру ЛШ (КДРЛШ) та показника глобальної серцевої функції Tei-index.

Вперше встановлено, що включення блокаторів рецепторів АТ II (сартанів) до лікування ГКМП забезпечує позитивну динаміку клінічних проявів у хворих з DD-генотипом та обструктивною формою ГКМП. При тривалій терапії препаратами цього класу можна чекати на позитивну динаміку клініко-гемодинамічних показників в осіб з ID- та II-генотипами.

Практичне значення одержаних результатів. В роботі встановлено залежність між рівнем активності АПФ, поліморфізмом гену АПФ, ступенем гіпертрофії та клінічним перебігом захворювання. В дисертації доведено, що найбільш несприятливим у хворих на ГКМП є DD-генотип, який супроводжується значною гіпертрофією, переважною розповсюдженістю обструкції ВТЛШ та ускладненим клінічним перебігом. Ці факти обумовлюють необхідність призначення сартанів, які позитивно впливають на показники гемодинаміки та забезпечують уповільнення подальшого збільшення гіпертрофії. Доведено, що ірбесартан не поглиблює обструкцію ВТЛШ та може призначатися хворим з цією формою ГКМП.

Впровадження результатів дослідження. Основні результати дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрі кардіології та функціональної діагностики ХМАПО, також результати впроваджені в клінічну практику кардіологічних відділень міської лікарні №8 м. Харкова, міської лікарні швидкої та невідкладної допомоги №4, центральної клінічної лікарні №5, обласної клінічної лікарні, що підтверджено актами впроваджень. За матеріалами дисертації отримано деклараційний патент України на винахід (№ 68616А) ?Спосіб лікування гіпертрофічної кардіоміопатії? (Целуйко В.Й., Літвінова І.О., 2004).

Особистий внесок здобувача. В дисертації викладено результати теоретичних та експериментальних досліджень, що проведені автором особисто. Автор самостійно проводила клінічні, біохімічні та інструментальні дослідження, аналіз та статистичну обробку отриманих результатів.

Автор особисто провела патентно-інформаційний та літературний пошук, проаналізувала результати вітчизняних, зарубіжних та власних спостережень по темі дисертації, самостійно написала всі розділи дисертації, по основним положенням підготувала наукові праці до друку.

Автор особисто приймала участь в оформленні деклараційного патенту України по способу лікування гіпертрофічної кардіоміопатії.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих, методи дослідження та лікування. Робота базується на обстеженні 70 хворих на ГКМП, серед яких було 36 чоловіків (51,4%) та 34 жінки (48,6%), середній вік становив 41,8 ± 1,8 років. Середня тривалість захворювання становила 4,54 ± 0,5 років. Хворі були обстежені в кардіологічних відділеннях міської клінічної лікарні №8 м. Харкова, яка є базою кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО.

Контрольну групу склали 30 осіб з есенціальною артеріальною гіпертензією (ЕАГ), 20 чоловіків (66,6%) та 10 жінок (33,3%), середнім віком 48,4 ± 1,0 років.

В комплекс обстеження були включені наступні методи: ЕКГ, ЕХО-КГ, Допплер-ехокардіографія, визначення генотипу хворого та рівня плазмової активності АПФ.

ЕКГ реєстрували на 12-канальному електрокардіографі ЕК-1204.

Діагноз ГКМП встановлювався, грунтуючись на ЕХО-КГ дослідженні двома незалежними спеціалістами з урахуванням рекомендацій B.J. Maron [1997, 2002]; крітерієм для постанови діагнозу була наявність гипертрофії ділянки серцевого м?язу, товщина якого в 1,3 рази більша за товщину задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ) (при асиметрічній формі ГКМП), або наявність гіпертрофії більше, ніж 1,5 см при відсутності причин для її розвитку (артеріальної гіпертензії, ураження клапанів аорти ревматичного або атеросклеротичного генезу) - при симетричній формі ГКМП. При проведенні ЕХО-КГ оцінювали наступні показники: розмір ЛП (см), КДРЛШ (см), кінцево-систолічний розмір ЛШ (КСРЛШ, см), діастолічну товщину міжшлуночкової перетинки (МШП, см), діастолічну товщину ЗСЛШ (см), ФВ (%), наявність ознак обструкції ВТЛШ: передньосистолічний рух стулки мітрального клапану до гіпертрофованої базальної ділянки МШП.

Масу міокарда (ММЛШ, г) визначали за модифікованою формулою Американського товариства ехокардіографії ШPenn-cubеШ для некоронарогенних захворювань [Devereux R.B., Reichek N., 1977]:

ММЛШ = 0,8 · 1,04 · [(КДР + МШП + ТЗСЛШ)³ - КДР³)] + 0,6.

Для оцінки ДФ ЛШ хворим на ГКМП проводили Допплер-КГ дослідження на апараті ШAloka ECHOCAMERA SSD-650Ш (Японія).

Для відображення стану ДФ ЛШ використовували наступні показники [Домницкая Т.М., Алехин М.Н. и др., 2000, Новиков В.И., Новикова Т.Н. и др., 2001, Charron Ph., Gackowski A. et al., 2002]:

- Е - пікова швидкість раннього діастолічного потоку

- А - пікова швидкість максимальної передсердної систоли

- Співвідношення Е/А

- DT - час уповільнення раннього діастолічного наповнення

Показники ДФ ЛШ у 5 хворих з постійною формою фібрілляції передсердь не оцінювали із-за неповноцінності значення швидкості максимальної передсердної систоли. Значення Tei-index (Допплер-ЕХО-КГ індекс), який відбиває стан глобальної серцевої функції та включає систолічні та діастолічні часові інтервали обчислювали за наступною формулою:,

Tei-index = (IVRT + IVCT) / ET,

де в чисельнику сума часу ізоволюмічного розслаблення та часу ізоволюмічного скорочення, а в знаменнику - час викиду ЕТ, який є різницею між часом кардіоциклу та сумою IVRT, IVCT, MF (МF - час трансмітрального потоку) [Brach C. et al., 2002, Harjai K.J., Scott L. et al., 2002]. В нормі Tei-index складає 0,39 ± 0,10.

Зразки крові для визначення генотипу та активності АПФ забирали з ліктьової вени вранці натще. Вивчення поліморфізму гену АПФ проводили за допомогою ПЛР [Шуть И.В., Кравченко Н.А., 2003]. Визначення рівню плазмової активності АПФ проводили кінетичним методом [Buttery J.E., Stuart S., 1993]. Одиниця вимірювання активності АПФ - мкмоль · хв^-1 · л^-1.

В результаті проведеного ЕХО-КГ дослідження було встановлено, що 24 хворих (34,2%) середнім віком 36,8 ± 3,6 роки мали обструкцію ВТЛШ.

Рис. 1. Розподіл хворих ГКМП від переважної локалізації ділянки гіпертрофії

Вираженість гіпертрофії у 48 хворих (68,6%) відповідала I ступеню та склала 1,72 ± 0,05 см, у 16 (22,8%) відповідала II ступеню - 2,3 ± 0,17 см та у 6 хворих (8,5%) - Ш ступеню - 2,88 ± 0,6 см. Слід зазначити, що всі хворі з високим ступенем гіпертрофії мали ранню маніфестацію ГКМП в віці до 20 років. В залежності від переважної локалізації ділянки гіпертрофії хворі розподілилися наступним чином (рис. 1):

Як видно, найбільш питому вагу склали особи з асиметричною гіпертрофією МШП.

При аналізі скарг хворих на ГКМП виявлено, що найбільш розповсюдженим був біль в ділянці серця, який зустрічався у 66 хворих (94,2%), це був типово ШкоронарнийШ біль, що відповідав II-III ф.кл. стенокардії. Задишка або почуття нестачі повітря відзначена у 48 хворих (68,6%). На загальну слабкість, підвищену стомленість скаржилися 42 пацієнти (60%) з ГКМП, причому незалежно від статі, віку та ступеню вираженості гіпертрофії.

Як відомо, у майже 90% хворих на ГКМП розповсюджені часті та тяжкі порушення ритму [Целуйко В.И., Ковалевская О.С., 1999, Elliott P.M., Poloniecki J. et al., 1999]. В нашому дослідженні 50 пацієнтів (71,4%) скаржилися на серцебиття, перебої в роботі серця, у тому числі хворі в віці до 40 років (за винятком осіб з безсимптомним перебігом ГКМП).

Запаморочення, здебільшого, без зв'язку з фізичними або психоемоційними навантаженнями, відзначили 33 пацієнти (47,1%). Скарги на непритомний стан вказали 22 хворих (31,4%), всі вони були з обструкцією ВТЛШ та високим ступенем гіпертрофії міокарда.

Серед обстежених хворих у 4 (5,7%) виявлено безсимптомний перебіг захворювання. У двох пацієнтів з безсимптомним перебігом хвороби була обтяжена спадковість - їхні матері страждають на ГКМП (причому, в одному випадку у дочки та матері виявлено обструктивну форму захворювання).

При об?єктивному дослідженні майже у 33 хворих (47,1%) звертала на себе увагу блідість та акроцианоз шкіри, причому, найбільш вираженою блідість була в осіб з обструкцією ВТЛШ. Систолічний шум на верхівці відмічено у 26 (37,1%), а шум вигнання було зафіксовано у 18 хворих (25,7%), всі вони мали обструктивну форму ГКМП.

У 2 осіб (2,8%) з проявами ознак СН IIБ виявлено значне зниження ФВ до 28% та 34% відповідно. У 68 пацієнтів (97,1%) СН мала діастолічний варіант (тобто збережену систолічну функцію ЛШ).

Аналіз спадковості обстежених хворих на ГКМП дозволив встановити, що 15 пацієнтів (21,4%) мали обтяжений сімейний анамнез (захворювання на ГКМП близьких родичів, батьків), а 8 хворих (11,4%) вказали на випадки раптової смерті у сімЧї, причому серед цих осіб - 3 пацієнти (37,5%) були з обструкцією ВТЛШ.

Найбільш поширені ускладнення клінічного перебігу ГКМП у обстежених хворих - це перенесені інфаркти міокарда та ішемічні інсульти. Так, 8 пацієнтів (11,4%) перенесли гострі порушення мозкового кровообігу, 6 хворих з цієї групи (75%) страждали на обструктивну форму ГКМП та мали ТМШП 2,17 ± 0,35 см. Розмір ЛП у цих осіб становив 4,5 ± 0,3 см. 11 хворих (15,7%) вказали на перенесений інфаркт міокарда, проте лише у 3 з них (27,3%) була обструкція ВТЛШ.

При обЧєктивному огляді пацієнтів контрольної групи встановлено, що у всих них ослаблений I тон на верхівці, на аорті акцентований II тон, систолічний шум був зафіксований на верхівці у 9 хворих (30%), на аорті - у 3 (10%). Концентричний тип гіпертрофії ЛШ зустрічався у 28 хворих (93,3%), ексцентричний був лише у 2 (6,6%), обидва пацієнти перенесли інфаркти міокарда з локалізацією в ЗСЛШ, що призвело до значного її потоншання у відношенні до вихідного рівня.

Середній показник АТ в контрольній групі хворих виявився вірогідно вищим, ніж в групі пацієнтів з ГКМП: 189 ± 15 / 106 ± 7 проти 133 ± 4 / 79 ± 2 мм рт ст (р < 0,001).

64 пацієнти (91,4%) приймали бета-блокатор бетаксолол (Локрен фірми ШSanofi SynthelaboШ, Франція), який призначався з індивідуальним підбором дози (середня доза його склала 10 мг на добу), з урахуванням протипоказань. До терапії бетаксололом 66 (94,3%) пацієнтам був доданий ірбесартан (Апровель фірми ?Sanofi Synthelabo?, Франція) в дозі 75-150 мг на добу. Статистична обробка отриманих результатів грунтується на обрахуванні середнього значення, стандартної помилки середнього, визначення достовірності розбіжностей кількісних параметрів за перевірки ШнульовоїШ гіпотези із застосуванням t-критерію Student та оцінкою розбіжності за рівнем значущості р для t-критерію < 0,05. Для оцінки імовірності розбіжностей в двох незвЧязаних групах використовували непараметричний критерій Mann-Witney-Wilkoxon. ВзаємозвЧязки між параметрами оцінювали за допомогою коефіцієнта вибіркової кореляціії (r)

K. Pearson для нормального розподілу масивів, вірогідність визначали в співставленні показників з критичними. Для обробки матеріала використовували спеціалізовані програми статистичного аналізу ШSGWIN StatfoliosШ та електронні таблиці ШExel Statistica 7Ш фірми Microsoft для компЧютера.

Результати дослідження та їх обговорення. В результаті проведеної ПЛР у хворих на ГКМП було встановлено три генотипи (рис.2):

Рис. 2. Розподіл хворих на ГКМП в залежності від генотипу

Приведені дані свідчать, що майже половину пацієнтів склали хворі з DD-генотипом - 31 хворий (44,2%), з яких у 21 виявлена обструкція ВТЛШ та ТМШП 2,65 ± 0,1 см, що підтверджувалося більш тяжкими клінічними проявами захворювання. Маніфестація ГКМП в цій групі почалася з 34,2 ± 3,4 років, переважна локалізація гіпертрофії - асиметрична гіпертрофія в області МШП. Характерними скаргами були синкопальні та пресинкопальні стани, запаморочення та коронарний біль. Клініко-генеалогічний аналіз показав, що у 5 хворих (23,8%) спостерігались випадки раптової смерті в сімЧї серед родичів I ступеню. Найбільш частими ускладненнями перебігу ГКМП були ішемічні інсульти - у 6 пацієнтів (28,6%), що може бути обумовлено високою розповсюдженістю обструкції ВТЛШ в цій групі. Це водночас співпало з достатньо поширеним порушенням трансмітрального потоку у цього контингенту хворих - рестриктивний тип відмічено у 15 (71,4%), а ШпсевдонормальнийШ - у 4 (19,0%) пацієнтів. Перебіг захворювання в цій групі супроводжувався дилатацією ЛП до 4,13 ± 0,6 см, зниженням ХОС до 3,5 ± 0,5 л/хв та градієнтом тиску на ВТЛШ 16,2 ± 5,2 мм рт ст. Таким чином, переважання формування порушення ДФ ЛШ за рестриктивним та ?псевдонормальним? типом в осіб з DD-генотипом можна звЧязати з одного боку, наявністю обструкції ВТЛШ, феномен якої сприяє постійній мікротравматизації ендотелію в місті утворення турбулентної течії крові і тим самим підвищенню активності локальної РАС, з другого боку - генетично детермінованим фіброеластозом в міокарді із-за гіперпродукції АТ II та альдостерону, а звідси, значним погіршанням релаксуючих його властивостей та зниженням атріального ШвнескуШ.

Сполучення DD-генотипу з гіпертрофічним типом порушення ДФ ЛШ у хворих на ГКМП супроводжувалося дилатацією ЛП до 4,42 ± 0,2 см та ТМШП 2,15 ± 0,1 см. Необхідно відзначити, що в половини хворих з DD-генотипом та гіпертрофічним типом порушення трансмітрального потоку - 5 (50%) була обструкція ВТЛШ, при цьому ТМШП склала 2,36 ± 0,39 см.

У 24 хворих (34,2%) на ГКМП було виявлено ID-генотип. Маніфестація захворювання відзначалася з 39,0 ± 3,1 років, ТМШП склала 1,8 ± 0,28 см. У порівнянні з пацієнтами з DD-генотипом обструктивна форма ГКМП виявлена лише у 2 (8,3%) хворих з ID-генотипом. Аналіз скарг цієї групи показав, що найбільш розповсюдженими були скарги на головний біль, запаморочення, особливо на фоні помірного підвищення АТ - це відзначили у себе 7 пацієнтів (29,1%). На біль в серці давлячого, стискаючого характеру вказали 11 хворих (45,8%). Серед обстежених з ID-генотипом не було жодного пацієнта з синкопальними або пресинкопальними станами. Серед ускладнень у хворих з цим генотипом переважав розвиток інфарктів міокарда, що, з одного боку, може бути повЧязано з приєднанням ІХС в більш старшій віковій групі, з другого - розповсюдженістю великих вогнищ гіпертрофії у цих хворих (сполучення гіпертрофії в ділянці МШП та ЗСЛШ, МШП та верхівки, МШП та свободної стінки ЛШ).

Аналіз порушення трансмітрального потоку в цих хворих показав, що найбільша кількість випадків припадає на гіпертрофічний тип порушення ДФ ЛШ - він був зафіксований у 10 чоловік (45,4%) (в тому числі з обструкцією ВТЛШ), в цій групі виявлена дилатація ЛП до 4,17 ± 0,5 см. В цій групі виявлено високий прямий кореляційний звЧязок між цим показником та середнім значенням ХОС - r = 0,8 (p < 0,01) (що може вказувати на достатньо виразне гемодинамічне перевантаження ЛП), та помітний прямий кореляційний звЧязок між ТМШП та ЛП - r = 0,68 (p < 0,01).

Рестриктивний тип порушення ДФ ЛШ в групі хворих з ID-генотипом встановлено у 7 (31,8%) хворих, середнім віком 50,5 ± 5,6 років. Відносно пізньою була і маніфестація ГКМП - з 42,4 ± 10,0 років. Серед цієї групи пацієнтів не виявлено жодного з обструктивною формою ГКМП.

Аналізуючи групу хворих з ID-генотипом та ШпсевдонормальнимШ типом порушення ДФ ЛШ - 3 пацієнти (13,6%), треба відзначити, що середній вік їх склав 43,5 ± 6,2 років, а маніфестація ГКМП почалася з 39,0 ± 5,9 років. Перебіг захворювання супроводжувався дилатацією ЛП до 4,23 ± 1,5 см та зниженням ХОС до 3,87 ± 1,41 л/хв. При цьому ТМШП склала 2,0 ± 0,7 см та високо корелювала зі значенням ХОС - r = 0,9 (р < 0,01).

У двох пацієнтів з ID-генотипом ДФ ЛШ виявилася збереженою.

Наступна група хворих - це пацієнти з II-генотипом: 15 чоловік (21,4%). Вони відрізнялись значно більшим старшим віком - 55,3 ± 6,5 років та найбільш пізньою маніфестацією захворювання - 52,0 ± 6,5 років. ТМШП в цій групі виявилася 1,65 ± 0,16 см. Клінічні прояви ГКМП в осіб з II-генотипом були дещо менш вираженими у порівнянні з хворими, в яких було встановлено гомозиготний генотип по алелю D. Серед цих хворих не виявлено жодного, хто б скаржився на непритомний стан, не зареєстровано жодного випадку раптової смерті серед близьких родичів. Найбільш розповсюджені скарги в цієї групи обстежених - головний біль, шаткість ходи, шум у вухах, які були звЧязані, здебільшого, з підвищенням АТ; 13 хворих (86,6%) вказали на біль в серці коронарного характеру. Порівняно з двома іншими генотипами у хворих з II-генотипом зафіксовано найменше число ускладнень ГКМП - лише 1 пацієнт (6,6%) переніс інфаркт міокарда та 1 (6,6%) - ішемічний інсульт.

Щодо змін в стані порушення ДФ ЛШ, то найбільшу питому вагу склали пацієнти з гіпертрофічним типом її порушення - 11 чоловік (78,5%). Це були хворі з середнім віком 48,1 ± 5,0 років та маніфестацією ГКМП з 41,5 ± 4,0 роки. При цьому в групі зафіксовано нормальні розміри ЛП - 3,6 ± 0,5 см, ТМШП була помірно вираженою - 1,6 ± 0,25 см та виявилася вірогідно нижчою, ніж у хворих з DD-генотипом та аналогічним порушенням ДФ ЛШ - 1,6 ± 0,25 см проти 2,15 ± 0,11 см (р < 0,05). ХОС склав 4,4 ± 0,7 л/хв; між цим показником та значенням ЛП виявлений високий кореляційний звЧязок - r = 0,78 (p < 0,01), також встановлено високу кореляцію між значеннями ТМШП та ХОС - r = 0,8 (р < 0,05). Найбільш пізня маніфестація ГКМП відзначена в осіб з II-генотипом та ШпсевдонормальнимШ типом порушення ДФ ЛШ - 3 чоловіки (21,4%) - з 59,6 ± 1,0 років. Середній вік цієї групи хворих склав 69,0 ± 1,1 роки. В них також виявлено достатньо виражену дилатацію ЛП до 4,36 ± 1,5 см. Водночас, у цих хворих виявлена помірна гіпертрофія міокарда 1,7 ± 0,6 см, яка тісно корелювала зі значенням ЛП - r = 0,9 (р < 0,01).

В цілому, можна зазначити, що II-генотип у хворих на ГКМП є більш сприятливим фоном для формування менш вираженої гіпертрофії та відносно ШмЧякихШ клініко-гемодинамічних особливостей перебігу захворювання порівняно з двома іншими генотипами.

Щодо показника Tei-index, то найбільш низьке значення його встановлено у хворих з обструкцією ВТЛШ, рестриктивним та ?псевдонормальним? типами порушення трансмітрального потоку (при гіпертрофічному типі він виявився вірогідно більшим - 0,48 ± 0,06 проти 0,34 ± 0,04, р < 0,05 та 0,48 ± 0,06 проти 0,32 ± 0,03, р < 0,01 відповідно). В осіб з необструктивною формою ГКМП значення Tei-index виявилося вірогідно більшим також при гіпертрофічному типі порівняно з ШпсевдонормальнимШ (0,54 ± 0,04 проти 0,32 ± 0,04, р < 0,001).

При співставленні деяких показників ЕХО-КГ в осіб з ГКМП та хворими контрольної групи в залежності від I/D-поліморфізму (табл.1) слід відзначити, що у пацієнтів з ЕАГ значення ММЛШ виявилися вірогідно вищими при всих генотипах, що вказує на значно більше гемодинамічне навантаження ЛШ опором внаслідок артеріальної гіпертензії, а значення ТМШП виявилося вірогідно вищим у хворих з ГКМП та DD-генотипом, що підтверджує характер захворювання.

Таблиця 1. Порівняльна оцінка деяких показників ЕХО-КГ в осіб контрольної групи та хворих на ГКМП в залежності від генотипу

Щодо розповсюдженості порушень ритму у хворих на ГКМП в залежності від I/D-поліморфізму, слід відзначити, що надшлуночкова тахікардія (НШТ), шлуночкова тахікардія (ШТ) та шлуночкова екстрасистолія (ШЕ) зустрічалися у хворих з DD- та ID-генотипами, при II-генотипі не було зареєстровано жодного випадку ШТ. Постійна форма фібрілляції передсердь була приблизно однаково частою у хворих із всіма трьома генотипами (табл.2).

Таблиця 2. Частота розповсюдженості порушень ритму у хворих на ГКМП в залежності від генотипу (ЕКГ спокою).

При співставленні рівня плазмової активності АПФ в залежності від генотипу було встановлено, що вірогідно більшим його значення виявилось у хворих з DD-генотипом; це посередньо вказує на тяжкість клінічних проявлень в цих пацієнтів та підтверджується прямими кореляційними звЧязками між цим значенням та величинами ММЛШ, ТМШП, КДРЛШ та ФВ. Найбільш високим показник активності АПФ виявився у хворих ГКМП у віці до 20 років та з великим вогнищем гіпертрофії - залученням МШП та ЗСЛШ. Вірогідно вищим рівень активності АПФ виявився у хворих з обструктивною формою ГКМП, ніж у пацієнтів без неї - 76,3 ± 8,3 проти 54,7 ± 3,6, р < 0,05 та у порівнянні з контрольною групою (хворими з ЕАГ) - 76,3 ± 8,3 проти 56,0 ± 3,82, р < 0,05 (рис.3).

Аналіз даних активності АПФ в залежності від типу порушень ДФ ЛШ свідчить, що вірогідно більшим воно було у хворих зі зміненням трансмітрального потоку за рестриктивним типом у порівнянні з гіпертрофічним - 72,8 ± 6,7 проти 54,9 ± 4,9, р < 0,05.

Співставляючи значення активності АПФ у хворих на ГКМП та в осіб контрольної групи, слід зазначити, що при ГКМП цей показник був вірогідно вищим у хворих з DD-генотипом, ніж при ЕАГ - 73,7 ± 5,7 проти 64,9 ± 7,5, р < 0,05. У пацієнтів з ID- II-генотипами ці значення практично не відрізнялися.

Рис. 3. Рівень активності АПФ в залежності від наявності обструкції ВТЛШ та у хворих на ЕАГ

Аналізуючи результати впливу терапії бета-блокаторами та сартанами на клініко-інструментальні показники в залежності від I/D-поліморфізму, необхідно відзначити, що майже у 70% хворих на ГКМП відбулося покращання самопочуття, що виявилося в зменшенні частоти запаморочень та синкопальних станів; рідше непокоїть серцебиття та перебої в роботі серця. Дещо менш частим став біль в серці, у деяких хворих змінилась його ШякістьШ, а саме: коронароподібний біль ШнабувШ характеру кардіалгій, значно менш триваліших та інтенсивних. Крім того, у частки хворих відбулося покращання ДФ ЛШ - перехід рестриктивного типу порушення трансмітрального потоку в гіпертрофічний, у двох пацієнтів ДФ ЛШ нормалізувалася. В табл. 3 приведено дані про динаміку деяких ЕХО-КГ значень, показників трансмітрального потоку та активності АПФ в залежності від генотипу до та після лікування (наведені лише показники, де зміни були вірогідними).

Як свідчать приведені в таблиці результати, комбінована терапія бета-блокаторами та сартанами забезпечувала більш відчутні зміни в групі хворих з DD-генотипом. У цих осіб, за умови наявності обструкції ВТЛШ відбувалося покращання як ехо-кардіографічних показників, так і активності АПФ. При ID-генотипі зміни торкалися лише ЧСС, УО, КСРЛШ. ТМШП та ММЛШ, а при II-генотипі - ЧСС, УО та ФВ. Проте, при більш тривалому спостереженні хворих з ID- та II-генотипами можна припустити, що вищеозначена терапія також буде позитивним чином впливати на більшість ехо-кардіографічних значень та рівень активності АПФ.

Таблиця 3. Динаміка деяких ЕХО-КГ значень, показників трансмітрального потоку та активності АПФ в залежності від генотипу до та після лікування

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Литвинова И.А. Терапия сартанами у больних гипертрофической кардиомиопатией // Буковинський медичний вісник.-2004., Т.8, №3-С.52-56. (особисто автором - клінічне обстеження та лікування більшості осіб з ГКМП, аналіз отриманих результатів, їх статистична обробка, формулювання висновків, підготовка матеріалу до друку).

2. Целуйко В.И., Аль-Нахала Мухамед, Литвинова И.А., Киношенко К.Ю. Применение бетаксолола при лечении больных с гипертрофической кардиомиопатией // Український кардіологічний журнал.-2004.-№1.-с.106-110. (автором проведено клінічне обстеження частини хворих та їх лікування, статистичний аналіз отриманих результатів).

3. Целуйко В.И., Киношенко К.Ю., Литвинова И.А., Аль-Нахала Мухамед. Комбинированная терапия сартанами и бета-блокаторами у больных гипертрофической кардиомиопатией // Медицина сегодня и завтра.-2004.-№1.-с.115-119. (дисертант самостійно провела відбір пацієнтів, їх комплексне обстеження та лікування частини хворих, аналіз отриманих результатів, формулювала висновки).

4. Целуйко В.Й., Аль-Нахала Мохамед, Литвинова И.А., Киношенко К.Ю. Ишемия миокарда у больных с гипертрофической кардиомиопатией и её медикаментозная коррекция // Серце і судини.-2003.-№1.-С.55-59. (особисто дисертантом - клінічне обстеження частини осіб з ГКМП, статистична обробка отриманих результатів, підготовка матеріалів до друку).

5. Целуйко В.И., Литвинова И.А., Кравченко Н.А. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с гипертрофической кардиомиопатией // Український кардіологічний журнал.-2004.-№6.-С.12-16 (особисто автором - підбір тематичних хворих, проведення аналізу генотипу частині хворих, участь в обговоренні результатів, формулюванні висновків).

6. Целуйко В.И., Литвинова И.А. Активность ангиотензинпре-вращающего фермента и его полиморфизм у больных гипертрофической кардиомиопатией // Серце і судини.-2005.-№1-С.41-46. (особисто дисертантом - підбір тематичних хворих, проведення визначення рівня активності АПФ частині пацієнтів, аналіз та статистична обробка отриманих результатів, участь в формулюванні висновків).

7. Целуйко В.И., Литвинова И.А., Киношенко К.Ю., Аль-Нахала Мухамед. Состояние диастолической функции у больных гипертрофической кардиомиопатией // Международный медицинский журнал.-2003-№3-с.18-21. (особисто автором - підбір, клінічне та ультразвукове обстеження серця частині хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію, аналіз отриманих даних, участь у формулюванні висновків, статистична обробка матеріалу).

8. Целуйко В.Й., Літвінова І.О. Спосіб лікування гіпертрофічної кардіоміопатії // Патент України № 68616А, Заявл. № 2003087932 від 22.08.2003; Опубл. 16.08.2004. Бюл. №8. (Дисертант був співавтором запропонованого способу лікування, самостійно обстежив хворих та оформив патент).

9. Целуйко В.И., Литвинова И.А., Аль-Нахала Мухамед, Ковалевская О.С. // Матеріали науково-практичної конференції ?Сучасні аспекти діагностики та лікування серцевої недостатності?. Запорожский медицинский журнал.-2003.-№6., т.2-С.198. (особисто автором - підбір, клінічне обстеження, лікування тематичних хворих, статистична обробка отриманих даних, написання тез англійською мовою).

10. Целуйко В.И., Литвинова И.А. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных гипертрофической кардиомиопатией // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, присвяченої 200-річчю з дня заснування Харківського державного медичного університету ?Від фундаментальних досліджень - до прогресу в медицині? - сборник тезисов ?Медицина третього тисячоліття?.Харків.-2005г.-С.4. (особисто автором - підбір тематичних хворих, аналіз отриманих результатів, їх статистична обробка, формулювання висновків).

Размещено на Allbest.ru