Зниження рівня в₂-МГ у сироватці крові було чітко пов'язане з ефективністю проведеної терапії. За умови позитивного безпосереднього результату терапії середній рівень в₂-МГ у дебюті захворювання був вірогідно нижчим (2,670,16 мг/л), ніж за умови задовільного (3,220,13 мг/л, р<0,02) та низького (3,690,20 мг/л., р<0,001). Найчастіше вихідний підвищений рівень в₂-МГ зустрічався в підгрупі з низькою ефективністю (86,47,5 %), за умови задовільного результату - рідше (73,27,0 %), за умови доброго результату - менш ніж в третини хворих (28,618,4 %). На момент виписки середній рівень в₂-МГ сироватки крові також вірогідно залежав від ефективності лікування, гіперв₂-МГ-емія не зустрічалася за умови високої результативності, зберігалася в 29,37,2 % пацієнтів із задовільним і в 54,510,9 % (р<0,05) з низьким результатом. У дітей із хронізацією гострого ГН середній рівень сироваткового в₂-МГ у дебюті захворювання був вірогідно вищим, ніж в інших обстежених (3,570,19 проти 2,750,33 мг/л, р<0,05). Отже, виявлені особливості рівня в₂-МГ у сироватці крові демонструють роль цього показника як адекватного та інформативного критерію активності ГН.

У дебюті ГГННС ультрасонографічним методом було виявлено збільшення розмірів нирок у 78,1 % обстежених, підвищена ехогенність кіркової речовини - в 44,1 %, причому в 18,2 % дітей вона асоціювалась з утратою диференціації паренхіми нирок. Гіперехогенність кіркової речовини частіше спостерігалася в дітей з АГ (відповідно 88,13,1 і 64,54,1 %, p<0,001), вираженим набряковим синдромом (відповідно 29,44,4 і 5,82,0 %, p<0,001) і макрогематурією (відповідно 80,73,8 і 66,74,0 %, p<0,02). Виявлено також взаємозв'язок між підвищеною ехогенністю кіркової речовини та порушенням концентраційної функції нирок і азотемією. У хворих з гіперехогенною нирковою корою середній рівень протеїнурії був вірогідно вищим на 1-ому (відповідно 0,950,12 і 0,340,05 г, p<0,001) і 2-4-ому тижнях (відповідно 0,210,03 і 0,080,01 г, p<0,001), а виражена еритроцитурія зустрічалася вірогідно частіше протягом усього лікування. Вихідна лейкоцитурія відзначалася в 62,44,7 % дітей зі структурними порушеннями паренхіми й лише в 32,64,0 % -- без таких (p<0,001). На 2-4-му тижні її частота, як і раніше, була вірогідно вищою (16,53,6 порівняно з 8,02,3 %, p<0,04). Зіставлення морфологічної картини з даними ехосонографії показало, що тільки за наявності у хворих асоціації підвищеної ехогенності з утратою диференціації паренхіми нирок при УЗД виявлявся виражений ТІК (17,69,5 %, p<0,04). Ультрасонографічна картина може розцінюватися як прогностичний критерій. Так, за наявності ультрасонографічних змін в нирках перед випискою зі стаціонару в 2,9 рази частіше спостерігався низький результат терапії (p<0,001), а в найближчому катамнезі - минущий чи постійний сечовий синдром (відповідно 77,05,4 і 44,46,8 %, p<0,02).

Для морфологічних досліджень матеріал було отримано переважно шляхом черезшкірної нефробіопсії. Показаннями для її проведення були максимальне вираження й повільна зворотна динаміка клінічних симптомів ГГННС. У 63,4 % обстежених установлено наявність мезангіопроліферативного, у 36,6 % - ендокапілярного проліферативного ГН. Ексудат і білкові маси в капсулі Боумена зареєстровані в 48,8 %, тенденція до проліферації епітелію капсули, утворення мікропівмісяців і півмісяців - у 14,6 %, зрощення капілярів клубочка з капсулою - у 34,1 % пацієнтів. Остання ознака вірогідно частіше спостерігалася у віддалений термін хвороби (57,113,7 проти 14,87,0 %, p<0,005), а також у хворих з мезангіопроліферативним ГН (92,97,1 проти 59,39,6 %, p<0,03).

Незалежно від тривалості захворювання і морфологічного типу ГН у всіх дітей виявлено дистрофію епітелію канальців. За допомогою лектинної гістохімії показано ушкодження щіточкової облямівки канальців. Дослідження щіточкової облямівки прямих і звивистих проксимальних канальців проводили лектинами проростків пшениці (WGA), виноградного равлика (НРА), сочевиці (LCA), арахісу (PNA) і сої (SBA). У 21,9 % хворих у ранній термін і в 28,6 % у віддалений термін від дебюту захворювання спостерігалося збереження рецепторів до лектинів у щіточковій облямівці. В інших дітей виявлене вогнищеве і/або тотальне зникнення забарвлення щіточкової облямівки. У ранній термін у 9 (60,0 %) пацієнтів відзначалося до половини канальців зі зниженим зв'язуванням лектинів, у 4 (26,7 %) хворих - більше половини канальців мали подібні зміни. У віддалений термін кількість канальців зі зникненням реакції до лектинів зменшилася і спостерігалася менш, ніж у половині хворих. Зникнення забарвлення лектинами щіточкової облямівки можна пояснити зниженням вмісту вуглеводних детермінант через пошкодження епітелію канальців. Такі структурні зміни варто розглядати як морфологічний субстрат тубулярної дисфункції.

Інфільтрація інтерстицію спостерігалася в половини дітей. Клітинний склад інфільтратів переважно виявлявся лімфоцитами і гістіоцитами. Імуногістохімічне дослідження за допомогою моноклональних антитіл з'ясувало наявність в інтерстиції переважно Т-лімфоцитів. За умови вираженого ТІК виявлялися також і В-лімфоцити. У віддалений термін від дебюту ГГННС в інтерстиції зберігалася невелика кількість Т-лімфоцитів.

Світломікроскопічне дослідження ниркових структур РТАH-методом у хворих з тубуло-інтерстиціальними змінами показало наявність імунних комплексів в базальній мембрані канальців та їхньому просвіті тільки в перші 8 тижнів ГГННС і лише за умови вираженого й помірного ТІК.

Імуногістохімічне дослідження, спрямоване на виявлення маркера проліферації клітин PCNA, дозволило встановити, що в ранній термін захворювання відзначається велика кількість клітин, що проліферують, у клубочках (як компонент запалення) і в канальцях (як показник регенераторних процесів при дистрофії та некрозу). У віддалений від дебюту термін хвороби інтенсивність проліферації клітин у клубочках і канальцях знижувалася, однак наростали дистрофічні зміни останніх. Тобто, ушкодження канальців є більш тривалим і залежить не тільки від клубочкових змін, пов'язаних із зменшенням гломерулярного кровотоку.

У третини дітей зафіксовано склероз інтерстицію. Він не залежав від тривалості захворювання й був прямо пов'язаний з вираженою клітинною інфільтрацією строми (p<0,03). В поодиноких хворих у перші 6 тижнів хвороби виявлений набряк інтерстицію.

Узагальнення результатів проведених досліджень дозволило уточнити патогенез тубуло-інтерстиційних змін при ГГННС у дитячому віці, в основі яких лежить ішемія канальців, що виникає внаслідок редукції гломерулярного кровотоку, інфільтрація інтерстицію імунокомпетентними клітинами, імунне ушкодження базальної мембрани канальців і порушення ренального транспорту кальцію. Розширення інтерстицію спричиняє здавлювання постгломерулярних капілярів, що збільшує інтрагломерулярний тиск, погіршує пасаж ультрафільтрату, що додатково знижує клубочкову фільтрацію. Це збільшує азотемію, гіперкреатинінемію й визначає повільну зворотну динаміку симптомів захворювання.

Дослідження нефробіоптатів у різні терміни ГГННС (від дебюту до 4-х років) дозволило уточнити патоморфоз цього захворювання. Встановлено поступове зменшення проліферації мезангіальних клітин: мінімальний ступінь спостерігався частіше (відповідно 33,314,2 і 3,43,4 %, p<0,008), виражений - рідше (відповідно 25,013,1 і 51,79,4 %). Збільшення мезангіального матриксу виявлялося практично з такою ж частотою (75,0 %), як і в перші 24 тижні хвороби (82,8 %). ТІК зустрічався рідше (відповідно 55,29,4 і 41,714,9 %), але при цьому дистрофічні зміни в епітелії канальців реєструвалися так само часто. Ознаки хронізації спостерігалися частіше, ніж у перші 24 тижні хвороби: частота гіалінозу клубочків збільшилася в 2,4 рази (з 10,35,8 до 25,013,1 %), зрощень капілярів клубочка з капсулою -- у 3,2 рази (з 20,77,7 до 66,714,2 %, p<0,005). Питома вага хворих з атрофією канальців і склерозом судин строми не змінилася. Отримані дані свідчать про стійкість морфологічних змін у ниркових структурах протягом декількох років від дебюту ГГННС навіть за умови мінімального сечового синдрому. У морфогенезі встановлено зменшення ознак активності й наростання ознак хронізації патологічного процесу в нирках.

Клініко-морфологічні зіставлення дозволили визначити клінічні критерії виявлених морфологічних змін. За наявності мезангіопроліферативного ГН спостерігалася вірогідно більша тривалість АГ (відповідно 11,31,3 і 7,31,3 дня, p<0,04), тенденція до збільшення тривалості макрогематурії (відповідно 20,42,1 і 15,52,8 дня), а також появи її рецидивів (відповідно 31,08,7 і 16,711,2 %) й частішого виявлення вираженої протеїнурії (відповідно 17,27,1 і 8,38,3 %). Крім цього, при мезангіопроліферативному ГН відзначалися підвищені рівні ЦІК на момент виписки і повільна позитивна динаміка сечовини сироватки крові.

При ендокапілярному проліферативному ГН установлено вірогідно більш високий рівень сечовини крові (відповідно 19,132,71 і 10,831,09 ммоль/л, p<0,02) та зростання частоти азотемії (відповідно 83,311,2 і 58,69,3 %), зниження клубочкової фільтрації (відповідно 77,814,7 і 31,08,7 %, p<0,02) і реабсорбції (відповідно 44,417,6 і 6,94,8 %, p<0,007), помірна лейкоцитурія на 2-4-ому тижні (22,214,7 %, p<0,001) і вихідне підвищення титру АСЛО (відповідно 75,013,1 і 41,49,3 %, p<0,05).

При ТІК зареєстровано зниження клубочкової фільтрації (77,25,2 порівняно з 95,35,8 мл/хв, p<0,03), підвищення концентрації креатиніну крові (0,170,04 порівняно з 0,080,01 ммоль/л, p<0,05) і тенденція до більш високого рівня сечовини крові. Підвищений рівень креатиніну сироватки, імовірно, пов'язаний зі зменшенням клубочкової фільтрації через скорочення ниркового кровотоку, викликаного компресією постклубочкового кровообігу в результаті збільшеного інтерстиціального обсягу. Виявлено також взаємозв'язок між ТІК та лейкоцитурією (відповідно 81,08,8 і з 50,011,5 %, p<0,04), рецидивами макрогематурії (відповідно 42,911,1 і з 10,06,9 %, p<0,02) й порушенням ренального транспорту кальцію. У цих хворих частіше спостерігалося зниження екскреції кальцію (до лікування екскретувальна фракція кальцію складала відповідно 93,36,7 і 61,514,0 %, p<0,05, на момент виписки - 80,010,7 і 38,514,0 %, p<0,03). При склерозі інтерстицію частіше виявлялися рецидиви макрогематурії (50,012,9 порівняно з 12,06,6 %, p<0,008) і підвищений рівень ЦІК крові після лікування (92,37,7 порівняно з 47,112,5 %, p<0,001). При набряку інтерстицію відзначено стійку лейкоцитурію і порушення ренального транспорту кальцію (рівень екскретувальної фракції кальцію - 0,300,09 порівняно з 0,810,14 %, p<0,02).

У пацієнтів з ексудатом і білковими масами в капсулі Боумена частіше зустрічалися знижена клубочкова фільтрація (відповідно 63,211,4 і 21,19,6 %, p<0,008), вищий рівень протеїнурії на 2-4-ому тижні хвороби (відповідно 0,710,22 і 0,250,06 г, p<0,05), сироваткового в₂-МГ (відповідно 4,570,44 і 3,500,33 мг/л, p<0,05), Ig М крові (відповідно 1,540,17 і 1,110,12 г/л, p<0,05). Частіше у дітей із проліферацією епітелію капсули і півмісяцями попереднім фактором були гнійно-запальні захворювання (відповідно 33,321,1 і 2,92,9 %, p<0,009). Ці пацієнти мали більш високий рівень протеїнурії (2,550,51 порівняно з 1,340,22 г, p<0,05).

У роботі доведено, що гострий нефритичний синдром може бути дебютом мезангіокапілярного ГН. Такий висновок ґрунтується на ретроспективному аналізі історій хвороби 8 дітей, які страждали від 1 місяця до 5 років на ГН з нефротичним синдромом і гематурією, що дебютував нефритичним синдромом. У цих хворих на початку захворювання частіше, ніж у дітей з ГГННС, виявлялася АГ (30,56,2 порівняно з 9,20,5 %, p<0,02), значний набряковий синдром (50,018,9 порівняно з 16,22,3 %, p<0,02) та істотне збільшення його тривалості (29,56,9 порівняно з 7,10,3 доби, p<0,02), виражена (50,018,9 порівняно з 3,21,1 %, p<0,001) і помірна протеїнурія (50,018,9 порівняно з 15,82,3 %, p<0,02). На 5-6-му тижні була відсутня позитивна динаміка протеїнурії, її середній рівень дорівнював 2,400,50 г і був вірогідно вищим, ніж за ГГННС (0,100,03 г, p<0,003). Спостерігалися стійке порушення функціонального стану нирок і анемія. Остання відзначалася з початку хвороби в 100 % хворих -- вірогідно частіше, ніж при ГГННС (41,73,1 %, p<0,002), а в 2 дітей була гемолітичною.

Оцінка безпосередньої ефективності традиційного лікування ГГННС показала, що в 10,1 % пацієнтів засвідчено добрий результат, у 59,1 % -- задовільний і в 30,8 % -- низький. Через 1 рік від дебюту захворювання нормальні аналізи сечі мали 33,04,4 % дітей. Непостійний сечовий синдром зафіксовано в 43,54,6 % хворих. Постійна мінімальна еритроцитурія і/або протеїнурія відзначалися в 23,54,0 % дітей. Це дозволило констатувати в них перехід у хронічний ГН. Оцінка віддаленого результату ГГННС показала, що в усіх дітей функції нирок і АТ відповідали фізіологічній нормі. Питома вага пацієнтів з нормальним аналізом сечі вірогідно збільшилася до 73,24,5 % (p<0,001), з минущим і постійним сечовим синдромом -- знизилася, відповідно, до 19,64,1 % (p<0,001) і 7,22,6 % (p<0,002). Отже, хворим потрібен був різний час для ліквідації патологічних змін сечі після перенесеного ГГННС.

Установлено взаємозв'язок між показниками безпосереднього, найближчого і віддаленого результату лікування. Перехід у хронічний ГН спостерігався вірогідно частіше за низької безпосередньої ефективності терапії (38,67,4 %), ніж при задовільній (15,94,6 %, p<0,008). У хворих, що мали зміни в аналізах сечі через 1 рік від дебюту захворювання, набагато частіше у віддаленому катамнезі зберігався сечовий синдром (33,96,1 порівняно з 5,05,0 %, p<0,02).

Низька безпосередня ефективність терапії була пов'язана з клінічними особливостями дебюту захворювання: наявністю виражених набряків, АГ і макрогематурії (табл. 2). Ці симптоми були значно тривалішими. Вірогідно частіше спостерігалися азотемія протягом 2-х тижнів, вихідна гіперкреатинінемія, зниження клубочкової фільтрації і концентраційної функції. Виявлено також взаємозв'язок між лейкоцитурією, що зберігалася впродовж 2-4 тижнів, та помірною і вираженою протеїнурією до лікування. Середній рівень протеїнурії в процесі динамічного спостереження був істотно вищим, ніж в інших обстежених. Підвищення рівнів ЦІК і IgM крові, стійка гіпокомплементемія частіше спостерігалися при низькому безпосередньому результаті терапії.

Ступінь впливу клінічних факторів на результати лікування ГГННС був різним (рис. 2). Найменша питома вага добрих найближчих результатів лікування спостерігалася у хворих з вираженими набряками (p<0,03), наявністю лейкоцитурії (p<0,03), тривалої макрогематурії (p<0,05). Менший ступінь залежності було встановлено з гіпокальціурією (p<0,03), АГ (p<0,04), гіперехогенністю кіркової речовини нирки (p<0,02). На частоту повної ремісії у віддаленому катамнезі впливали лише лейкоцитурія (p<0,05), азотемія (p<0,006), набряки (p<0,04) й макрогематурія (p<0,004), що зберігалися більш 2-х тижнів.

Крім цього, у віддаленому катамнезі сечовий синдром спостерігався у дітей, які в дебюті захворювання вірогідно частіше мали гостру ниркову недостатність початкового періоду (відповідно 19,27,9 і 4,22,4 %, p<0,02), гіперкреатинінемію на 2-ому тижні (відповідно 11,56,4 і 1,41,4 %, p<0,03). Тільки для цих хворих були характерні помірна протеїнурія на 2-4-ому тижні (15,47,2 %, p<0,001) і гіпокомплементемія на момент виписки (37,518,3 %, p<0,004).

На результат лікування негативно впливали декілька вогнищ хронічної інфекції. За низької безпосередньої ефективності лікування наявність цього чинника реєструвалася частіше, ніж за умови задовільної ефективності (28,95,2 порівняно з 14,42,9 %) чи доброї (12,06,6 %, p<0,01). Через 1 і 2-5 років від дебюту захворювання у цих хворих зареєстровано найменшу частоту нормалізації аналізів сечі (рис. 2).

Аналіз чинників, які передували розвитку нефритичного синдрому, показав, що гнійно-запальні захворювання відзначалися тільки в дітей, що мали в найближчому катамнезі сечовий синдром (16,94,3 %, p<0,008). У пацієнтів з відхиленнями в аналізах сечі у віддаленому катамнезі вірогідно частіше причина гострого ГН була не з'ясована (23,18,4 порівняно з 8,53,3 %, p<0,05).

Вивчаючи взаємозв'язок показників найближчого результату лікування й морфологічних характеристик ГГННС, ми встановили, що наявність ексудату й білкових мас у капсулі клубочків вірогідно частіше спостерігалася в дітей, що через 1 рік мали сечовий синдром (62,510,1 порівняно з 22,214,7 %, p<0,04). У них відзначено тенденцію до збільшення частоти зрощень капілярів клубочка з капсулою (41,710,3 порівняно з 33,316,7 %). Тільки в цих хворих спостерігався ТІК помірного (22,210,1 %) або вираженого (11,17,6 %) ступеня. З морфологічних ознак з результатом захворювання була пов'язана наявність зрощень капілярів клубочка з капсулою, що зустрічалася набагато частіше у хворих із сечовим синдромом у віддаленому катамнезі (69,213,3 порівняно з 17,69,5 %, p<0,005).

З метою індивідуального прогнозування ризику хронізації ГГННС розроблено математичну модель з використанням процедури Байєса, яка описується такою формулою:

У формулу вводяться значення Х_1i і Х_2i з колонок (1) табл. 3, якщо в дитини є i-а ознака, і з колонок (0) при її відсутності. P_{хронізації}>0,5 свідчить про ризик хронізації ГГННС.

Поглиблений аналіз якості розпізнавання, виявив, що передбачувальна цінність позитивного прогнозу за даними навчальної вибірки становить 86 %, екзаменаційної - 88 %, передбачувальна цінність негативного прогнозу - відповідно 64 і 47 %, специфічність тесту - 78 і 73 %, чутливість тесту - 75 і 76%. У цілому ефективність моделі становить 76,0 % в навчальній і 75,0 % в екзаменаційній вибірці. Отже, розроблене прогностичне правило достатньо адекватно характеризує реальний процес і має високу чутливість і специфічність.

Беручи до уваги той факт, що основним компонентом базисної терапії ГГННС є антибіотики, проаналізовано ефективність різної тривалості їхнього застосування. Безпосередній результат лікування дітей, яким більше 3-х тижнів призначали антибіотики, виявився значно гіршим, ніж за короткого курсу антибіотикотерапії: вірогідно частіше спостерігався низький ефект (36,33,5 порівняно з 11,14,3 %, p<0,001), рідше -- задовільний (54,93,6 порівняно з 74,16,0 %, p<0,02). Найближчий та віддалений результат лікування не залежали від тривалості застосування антибіотиків (рис. 2). Крім того, показник найближчого результату лікування був вірогідно гіршим у підгрупі з біциліном-5 - відхилення в аналізах сечі зустрічалися частіше (відповідно 34,17,5 і 17,64,5 %, p<0,05). Вірогідного впливу біциліну-5 на віддалений результат гострого ГН не виявлено.

Одним з варіантів традиційної терапії ГГННС є використання гепарину. У дітей, які одержували цей препарат, на 3-му тижні захворювання частота азотемії зменшилася на 27,4 % (p<0,001), на момент виписки - на 26,2 % (p<0,001). У підгрупі без гепарину зниження цього показника було менш виразним - відповідно на 10,0 % (p<0,04) і 9,2 % (p<0,003). При гепаринотерапії спостерігалося вірогідне зниження частоти гіперкреатинінемії (з 15,83,7 до 4,02,0 %, p<0,005). Динаміка зниження рівня протеїнурії була більш вираженою: на 4-ому тижні лікування середній показник зменшився на 0,74 г (p<0,001), а в підгрупі без гепарину -- на 0,28 г (p<0,001), на 6-му тижні - відповідно з 0,210,03 до 0,120,04 г (p<0,004) і з 0,090,02 до 0,060,01 г (p<0,02). Отже, гепаринотерапія мала істотний вплив на зниження частоти азотемії, гіперкреатинінемії та ступеня протеїнурії. При цьому найближчий та віддалений результати лікування не залежали від використання гепарину (рис. 2).

Терапія делагілом проводилася протягом 1 року 23 (20,0 %) дітям зі 115 обстежених у найближчому катамнезі. Вірогідного впливу лікування делагілом на показники найближчого результату не встановлено. Частота затяжного перебігу (47,810,6 і 42,45,2 %, р>0,05) й переходу в хронічний ГН (26,19,4 і 22,84,4 %, р>0,05) була однаковою за умови терапії делагілом і без такої. Віддалений результат в підгрупі з делагілом був значно гіршим: нормальний аналіз сечі зустрічався рідше (відповідно 50,012,1 і 78,54,7 %, р<0,02), постійний сечовий синдром - частіше (відповідно 22,210,1 і 3,82,2 %, р<0,007).

Морфологічне вивчення нефробіоптатів проведено 5 пацієнтам після курсу лікування делагілом. Результати зіставлено з дослідженням ниркових структур 7 дітей, які не отримували такий препарат. Після курсу делагілу у дітей частіше зустрічалася виражена проліферація мезангіальних клітин, наявність ексудату й білкових мас у капсулярному просторі. Тенденція до проліферації епітелію капсули спостерігалася тільки в підгрупі з делагілом. Не встановлено зв'язку між терапією делагілом і частотою ТІК. У всіх хворих виявлено тубулярні зміни. Виражена дистрофія епітелію канальців, як і наявність ознак хронізації (фокальний гіаліноз клубочків, зрощення капілярів клубочка з капсулою, вогнищевий склероз інтерстицію, атрофія канальців) не залежали від терапії делагілом. Отже, у хворих з недостатньою ефективністю стандартного лікування застосування делагілу не мало істотного впливу на результат і морфологічну характеристику захворювання, тому використання цього препарату за ГГННС не є виправданим.

Ураховуючи встановлені чинники, що знижують ефективність традиційного лікування, а також механізми розвитку тубуло-інтерстиціальних змін, нами розроблено нову терапевтичну тактику за ГГННС. Передбачено обмеження терміну використання антибіотиків. Крім того, патогенетично обґрунтованим є застосування в терапевтичній схемі блокаторів кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду. З урахуванням швидкого гіпотензивного ефекту, а також кальцій- та натрійуретичної дії було обрано ніфедипін. Крім цього, додатковою підставою для його призначення у дітей з ГГННС були гемодинамічний (дилатація приносної артеріоли) і ряд негемодинамічних ефектів: гальмування проліферації мезангіальних клітин і збільшення мезангіального матриксу, зменшення агрегації тромбоцитів, адгезії лейкоцитів, протеїнурії, а також утворення вільних радикалів і кальцифікатів у нирках [И.Е. Тареева, 1995; Е.М. Шилов, 1997; Д.Д. Иванов, 2003; A.M. Alkhunaizi, R.W. Schrier, 1996]. Хворим диференційовано призначалися низькомолекулярні гепарини - при гіперкреатинінемії, азотемії, що тривала більше тижня, помірній та високій протеїнурії. Перевагу було надано низькомолекулярним гепаринам, з огляду на їх високу біодоступність і тривалий антитромботичний ефект, зручність використання [Л.А. Пиріг з співав., 2004; В.Ф. Саенко и соавт., 2004].

Пацієнти основної групи, крім відповідних режиму і дієти, отримали 1-2 курси антибіотиків (“захищені” пеніциліни, макроліди, цефалоспоріни ІІ чи ІІІ покоління) у вікових дозах. Ніфедипін призначався при АГ (44 пацієнти) по 1,0-1,5 мг/кг на добу в 3-4 прийоми до стійкої нормалізації АТ з наступним поступовим зниженням дози (по 1/3-1/4 дози кожні 3 дні) до повної відміни препарату. За помірного та вираженого набрякового синдрому (34 пацієнти) використовували лазикс в індивідуальних дозах. Фраксипарин застосовували за гіперкреатинінемії, азотемії, що утримувалася більше тижня, помірній та високій протеїнурії (14 пацієнтів). Питома вага хворих, що отримували антикоагулянтну терапію, за нової терапевтичної тактики вірогідно знизилася: з 40,9 до 25,5 % (p<0,04). Фраксипарин вводили підшкірно в параумбілікальну ділянку 2 рази на добу в дозі 0,1 мл/10 кг маси тіла протягом 2-х тижнів. Санацію вогнищ хронічної інфекції проводили постійно, як у дебюті гострого ГН, так і в процесі диспансерного спостереження.

У результаті терапії у хворих основної групи порівняно з пацієнтами, яких лікували за стандартною схемою, вірогідно скоротилася тривалість набрякового синдрому (табл. 4). Відзначено більшу динаміку азотемії: цей показник знизився на 46,6 %, тоді як у групі порівняння лише на 27,8 %.

На 2-му тижні лікування гіперкреатинінемія була відсутня в основній групі і зберігалася в поодиноких пацієнтів групи порівняння. До 2-4-го тижня в основній групі спостерігалося більш виражене зниження протеїнурії - на 0,68 г, а в групі порівняння - лише на 0,47 г. Усі хворі основної групи мали тільки мінімальну протеїнурію, а в групі порівняння в 5 дітей відзначалася помірна протеїнурія. До 5-6-го тижня середній уміст білка в добовій сечі у дітей основної групи, як і раніше, був вірогідно нижчим. В основній групі до 2-4-го тижня лікування вірогідно рідше спостерігалися лейкоцитурія й виражена еритроцитурія.

Визначення сироваткового в₂-МГ підтвердило більш виразну позитивну динаміку в основній групі. До виписки в цій групі частота гіперв₂-МГ-емії зменшилася в 2,9 рази, середній рівень в₂-МГ крові був вищим, ніж у контролі (1,520,12 г/л) лише на 0,6 мг/л (p<0,03), а в групі порівняння - на 1,13 мг/л (p<0,001). На фоні лікування рівень екскреції в₂-МГ вірогідно знизився в обох групах, однак зберігався підвищеним у чверті дітей групи порівняння і лише в 1 дитини в основній групі (p<0,03).

На фоні лікування середній рівень кальцію в сечі дітей основної групи став вірогідно вищим, ніж у групі порівняння. Відмінність від аналогічного показника контролю (3,700,26 ммоль/л) в основній групі була менш вираженою (на 0,93 ммоль/л, p<0,02), ніж у групі порівняння (на 1,68 ммоль/л, p<0,001). Питома вага хворих у групі порівняння зі зниженою концентрацією кальцію в сечі зменшилася в 1,3 рази, а в основній групі - у 2,1 рази. Гіпокальціурія в групі порівняння на момент виписки спостерігалася в 2,1 рази частіше, ніж в основній групі. Середнє значення екскретувальної фракції кальцію в групі порівняння було вірогідно нижче показника контрольної групи (1,140,06 порівняно з 2,090,21 %, p<0,001), в основній групі (1,620,15 %) не відрізнялося від такого.

Безпосередній результат терапії був значно кращим в групі з новою терапевтичною тактикою: низький результат терапії відзначався в 8,5 разів рідше, а добрий - у 2,0 рази частіше (табл. 4). Середня тривалість перебування в стаціонарі хворих основної групи порівняно з пацієнтами, яких лікували за стандартною схемою, скоротилася з 35,20,9 до 30,41,4 днів (p<0,005).

У періоді зворотного розвитку ГГННС проводили санацію вогнищ хронічної інфекції, лікарські препарати використовували за строгими показаннями. Оцінка найближчого результату свідчить, що в основній групі нормальний аналіз сечі зустрічався більш ніж у половини пацієнтів, у групі порівняння - лише в третини. Постійний сечовий синдром, тобто перехід у хронічний ГН (низький результат), в основній групі реєструвався у 2,6 рази рідше (табл. 4). У віддаленому катамнезі у переважної більшості дітей основної групи спостерігався нормальний аналіз сечі - вірогідно частіше, ніж у групі порівняння.

Таким чином, порівняльний аналіз ефективності двох варіантів терапії за ГГННС показав перевагу нової терапевтичної тактики, що полягає в більш швидкій зворотній динаміці клінічних симптомів ГГННС і канальцевих дисфункцій, збільшенні частоти клінічного одужання хворих.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове вирішення актуальної проблеми педіатрії - створення сучасної системи діагностики й лікування гострого ГН з нефритичним синдромом у дітей на основі вивчення клінічних і морфологічних особливостей захворювання, розробки і впровадження критеріїв діагностики, прогнозування, терапевтичної тактики ведення хворих.

1. Захворюваність на гострий ГН у великому промисловому регіоні варіює від 1,2 до 3,8 на 10 тис. дитячого населення. Зростання захворюваності на гострий ГН протягом наступних 4-х років визначає частоту вперше діагностованого хронічного ГН і збільшення його поширеності через 3-4 роки. У період максимального підвищення захворюваності спостерігається зростання порушень функціонального стану нирок, за умови спорадичного характеру захворюваності - збільшення тривалості набрякового синдрому, макрогематурії та лейкоцитурії.

2. В умовах обласного спеціалізованого відділення нефритичний синдром у структурі гострого ГН становить від 54,5 до 84,3 %, вірогідно частіше реєструється в осінній період. Більш тяжкий перебіг ГГННС відзначається влітку, коли спостерігається висока частота і тривалість азотемії, зниження клубочкової фільтрації, тривала макрогематурія й ознаки гіперкоагуляції. Розвитку ГГННС передують стрептококові (50,2 %), гострі респіраторні (29,6 %) та гнійно-запальні (9,3 %) захворювання, рідше - переохолодження (2,4 %).

3. У клінічній картині гострого ГН з нефритичним синдромом набряки відзначаються в 91,5%, артеріальна гіпертензія - у 74,9 %, макрогематурія - у 72,9 %, поєднання зазначених симптомів - у 53,8 % дітей. Середня тривалість набрякового синдрому становить 7,10,3 днів, АГ - 9,20,5 днів, макрогематурії - 11,50,6 днів. Сечовий синдром характеризується вираженою еритроцитурією (74,5 %), мінімальною протеїнурією (81,0 %) і лейкоцитурією (45,7 %). Виражена позитивна динаміка сечових змін відзначається на 4-й тиждень захворювання.

4. Функціональні порушення канальцевого апарату (знижена екскретувальна фракція кальцію - у 61,1%, підвищена екскреція ₂-мікроглобуліну - у 37,1 % пацієнтів) зумовлені дистрофією епітелію канальців, лімфогістіоцитарною інфільтрацією строми, ушкодженням мембранних структур канальців; супроводжуються повільним регресом клінічних і лабораторних показників захворювання.

5. За ультрасонографією нирок в 44,1 % дітей відзначається підвищена ехогенність кіркової речовини, у 18,2 % хворих вона асоціюється з утратою диференціації ниркових структур, що морфологічно виявляється вираженим ушкодженням інтерстицію та канальців.

6. Морфологічними типами гострого ГН з нефритичним синдромом за даними дослідження нефробіоптатів є мезангіопроліферативний (63,4 %) та ендокапілярний проліферативний (36,6 %). Екстракапілярні зміни у вигляді ексудату і білкових мас у просвіті капсули відзначалися в 48,8 %, тенденція до проліферації епітелію капсули й утворення півмісяців - у 14,6 % дітей. У разі трансформації нефритичного синдрому в нефротичний з гематурією спостерігався мезангіокапілярний ГН.

7. Клінічно ендокапілярний проліферативний ГН супроводжувався лейкоцитурією, азотемією, зниженням клубочкової фільтрації і реабсорбції, підвищенням титру АСЛО; мезангіопроліферативний -- тривалою артеріальною гіпертензією, рецидивами макрогематурії, високою протеїнурією, повільною нормалізацією рівня сечовини та ЦІК крові; екстракапілярні зміни - стійким підвищеним рівнів IgМ і в₂-МГ крові, помірною та високою протеїнурією, зниженою клубочковою фільтрацією.

8. Тубулярні зміни у вигляді дистрофії епітелію канальців виявлялися за всіх морфологічних типів ГН, їхня частота не залежала від тривалості захворювання. Асоційоване ураження канальців та інтерстицію спостерігалося в 51,2 % дітей. Тубуло-інтерстиціальні зміни були спричинені ішемією канальців, що виникала внаслідок редукції гломерулярного кровотоку, а також інфільтрацією інтерстицію Т- і В-лімфоцитами, імунним ушкодженням базальної мембрани канальців і порушенням ренального транспорту кальцію.

9. Морфологічні зміни у біоптатах нирок зберігалися протягом усього періоду спостереження, не звертаючи на позитивну клінічну динаміку. У патоморфозі захворювання відзначалося зменшення ступеня проліферації гломерулярних клітин, збільшення частоти зрощень капілярів з капсулою клубочка, тривалі тубуло-інтерстиціальні зміни.

10. Тривала антибактеріальна терапія не впливає на підвищення ефективності лікування. Гепаринотерапія ефективна тільки за умови азотемії, що зберігається більше тижня, гіперкреатинінемії, помірної та вираженої протеїнурії. Застосування делагілу не впливає на перебіг захворювання і морфологічні зміни в ниркових структурах. Наявність декількох вогнищ хронічної інфекції перешкоджає позитивній динаміці азотемії, протеїнурії та набрякового синдрому, збільшує канальцеві порушення, погіршує безпосередній і найближчий результати лікування.

11. Прогностично несприятливими клініко-морфологічними критеріями перебігу гострого ГН з нефритичним синдромом є виражені набряки, артеріальна гіпертензія, азотемія, канальцеві дисфункції, підвищена ехогенність кіркової речовини з утратою диференціації ниркових структур, тривалість сечового синдрому, гіпокомплементемії, підвищення ЦІК, Ig М, в₂-МГ крові в дебюті захворювання, виражений тубуло-інтерстиціальний компонент, наявність ексудату й білкових мас у просвіті капсули Боумена, зрощення капілярів з капсулою ниркового тільця.

12. Нова терапевтична тактика, що полягає в обмеженні терміну використання антибіотиків, застосуванні за артеріальної гіпертензії блокаторів кальцієвих каналів, диференційованому призначенні низькомолекулярних гепаринів (при гіперкреатинінемії, азотемії більше тижня, помірній та високій протеїнурії), дозволила скоротити тривалість набрякового синдрому, артеріальної гіпертензії та макрогематурії, знизити частоту азотемії, прискорити зворотну динаміку сечового синдрому. Нормалізація аналізів сечі після лікування спостерігалася в 2,0 рази частіше, виражена еритроцитурія - у 8,5 разів рідше, ніж після традиційної терапії. Збільшилася частота клінічного одужання: у найближчому катамнезі з 33,0 до 52,7 %, у віддаленому - з 73,2 до 90,0 %.

Практичні рекомендації

1. Для своєчасної діагностики гострого ГН з нефритичним синдромом необхідно враховувати наявність хоча б одного з екстраренальних проявів (набряки різного ступеня вираження, артеріальна гіпертензія) та сечового синдрому (макрогематурія, мінімальна протеїнурія). Абактеріальна лейкоцитурія при нефритичному синдромы гострого ГН найчастіше є свідченням залучення в процес канальців та інтерстицію.

2. Показанням для проведення нефробіопсії в дітей з гострим ГН з нефритичним синдромом є затяжний перебіг захворювання (понад 6 місяців), трансформація в нефротичний синдром з гематурією.

3. Існуючу схему обстеження дітей з нефритичним синдромом гострого ГН необхідно доповнити визначенням ренального транспорту кальцію та рівнів в₂-мікроглобуліну в сечі та в сироватці крові для оцінки тубулярних функцій та активності процесу.

4. У комплекс лікувально-профілактичних заходів у дебюті нефритичного синдрому гострого ГН, крім дотримання дієтичних і режимних обмежень, санації вогнищ хронічної інфекції, необхідно включати:

антибіотики (“захищені” пеніциліни, макроліди, цефалоспорини ІІ або ІІІ покоління) у вікових дозах тривалістю 7-14 днів;

за артеріальної гіпертензії - ніфедипін (1,0-1,5 мг/кг на добу в 3-4 прийоми до стійкої нормалізації артеріального тиску з наступним поступовим зниженням дози на 1/3-1/4 кожні 3 дні до повної відміни препарату);

за помірного і вираженого набрякового синдрому - діуретики;

за гіперкреатинінемії, азотемії, що зберігається більше тижня, помірній та вираженій протеїнурії - низькомолекулярні гепарини (фраксипарин 2 рази на добу в дозі 0,1 мл/10 кг маси тіла протягом 2-х тижнів).

5. Наявність в дебюті гострого ГН з нефритичним синдромом виражених набряків, артеріальної гіпертензії, азотемії, канальцевих дисфункцій, ультрасонографічних змін нирок (підвищена ехогенність кіркової речовини з утратою диференціації ниркових структур), тривале утримання сечового синдрому, гіпокомплементемії, підвищення ЦІК, Ig М, в₂-МГ крові підвищує ризик хронізації процесу. Для прогнозування ризику хронізації гострого ГН з нефритичним синдромом доцільно використовувати формулу (1) (методику викладено на стор. 24).

6. Диспансерне спостереження дітей з нефритичним синдромом гострого ГН варто проводити не менше 5-ти років. На постгоспітальному етапі необхідно впливати на елімінацію ймовірного антигенного стимулятора та проводити санацію вогнищ хронічної інфекції, лікарські препарати використовувати за строгими показаннями.

7. Після перенесених стрептококових захворювань у дітей та їхніх найближчих родичів з метою первинної профілактики гострого ГН необхідно проводити моніторинг аналізів сечі та артеріального тиску протягом 1-го місяця.

Список основних робіт, опублікованих з теми дисертації

1. Острый гломерулонефрит с нефритическим синдромом у детей (эпидемиология, диагностика, морфология, терапия и прогноз) // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 1999. - Т. 8, №2. - С. 180-183.

2. Структурные изменения почек при остром гломерулонефрите // Врачебная практика. - 1999. - №2. - С. 24-27. (співавт.: Прохоров Е.В., Лепихов П.А., Турпакова Г.Н., Левин В.Б., Лимаренко М.П., Бельская Е.А. - Збір матеріалу, статистична обробка, аналіз даних, формулювання висновків, підготовка до друку).

3. Клинико-морфологическая характеристика нефритического синдрома острого гломерулонефрита у детей, протекающего с максимальной степенью активности // Врачебная практика. - 1999. - №6. - С. 61-65.

4. Эпидемиологическая характеристика первичного гломерулонефрита у детей, проживающих в крупном промышленном регионе // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2000. - Т. 4, №1. - С. 98-102. (співавт.: Прохоров Е.В., Бельская Е.А., Балычевцева И.В., Лимаренко М.П. - Аналіз даних, підготовка до друку).

5. Діагностичне значення в₂-мікроглобуліну при первинному гломерулонефриті у дітей // Перинатологія та педіатрія. - 2001.- №1. - С. 51-54. (співавт.: Прохоров Є.В., Танасічук-Гажиєва Н.В. - Обстеження дітей з нефритичним синдромом, статистична обробка, аналіз даних, підготовка до друку).

6. Сравнительная оценка морфологических и клинико-лабораторных характеристик первичного гломерулонефрита в детском возрасте и их прогностическое значение // Вісник Вінницького національного університету. - 2004. -№8(2). - С. 355-358. (співавт.: Багдасарова И.В. - Збір матеріалу, аналіз даних, формулювання висновків, підготовка до друку).

7. Клинические аспекты острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом у детей // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2005. - Т. 14, №1. - С. 6-12.

8. Оценка результатов лечения детей с нефритическим синдромом острого гломерулонефрита // Медико-социальные проблемы семьи. - 2005. - Т. 10, №1. - С. 59-67.

9. Нарушение канальцевых функций почек при нефритическом синдроме острого гломерулонефрита // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2005. - Т. 6, №1. - С. 108-113.

10. Значение в₂-микроглобулина сыворотки крови при нефритическом синдроме острого гломерулонефрита у детей // Медико-социальные проблемы семьи.-2005.-Т. 10, №2. - С. 94-100.

11. Морфологічні особливості гострого гломерулонефриту з нефритичним синдромом у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2005. - № 3. - С. 19-24.

12. Исходы и прогностические критерии острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом у детей // Современная педиатрия. - 2005. - №3 (8). - С. 155-160.

13. Новый подход к терапии острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом у детей // Український журнал нефрології та діалізу. - 2005. - №2 (5). - С. 44-48. (співавт.: Багдасарова И.В. - Налагоджено методику лікування, підбір і обстеження хворих, статистична обробка, аналіз результатів, підведення підсумків дослідження, підготовка до друку).

14. Эхографическая характеристика почек при остром гломерулонефрите с нефритическим синдромом у детей // Врачебная практика. - 2005. - №2. - С. 93-100.

15. К вопросу о целесообразности применения хинолиновых препаратов при нефритическом синдроме острого гломерулонефрита у детей // Український журнал нефрології та діалізу. - 2005. - №3(6). - С. 73-77.

16. Сезонные особенности течения острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом у детей // Перинатологія та педіатрія. - 2005. - №1/2. - С. 124-127.

17. Эпидемиологические аспекты первичного гломерулонефрита в детском возрасте // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2005. - Т. 9, №1. - С. 107-113 (співавт.: Багдасарова И.В., Мисуна Г.Д. - Аналіз даних, обґрунтування висновків, підготовка до друку).

18. Госпитальная заболеваемость острым гломерулонефритом с нефритическим синдромом у детей (по результатам 11-летнего наблюдения в областном нефрологическом отделении) // Запорожский медицинский журнал. - 2005. - №4. - С. 15-19.

19. Мезангиокапиллярный гломерулонефрит у детей с признаками острого нефритического синдрома в дебюте // Врачебная практика. - 2005. - №4. - С. 84-91 (співавт.: Багдасарова И.В, Василенко И.В. - Підбір хворих, проведення обстеження, аналіз результатів, статистична обробка даних, узагальнення висновків, підготовка до друку).

20. Прогностическая модель хронизации острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом у детей // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2005. - Т. 6, №.4 - С. 658-662 (співавт.: Мисуна Г.Д. - Обрання напрямку дослідження, проведення обстеження хворих, аналіз отриманих результатів, підготовка до друку).

21. Опыт лечения острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом у детей // Збірник наукових праць “Актуальні питання педагогіки, експериментальної та клінічної медицини”. - Донецьк, 1995.- Т. 1. - С. 227-229. (співавт.: Челпан Л.Л., Логвиненко Н.Г., Легкая Н.М., Бухтияров Э.В. - Аналіз даних, узагальнення висновків, підготовка до друку).

22. Лікування гострого гломерулонефриту з нефритичним синдромом у дітей // Збірник наукових праць, присвяч. 75-річчю кафедри терапії-1 КМАПО “Актуальні проблеми внутрішньої патології та післядипломної підготовки лікарів-терапевтів”. - Київ, 1996. - С. 82-85. (співавт.: Челпан Л.Л., Островський І.М., Конюшевська А.А., Льогка Н.М., Лимаренко М.П. - Аналіз даних, узагальнення висновків, підготовка до друку).

23. Клинико-морфологические особенности нефритического синдрома острого гломерулонефрита у детей // Збірник наукових праць “Актуальні питання охорони здоров'я дітей та підлітків Донбасу”. - Луганськ, 1997. - Вип.3. - С. 17-19. (співавт.: Василенко И.В., Островский И.М., Максимова Н.В., Чирков Ю.Э, Лимаренко М.П., Качковская С.А. - Підбір хворих, аналіз отриманих даних, узагальнення висновків, підготовка до друку).

24. Клініко-морфологічні особливості перебігу гломерулонефриту, асоційованого з інфекцією, в дитячому віці // Збірник наукових праць “Актуальні проблеми нефрології”. - Київ, 2001. - Вип. 6.- С. 123-127 (співавт.: Багдасарова І.В., Василенко І.В. - Підбір хворих, проведення обстеження, аналіз результатів, статистична обробка даних, узагальнення висновків, підготовка до друку).

25. Сучасні підходи до терапії гострого гломерулонефриту з нефритичним синдромом у дітей // Збірник наукових праць “Актуальні проблеми нефрології”. - Київ, 2003. - Вип. 9.- С. 61-65. (співавт.: Багдасарова І.В. - Підбір хворих, проведення обстеження, аналіз результатів, статистична обробка даних, підготовка до друку).

Размещено на Allbest.ru