Посттромбоемболічна легенева гіпертензія у хворих з супутньою ішемічною хворобою серця: особливості морфо-функціонального стану серця та ефективність медикаментозної корекції при довготривалому спостереженні

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Посттромбоемболічна легенева гіпертензія у хворих з супутньою ішемічною хворобою серця: особливості морфо-функціонального стану серця та ефективність медикаментозної корекції при довготривалому спостереженні

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми

Критерієм постановки діагнозу легеневої гіпертензії (ЛГ) є підвищення систолічного тиску в легеневій артерії вище 25 мм рт ст в стані спокою і вище 30 мм рт ст при фізичному навантаженні (Путов Н.В. і співав., 1984; Sandoval J, 1998).

В останні роки основне місце в структурі смертності населення промислово розвинених країн займають захворювання серцево-судинної системи. В 1999 році загальна смертність від усіх захворювань на Україні складала, в середньому 1210,2 (на 100000 населення), а смертність від захворювань серцево-судинної системи - 900,6 (на 100000 населення). Одними із основних причин кардіоваскулярної летальності є тромбоемболія гілок легеневої артерії (ТЕГЛА) та прогресуюча серцева недостатність (СН) (Воронков Л.Г., 1999; Коваленко В.М., 2001; Малая Л.Т., 2001; Дзяк Г.В. та співавт., 2002; Нетяженко В.З., 2001; та ін.). Остання в більшості випадків обумовлена ішемічною хворобою серця (ІХС).

ТЕГЛА є дуже поширеним захворюванням. В країнах СНД на її долю, за даними патологоанатомічних досліджень, припадає 11% всіх випадків смерті в стаціонарі. В значній більшості випадків (більш ніж 80%), ТЕГЛА, як ускладнення, мають супутні хронічні захворювання різноманітних органів, переважно хронічна ІХС (в 40% випадків) та СН (Стаднюк Л.А. та співавт., 2002; Поливода С.Н. та співавт., 1998). Розвитку її у таких хворих сприяють: похилий вік, зниження фізичної активності, наявність легеневої гіпертензії (ЛГ), схильність до гіперкоагуляції та системний венозний застій. Ці ж фактори призводять до рецидивів ТЕГЛА та формування хронічної посттромбоемболічної легеневої гіпертензії (ПТЕЛГ) і правошлуночкової недостатності (Амосова Е.Н. и соавт., 1998; Гаврисюк В.К., 1997).

Крім посткапілярнної ЛГ, яка супроводжує хронічну (СН) при ІХС, у значної частини таких хворих розвивається також прекапілярна ЛГ, що обумовлена тромбоемболією в системі легеневої артерії (ЛА) (Л.Ф. Конопльова та співавт., 2000).

ТЕГЛА у хворих з ІХС частіше носить характер хронічної рецидивуючої.

Досліджень стосовно клінічного перебігу стійкої ЛГ прекапілярного типу внаслідок рецидивуючої ТЕГЛА у хворих на ІХС дуже мало (Гаврисюк В.К., Ячник А.И., 1997). Не досліджені механізми розвитку дисфункції міокарда і ремоделювання лівого та правого шлуночків серця (ЛШ, ПШ) у хворих з такою поєднаною патологією. В той же час це має важливе значення для розуміння закономірностей формування СН та оптимізації діагностики хронічного легеневого серця у хворих з патологією ЛШ. Не вивчений також вплив хронічної ПТЕЛГ на клінічний перебіг ІХС та стан кардіогемодинаміки таких хворих (Лакшина Н.А. та співавт., 2000).

Досить часто рекомендації щодо лікування ЛГ носять емпіричний характер (Gefter W.B. et al., 1995; Strunk H.M., 1998), тому ця проблема залишається відкритою. Останнім часом у лікуванні ЛГ прекапілярного характеру в якості вазодилататорів найбільше застосування знаходять антагоністи кальцію (Woodmansey P.A. et al., 1995), а при посткапілярній - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) (Sandoval J. et al., 1996). В той же час, аналіз впливу цих препаратів на клінічний перебіг, величину ЛГ та морфо-функціональний стан ЛШ та ПШ у хворих з ПТЕЛГ в поєднанні із ІХС із різною систолічною функцією ЛШ при тривалому спостереженні не проводився, а наукове обгрунтування та рекомендації по лікуванню відсутні. Рішенню даних питань і присвячена ця робота.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконана в рамках комплексної науково-дослідницької теми Національного медичного університету імені О.О. Богомольця «Вивчення біохімічних та фізико-хімічних механізмів дії антагоністів кальцію та інгібіторів АПФ у хворих васкулярною легеневою гіпертензією», № державної реєстрації 0198U008188.

Мета дослідження:

Вивчення змін морфо-функціонального стану серця у хворих на ПТЕЛГ в поєднанні з ІХС з метою поліпшення діагностики ПТЕЛГ у хворих із ІХС та підвищення ефективності лікування таких хворих різними периферичними вазодилататорами при довготривалому спостереженні.

Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні задачі:

1. Оцінити та співставити стан систолічної та діастолічної функцій ПШ та ЛШ серця та характер їх ремоделювання у хворих із ПТЕЛГ та супутньою ІХС з незміненою систолічною функцією ЛШ.

2. Визначити особливості морфо-функціонального стану правого та лівого відділів серця у хворих з ПТЕЛГ в поєднанні із ІХС, ускладненою систолічною дисфункцією ЛШ.

3. Визначити вплив терапії на основі антагоністів кальцію та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) на морфо-функціональний стан міокарда хворих з ПТЕЛГ та супутньою ІХС з різною систолічною функцією ЛШ при дворічному спостереженні.

4. На основі одержаних результатів розробити новий спосіб діагностики ПТЕЛГ у хворих в поєднанні з ІХС із врахуванням систолічної функції ЛШ і рекомендації по призначенню антагоністів кальцію та інгібіторів АПФ цим хворим.

Об'єкт дослідження:

60 хворих на ПТЕЛГ (систолічний тиск в ЛА > 55 мм рт ст) із супутньою ІХС та 60 хворих на ІХС без ПТЕЛГ, що співставні за статтю, віком, формами ІХС та станом систолічної функції ЛШ.

Предмет дослідження:

клінічний перебіг ПТЕЛГ у хворих із ІХС, стан систолічної та діастолічної функції міокарда ПШ та ЛШ та їх ремоделювання в динаміці спостереження на тлі лікування периферичними вазодилататорами різних груп.

Методи дослідження: загальноклінічне обстеження, ЕКГ в 12 відведеннях, рентгенографія органів грудної порожнини, пульс-оксиметрія, допплер ехокардіографія з оцінкою показників систолічної та діастолічної функції ПШ та ЛШ в динаміці дворічного спостереження.

Наукова новизна отриманих результатів

Вперше встановлені особливості змін систолічної та діастолічної функції ПШ у хворих з ПТЕЛГ та супутньою ІХС, які показали, що незважаючи на значно більшу вираженість збільшення постнавантаження ПШ, ніж ЛШ, зниження скоротливості міокарда ПШ, за даними скорочення ФУ, відносно невелике, що свідчить про суттєві компенсаторні можливості міокарду ПШ. Підтримання ним незмінного ударного викиду в стані спокою в значній мірі забезпечується реалізацією механізма Франка-Старлінга за рахунок ремоделювання ПШ з перевагою дилатації над гіпертрофією, завдяки збільшенню вен підпору, на що указує суттєве зменшення спадіння НПВ на вдосі.

Вперше проведено комплексний аналіз змін в морфо - функціональному стані серця у хворих на ПТЕЛГ із супутньою ІХС з урахуванням систолічної функції ЛШ. Показано, що у хворих із збереженою систолічною функцією ЛШ про наявність ЛГ свідчать зменшення відсотку спадіння НПВ на вдосі < 30%, зменшення ФУ ПШ < 25% та збільшення товщини вільної стінки ПШ > 0,7 см. Для осіб із ФВ ЛШ < 45% - це зменшення відсотку спадіння НПВ < 30%, збільшення діаметру ПШ > 2,6 см і товщини вільної стінки ПШ > 0,7 см. Наявність хоча б двох із цих ознак може служити доказом наявності прекапілярної ЛГ.

Вперше проведено проспективне дослідження ефективності тривалої (протягом 2 років) безперервної терапії хворих на ПТЕЛГ із супутньою ІХС з використанням одночасно антагоністів кальцію з ряду дигідропіридинових похідних та інгібіторів АПФ. Показано, що використання цих вазодилататорів та модуляторів нейрогуморальної активації сприяє поліпшенню функціонального стану хворих, зменшенню вираженості СН, зниженню систолічного тиску в легеневій артерії (СТЛА), покращанню систолічної та діастолічної функцій ЛШ та ПШ.

Практичне значення одержаних результатів

Розроблено новий інформативний спосіб діагностики ПТЕЛГ у хворих з ІХС на основі використання простого і доступного для практичної медицини показника - відсотку спадіння НПВ на вдосі, що визначався за допомогою сонографії (деклараційний патент на винахід № (11) 53319 А (51) 7 А61В8/06.)

Патогенетично обгрунтована і доказана ефективність тривалого лікування ПТЕЛГ у хворих із супутньою ІХС, незалежно від систолічної функції ЛШ, комбінацією вазодилататорів різних фармакологічних груп: антагоністів кальцію дигідропіридинового ряду та інгібіторів АПФ (деклараційний патент на винахід № (11) 53320 А (51) 7 А61К31/00).

Впровадження результатів у практику

Практичні рекомендації, що базуються на основних положеннях дисертації, впроваджені у практику роботи відділень кардіологічного профілю Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, центрального військового шпиталю та в педагогічному процесі із студентами та інтернами на кафедрі госпітальної терапії N1.

Особистий внесок здобувача

Було обстежено 3875 хворих на ІХС, з яких було відібрано 60, у кого хронічна ІХС поєднувалася з ПТЕЛГ. Автором самостійно розроблено метод діагностики ПТЕЛГ, простежено в динаміці всіх хворих спостереження, виконано патентно-інформаційний пошук, результати якого представлені в розділі «Огляд літератури», проаналізовано результати досліджень та проведено їх статистичну обробку, на основі чого підготовлені до друку всі наукові статті у фахових виданнях, підготовлена до захисту дана дисертація, Пошукачем не використовувалися ідеї або розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації

Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені доповідями на засіданні Київського міського товариства терапевтів та хірургів 28 листопада 2000 року, м. Київ, та тезами в збірнику «Актуальні питання кардіології та ревматології», Київ 2003 р.

Дисертацію апробовано на засіданні кафедрі госпітальної терапії №1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ 14 грудня 2004 року та на засіданні Апробаційної вченої ради НМУ імені О.О. Богомольця 22 грудня 2004 року.

Публікації

За матеріалами дисертації опубліковано 4 наукових статті у зареєстрованих ВАК України фахових виданнях, надруковано 2 тезів у збірнику: «Актуальні питання кардіології та ревматології.», отримано 2 деклараційних патенти на винаходи № (11) 53319 А (51) 7 А61В8/06 та №53320 А (51) 7 А61К31/00.

Структура та обсяг дисертації

Матеріали дисертації викладено на 184 сторінках друкованого тексту, проілюстровано 25 таблицями, з них 4 - в додатках, 39 рисунками і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, аналізу результатів власних досліджень у вигляді 3 розділів та їх обговорення, висновків та практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 316 літературних найменувань, з яких 167 робіт кирилицею та 149 - латиницею.

Основний зміст

серце гіпертензія систолічний

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Робота базується на клінічному обстеженні та вивченні морфо-функціонального стану серця 3875 хворих на ІХС, з яких було відібрано 60, у кого хронічна ІХС поєднувалася з ПТЕЛГ. Ці хворі мали різний стан систолічної функції ЛШ: вона була збережена (фракція викиду (ФВ) ЛШ > 45%) у 30 хворих, що склали І групу і знижена (ФВ < 45%) у 30 хворих ІІ групи. В якості контрольної групи обстежено 60 хворих на ІХС із стабільною стенокардією напруги І - ІІІ ФК, серед них 30 хворих із збереженою функцією ЛШ (група ІІІ) і 30 хворих із зниженою систолічною функцією ЛШ (група IV).

Хворі чотирьох груп за статтю, віком, формами ІХС суттєво не відрізнялись. Так, середній вік хворих групи І складав 60,4±2,0 (від 45 до 77 років), хворих ІІ групи - 65,5±3,0 (від 59 до 73 років), хворих ІІІ групи - 63,8±2,0 (від 48 до 76 років) і в IV групі - 64,9±3,0 (від 57 до 71 років), всі p>0,05.

Більшу частину обстежених нами хворих складали чоловіки, на їх долю припадало від 73,3% до 83,3% хворих: 22 (73,3%) хворих І групи, 25 (83,3%) хворих ІІ групи, 23 (76,6%) хворих ІІІ групи і 24 (80,0%) хворих IV групи (всі p>0,05).

Діагноз хронічної ІХС виставляли на підставі перенесеного ІМ без зубця Q в анамнезі із вогнищевими змінами на ЕКГ, наявності характерних нападів стенокардії, ішемічних змін на ЕКГ в динаміці, наявності зон гіпокінезії ЛШ при ЕхоКГ та, в сумнівних випадках - коронаровентрикулографії.

Діагноз ПТЕЛГ ставили на підставі характерної клініки епізодів ТЕГЛА в анамнезі на тлі тромбофлебіту глибоких вен нижніх кінцівок та наявності факторів ризику, скарг та даних фізикального обстеження, змін ЕКГ, даних рентгенологічного обстеження (див. нижче) та даних допплер ЕхоКГ (підвищення СТЛА, дилатація правих відділів серця), а в складних для діагностики випадках (9 хворих) - характерних даних ангіопульмонолографії, у відповідності до рекомендацій ВООЗ (1973) та інших публікацій (Незлин В.Е., 1968, Нетяженко В.З., 2001). Критерієм включення в дослідженя була наявність у хворих підвищення СТЛА до 55 мм рт ст та вище, що згідно (Мостовий Ю.М., Константинович-Чічірельо Т.В., 2003, Мухарлямов Н.М., 1973) підтверджувало наявність артеріальної прекапілярної ЛГ при її визначенні на підставі виміру градієнту регургітації на трьохстулковому клапані за допомогою допплерівського дослідження (Али Садек Али, Сергакова Л.М., Атьков О.Ю., 1989) та при катетеризації ЛА.

Жоден із хворих, що були включені в дослідження, не страждав на системну артеріальну гіпертензію вище ІІ ступеня за ВООЗ (1999), клапанними вадами серця, а також цукровим діабетом, що потребував би медикаментозної терапії, та серйозними супутніми захворюваннями органів дихання та інших органів та систем.

Всім хворим І та ІІ групи при включенні в дослідження під час стаціонарного лікування в Центральній міській клінічній лікарні м. Києва з метою профілактики рецидивів ТЕГЛА призначали непрямі антикоагулянти (фенілін в дозі від 15 до 45 мг - 8 хворих в дозі 15 мг на добу, 34 хворих - в дозі 30 мг на добу, 18 хворих - в дозі 45 мг на добу (в середньому 32,5 мг), з підтриманням міжнародного нормалізаційного індексу (МНІ) в межах 2,5 - 3,0 у.о.; або ПТІ не більше, ніж 50 - 60% (табл. 1).

З метою корекції ЛГ призначали пролонговані антагоністи кальцію - похідні дигідропіридинового ряду - ніфедипін (Коринфар - ретард, фірма AWD, Німеччина), починаючи з дози 20 мг 2 рази на добу, з поступовим підвищенням дози до максимально переносимої, під контролем, зокрема, АТ та ЧСС. Доза коринфару-ретарду становила від 40 до 120 мг на добу, в середньому - 76 мг + 5,9 мг на добу (табл. 1). Хворим також призначали інгібітори АПФ, зокрема каптоприл (фірми КМП, Україна), з урахуванням наявності ІХС з метою вторинної профілактики (згідно дослідженню HOPE), для лікування систолічної ЛШ недостатності (згідно рекомендацій ЄТК, 1999) і супутньої АГ (у 40 хворих - 66.6%). Терапію починали з 12,5 мг каптоприлу 3 рази на добу з поступовим підвищенням дози до максимально переносимої або цільової. Повна добова терапевтична доза препарату, що була досягнута, становила від 75 до 150 мг, в середньому - 112,5 мг + 11,3 мг.

Таблиця 1. Лікування хворих із ІХС та ІХС в поєднанні з ПТЕЛГ

Хворим всіх чотирьох груп лікування ІХС проводили відповідно до існуючих рекомендацій ЄТК - європейського товариства кардіологів - (лікування стабільної стенокардії напруги, гострого коронарного синдрому без зубця Q, 2002), призначенням в - адреноблокаторів (метопролол в дозі від 25 до 150 мг на добу, в середньому 85,5 ± 25,4 мг; при наявності стенокардії доза збільшувалась до 100±20,6 мг на добу), нітратів (ізосорбіду динітрат в добовій дозі 20 - 40 мг, в середньому - 31,7 ± 5,2 мг на добу).

Планові повторні обстеження хворих з контролем клінічних, ЕКГ та гемодинамічних даних допплер ЕхоКГ відбувались в амбулаторних умовах кожні півроку після включення в дослідження.

У відповідності з метою дослідження всім хворим, крім загальноклінічного обстеження, проводили ЕКГ в 12 відведеннях, вимірювання сатурації кисню, рентгенологічне дослідження органів грудної клітини, визначення систолічної та діастолічної функцій шлуночків серця та їх ремоделювання за допомогою двомірної допплер ЕхоКГ.

Допплер ЕхоКГ дослідження проводилося в стані спокою на апараті Toshiba SSA 380A Power Vision (Японія) датчиком із змінною частотою, яка обиралась в залежності від конституційних особливостей хворого від 2,5 до 3,5 МГц, в положенні хворого лежачи на лівому боці та на спині за загальноприйнятою методикою (Н. Feigenbaum, 1993; F.A, Bullock et al., 1995).

Систолічний тиск в ЛА (СТЛА, мм рт ст) визначали за величиною транстрикуспідального градієнта (р) за наявності трикуспідальної регургітації. Для розрахунків використовували формулу: СТЛА=р+тиск в ПП, Тиск в ПП приймали рівним 5 мм рт ст, за умови колабування нижньої порожнистої вени (НПВ) після максимально глибокого вдиху на 50% (при відсутності стенозу ЛА). При меншій величині її колабування тиск в ПП приймали рівним 15 мм рт ст.

Для оцінки систолічної функції ЛШ та ПШ використовували лівий парастернальний доступ по повздовжній вісі серця. Курсор направляли перпендикулярно до повздовжнього перетину серця на рівні хорд мітрального клапану. В М-режимі визначали товщину міжшлуночкової перегородки (МШП, см) та задньої стінки ЛШ (ЗС, см), а також передньо-задній розмір лівого передсердя (ЛП, см). Для оцінки систолічної функції ЛШ з апікального доступу визначали його об'єми: кінцеводіастолічний; кінцевосистолічний; ударний та хвилинний, що були розраховані за Simpson (1972) і в подальшому приводили до одиниці площі поверхні тіла обстежених (тобто КДІ - кінцеводіастолічной індекс, КСІ - кінцево систолічний індекс, УІ - ударний індекс та СІ - серцевий індекс, мл/м², відповідно), а також ФВ (%). Для оцінки скоротливої здатності міокарда ми використовували показник КСТ/КСО, де КСТ - кінцевосистолічний тиск, мм рт ст, який розраховували за формулою: 0,6 дАТ + 0,4 сАТ, а КСО - кінцевосистолічний об`єм, мл. Загальний периферійний судинний опір (ЗПСО, дин/с·см3) розраховували за загальноприйнятою формулою (О.І. Грицюк та співавт., 1987).

Для оцінки систолічної функції ПШ визначали його передньо-задній розмір в парастернальному доступі та правого передсердя (ПП, см), а також фракцію укорочення (ФУ, %) ПШ за змінами його площини. Оцінку останніх показників проводили із парастернального доступу по короткій вісі на рівні аорти, контрольний об'єм розташовували між стулками клапана ЛА, Була виміряна також товщина вільної стінки ПШ (см). Для уточнення стану гемодинаміки ПШ вимірювали діаметр НПВ при спокійному диханні (НПВ, см) та при максимальному вдосі з розрахунком ступеня спадіння (НПВ вд, %).

Показники діастолічної функції ЛШ і ПШ (табл. 2, 3) визначали при аналізі трансмітрального кровотоку. Контрольний об'єм встановлювали на рівні хорд мітрального клапану, запис проводили при затримці дихання у фазу неглибокого вдиху, аналізували три послідовних комплекси.

Таблиця 2. Типи діастолічної дисфункції ЛШ хворих на початку дослідження

Примітка:

1. * - p<0,05 в порівнянні з І групою

2. ** - p<0,05 в порівнянні з ІІ групою

3. *** - p<0,05 в порівнянні з ІІІ групою

Таблиця 3. Типи діастолічної дисфункції ПШ хворих на початку дослідження

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за Колмогоровим-Смірновим для неповґязаних сукупностей та Вілкоксоном для повґязаних.

Для кореляції аналізу використовували коефіцієнт кореляції Пірсона та рангову кореляцію по Спірману.

Результати дослідження. У обстежених нами хворих на ПТЕЛГ із супутньою ІХС та ФВ ЛШ >45% було виявлене суттєве (p<0,01) збільшення правих відділів серця в порівнянні із показниками здорових осіб. Діаметр ПШ в апікальній позиції збільшився на 25,0%, (p<0,01).