Токсоплазмозна інфекція у дітей: особливості перебігу, діагностики, лікування

Рис. 2 Спектр загально-адаптивних реакцій у здорових і хворих дітей з набутим токсоплазмозом.

Розподіл еритроцитарних антигенів системи MN, P та гаптоглобіну у дітей хворих на токсоплазмоз показав відсутність накопичення тих чи інших антигенів у них в порівнянні з популяційним контролем.

Наявність достовірної різниці у розподілі окремих еритроцитарних і сироваткових антигенів у дітей здорових і хворих на токсоплазмоз спонукало нас до аналізу багатокомпонентних асоціацій антигенів крові, або гаплотипів. При розгляді багатокомпонентних асоціацій виявлено 9 таких, які достовірно частіше зустрічаються у хворих, ніж в осіб контрольної групи.

Таблиця 6 Гаплотипи - маркери відносного ризику схильності до токсоплазмозу

Антигени	Хворі, n=53	Здорові, n=56	RR	Х2	Р
	частота (%)
В (ІІІ) Rh (+)	37,7	17,9	2,79	5,39	<0,05
В (ІІІ) P (+)	59,5	14,3	4,26	10,1	<0,005
В (ІІІ) Rh (+)P (+)	37,7	14,3	3,64	7,84	<0,1
В (ІІІ) M	20,8	14,3	4,62	4,47	<0,05
В (ІІІ) Rh (+) M	20,8	14,3	4,62	4,47	<0,05
В (ІІІ) P(+) M	20,8	14,3	4,62	4,47	<0,05
В (ІІІ) P (+) Hp 2-2	20,8	14,3	4,62	4,47	<0,05
В (ІІІ) Rh (+) P(+)M	20,8	14,3	4,62	4,47	<0,05
В (ІІІ) Rh (+) P(+) Hp 2-2	20,8	3,6	7,07	6,11	<0,02

Примітки: 1) ХІ - критерій узгодження (відповідності) Пірсона;

2) RR - критерій відносного ризику Вульфа;

3) Р - достовірність різниці багатокомпонентних асоціацій антигенів крові (гаплотипів) у здорових та хворих дітей на токсоплазмоз

Найбільш високий критерій відносного ризику встановлено при розгляданні чотирьохкомпонентної асоціації, до якої відносяться В(III)Rh(+)P(+)Hp(2-2) (RR=7,07). У дітей з очною формою токсоплазмозу достовірно частіше зустрічались асоціації: В(III)P(+); В(III)M; В(III)Rh(+)P(+); В(III)P(+)M; В(III)Rh(+)M; В(III)Rh(+)P(+)M. У дітей з нейротрофічною формою - В(III)Rh(+); В(III)P(+); В(III)Rh(+)P(+). При інших формах токсоплазмозу достовірно частішою була асоціація В(III)Rh(+)P(+)Hp(2-2).

При всіх антигенних асоціаціях, які мали місце при різних формах токсоплазмозу, показник відносного ризику Вульфа був високим - перевищував 2, однак найбільшим він був при двох трьохкомпонентних асоціаціях, які мали місце при очній формі токсоплазмозу: В(III)Rh(+)M; В(III)P(+)M, сягаючи RR=12,61, та одній 4-компонентній асоціації В(III)Rh(+)P(+)M, сягаючи RR=8,83. Найбільш високий критерій відносного ризику розвитку нейротрофічної форми токсоплазмозу (RR=6,0) зустрічається при антигенній асоціації В(III)P(+), при інших клінічних формах високий критерій відносного ризику (RR=17,36) мав місце при антигенній асоціації В(III)Rh(+)P(+)Hp(2-2). Враховуючи, що очна і нейротрофічна форми є частим проявом хронічного перебігу токсоплазмозу, то ці антигенні асоціації, на нашу думку, слід вважати маркерами хронізації даної інфекції.

Були виявлені також асоціації, які можуть стати маркерами стану відносної резистентності виникнення маніфестних форм токсоплазмозу, а саме, діти з першою групою крові, позитивним резус-фактором, антигенами Р та М і сироватковим гаптоглобіном Hp(1-1) мають відносну резистентність що до важкого, клінічно вираженого перебігу токсоплазмозу.

Тісний зв'язок фенотипу ацетилування з генетичним поліморфізмом по N-ацетилтрансферазі дає можливість використовувати його як генетичний маркер, так і для диференційованого призначення специфічної терапії дітям з різною швидкістю ацетилування. Нами встановлено, що в контрольній групі дітей з повільним типом ацетилування було 57,2%, а зі швидким та середнім - 42,8% осіб. Серед хворих дітей на токсоплазмоз переважали середні та швидкі ацетилятори (54,9%). У дітей з очною та нейротрофічною формами токсоплазмозу достовірно переважав швидкий тип ацетилування.

Таким чином, на підставі отриманих даних слід вважати, що предикторами хронізації токсоплазмозу та його рецидивування є:

- пригнічення клітинної ланки імунітету разом з низькою продукцією г-інтерферону і високим вмістом IL-10;

- патогенетичний спектр загально-адаптивних реакцій, серед яких переважають реакції по типу гострого та хронічного стресу;

- швидкий фенотип ацетилування;

- асоціація еритроцитарних антигенів В(III)Rh(+)P(+)Hp(2-2). У дітей з очною формою, яка є проявом хронічного токсоплазмозу, достовірно частіше, ніж у дітей контрольної групи, зустрічались гаплотипи: В(III)P(+), В(III)M, В(III)Rh(+)P(+), В(III)P(+)M, В(III)Rh(+)M, В(III)Rh(+)P(+)M; у дітей з нейротрофічною формою - В(III)Rh(+), В(III)P(+), В(III)Rh(+)P(+).

Проведені лабораторні дослідження дозволили нам доповнити знання імунопатогенезу гострого та хронічного токсоплазмозу. Так, мікробні антигени через рецептори та фактори транскрипції (STAT-1, TLR, CCR-5; NF-kappa D, MIP-1L, MIP-1b), які є внутрішньоклітинною проміжною ланкою передачі сигналів, активують клітини імунної системи, а саме Т-хелпери, Т-супресори, NK-клітини, В-лімфоцити, фагоцити, що супроводжується підвищеною продукцією певних цитокінів і запальних медіаторів (NO, TNF, г-інтерферону, IL-2 та інших), специфічних антитіл класу IgG, IgM, IgA, що веде до одужання хворого з формуванням у нього нестерильного імунітету. У дітей, які є носіями асоціацій антигенів B(III)Rh(+)P(+)Hp(2-2), швидким типом ацетилування, з патогенетичним типом ЗАР, зниженою активністю і вмістом Th1, T-кілерів, CD8, г-інтерферону, високим вмістом інтерлейкіну-10, інфекційний процес набуває хронічного перебігу з періодичним рецидивуванням, що без своєчасної діагностики та лікування веде до формування інвалідності.

Лікування токсоплазмозу залишається однією з найскладніших і не вирішених задач при боротьбі з даною інфекцією. Найбільш ефективними засобами для лікування токсоплазмозу є піріметамінові препарати у комбінації з сульфаніламідами. Серед похідних піріметамінів запропоновано кілька препаратів - тіндурін, дарапрім, фансідар, але, на жаль, більшість з них відсутні на ринку України і в літературі немає достатньої інформації щодо порівнювальної характеристики дії цих препаратів.

Ми провели порівняння двох препаратів піріметамінового ряду в комбінації з сульфаніламідами: тіндурін з сульфадимезином і фансідар, який являє собою комбіновану форму піріметаміну і сульфадоксину і який ми вперше застосували в нашій країні для лікування токсоплазмозу у дітей. Для обох компонентів, які входять до складу фансідару, характерний великий період напіввиведення, а це дозволяє приймати його один раз у 5-7 днів, що значно покращує переносимість препарату. Групу порівняння склали 12 дітей з вродженим та 18 дітей з набутим токсоплазмозом, які отримували тіндурін (1мг/кг на добу) в комбінації з сульфадимезином (0,2 мг/кг на добу) циклічно: 2-3 цикли на курс, тривалість циклу 7-10 днів з перервою між ними 7-10 днів. Вказані етіотропні засоби призначали на початку нашої роботи без урахування фенотипу ацетилування у дітей.

На фоні призначеної терапії покращувалось самопочуття хворих, стихали явища гостроти інфекційного процесу. Ефективність етіотропної терапії в комплексі з патогенетичною та симптоматичною оцінювали за клініко-лабораторними показниками: для вродженого токсоплазмозу - це припинення прогресування хвороби, регрес неврологічної симптоматики, зникнення запального процесу в очах, швидка позитивна динаміка гепатиту, збільшення ваги, позитивні зміни даних нейросонографії; при набутому токсоплазмозі - зникнення вираженого мононуклеозоподібного синдрому, лімфаденопатії, субфебрилітету, алопеції, патологічних змін в ЦНС та інших уражених органах.

При лікуванні дітей фансідаром та тіндуріном з сульфадимезином позитивний ефект був вищим на 11% при застосуванні фансідару.

Оскільки в хімічній структурі фансідару, як і сульфаніламідів, присутня аміногрупа, то в його метаболізмі суттєва роль належить процесам ацетилування. З метою оптимізації лікування токсоплазмозу ми визначали у хворих дітей фенотип ацетилування. В своєму дослідженні ми ставили за мету з'ясувати в якій мірі фенотип ацетилування здатен впливати на фармакотерапію токсоплазмозу препаратом фансідар.

Дітям, у яких виявлено середній та швидкий типи ацетилування, призначали фансідар з розрахунку 1-1,5 мг/кг маси тіла по піріметаміну протягом 10 днів, а потім застосовували препарат один раз на тиждень протягом ще 4-х тижнів. Дітям з повільним типом ацетилування, в тому числі у новонароджених дітей, у яких має місце транзиторна незрілість ферментних систем, що може проявитися побічною дією препарату, фансідар призначали з розрахунку 1 мг/кг маси тіла по піріметаміну, в 2 прийоми, 1 раз на тиждень протягом 6-8 тижнів. При вродженому токсоплазмозі фансідар призначали протягом 6 тижнів, чергуючи з 2-3-х тижневими курсами ровоміціну, протягом року, як пропонує Дж.Ремінг і Г.Демодекс (1990). Такий диференційований підхід щодо призначення специфічної терапії при токсоплазмозній інфекції з урахуванням фенотипу ацетилування значно покращував ефективність лікування. Так, у дітей з вродженим токсоплазмозом, які отримували фансідар з урахуванням фенотипу ацетилування, не ефективне лікування спостерігалась рідше (P<0,05), у порівнянні з дітьми, які отримували його без визначення у них швидкості процесів ацетилування. У дітей з набутим токсоплазмозом лікування фансідаром з урахуванням фенотипу ацетилування було ефективнішим також (P<0,01). При порівнянні двох методів лікування було ефективнішим при застосуванні фансідару з урахуванням у хворих дітей фенотипу ацетилування.

Так, позитивний ефект (повний і частковий) мав місце в 89,7% хворих дітей з вродженим і набутим токсоплазмозом, які отримували фансідар, а при застосуванні „тіндурін + сульфадимезин” - в 63,3% хворих (рис. 3).

Рис. 3 Порівняльна характеристика двох методів лікування дітей з набутим і вродженим токсоплазмозом.

Побічна дія комбінації тіндуріну і сульфадимезину зустрічалась у 55% хворих і проявлялася алергічними реакціями, диспепсичним синдромом, гострим панкреатитом, розвитком анемії, тромбоцитопенії. Побічна дія фансідару до визначення у дітей фенотипу ацетилування зустрічалась у 23% хворих, тобто в 2 рази рідше, ніж у дітей, які отримували „тіндурін + сульфадимезин” і проявлялася алергічним висипом, диспепсичним синдромом, підвищеним вмістом амілази в сечі хворих.

Після впровадження визначення у дітей з токсоплазмозом фенотипу ацетилування і вибору способу проведення специфічної терапії згідно цього показника, побічні прояви антипротозойної терапії мали місце лише у 2,7% хворих, що у 8,6 рази менше (P<0,05), у порівнянні з дітьми, у котрих фенотип ацетилування не досліджувався.

Таким чином, для більш ефективного лікування токсоплазмозу у дітей слід застосовувати фансідар, який має пролонговану дію, що дає можливість зменшити кратність прийому і покращити його переносимість. З метою оптимізації лікування токсоплазмозу доцільно до призначення специфічної терапії, а саме сульфаніламідів і препаратів піріметамінового ряду, до якого відноситься фансідар, визначати у дітей фенотип ацетилування.

Отримані дані свідчать про значну роль в патогенезі токсоплазмозу системи інтерферону. Тому в його лікуванні показані препарати, які сприяють інтерфероногенезу. З цією метою ми призначали аміксін та неовір (циклоферон).

На основі проведених досліджень та аналізу даних літератури запропоновано схеми та показання щодо призначення фансідару залежно від клінічних форм та перебігу токсоплазмозу у дітей. Вважаємо, що лікування цієї інфекції у дітей показано при:

- гострому набутому токсоплазмозі в імунокомпетентних осіб з важким і тривалим перебігом хвороби,

- токсоплазмозі очей,

- хронічному токсоплазмозі з рецидивуючим перебігом під час реактивації інфекційного процесу,

- вродженому токсоплазмозі з підгострим і гострим перебігом. (Лікуванню підлягають і діти з хронічним перебігом вродженого токсоплазмозу в період клініко-лабораторного загострення);

- токсоплазмозі в імуноскомпроментованих осіб,

- гострому набутому токсоплазмозі у вагітних жінок, що є основою профілактики вродженого токсоплазмозу у дітей.

За хворими токсоплазмозом проводилось диспансерне спостереження протягом 1-6 років, яке включало повторні огляди, клініко-імунологічні і загально-клінічні обстеження, огляди спеціалістів - невролога, окуліста кардіолога, імунолога та ін.

Померло 13 дітей з вродженим токсоплазмозом від вад ЦНС та органа зору, несумісних з життям. У 7 дітей органічні ураження ЦНС та органа зору призвели до інвалідності. У 11 дітей (27,5%), які народились з ознаками хронічного токсоплазмозу, залишились резидуальні явища в ЦНС і/або органа зору через несвоєчасну пренатальну діагностику. У дітей з гострим та підгострим перебігом вродженого токсоплазмозу вчасно призначена терапія виявилась ефективною.

При диспансерному спостереженні за дітьми з гострим перебігом набутого токсоплазмозу через рік виявлено загострення у 2 хворих (13,3%), що свідчило про його хронізацію. При хронічному набутому токсоплазмозі у 12 дітей (11,7% ) виявлено загострення хвороби у різні строки після того, як наступила ремісія. Рецидиви частіше мали місце у дітей з нейротрофічною формою токсоплазмозу і у хворих, яким призначали 1 курс лікування. Це дозволяє рекомендувати під час рецидиву токсоплазмозної інфекції проводити дітям не менше 2-3 курсів лікування. Рецидивування токсоплазмозу з однаковою частотою зустрічалось у дітей, які отримували фансідар і тіндурін з сульфадимезином.

Аналізуючи динаміку рівнів специфічних антитіл під час диспансерного нагляду за дітьми, у яких токсоплазмоз мав маніфестний перебіг, нами виявлена тенденція до поступового їх зменшення. Однак, швидкість зниження титрів антитіл була не однаковою у всіх хворих і, навіть, на 4-5 році диспансерного нагляду у ряду хворих (8,2%) спостерігались високі титри антитіл. Це вказує на те, що динаміка зниження титрів антитіл не може служити критерієм ефективності лікування. Оскільки загострення інфекційного процесу спостерігались протягом перших 3-х років, саме цей термін є доцільним для диспансерного нагляду за дітьми з набутим токсоплазмозом. При вродженому токсоплазмозі тривалість диспансерного нагляду має бути не менше 10 років. Це той мінімальний період, на протязі якого найчастіше реалізуються віддалені прояви вродженого токсоплазмозу.

Таким чином, перебіг токсоплазмозу в значній мірі залежить від стану реактивності організму дитини та його імунітету, які можуть бути оцінені за допомогою визначення типу загально-адаптивних реакцій, кількості імунних клітин (CD4, CD8, CD16, CD19), рівня цитокінів, а саме г-інтерферону, IL-10 та метаболітів оксиду азоту. Хронічний перебіг токсоплазмозу має місце у дітей з вираженою імуносупресією і переключенням активності з Th1 на Th2 типу, про що свідчить високий вміст у них IL-10. Визначення індексу авідності антитіл класу IgG дозволяє встановити первинність інфікування і стадію інфекційного процесу в серопозитивних осіб на основі одного зразка крові. Впровадження в лікування токсоплазмозу антиплазмодійного препарату фансідар з урахуванням фенотипу ацетилування покращує ефективність етіотропної терапії.

Висновки

Проведене дослідження дало можливість встановити закономірності розвитку токсоплазмозу у дітей, вивчити особливості клініко-морфологічного перебігу вродженого та клінічного перебігу набутого токсоплазмозу, підвищити ефективність діагностики, розробити нові шляхи лікування та прогнозування схильності важкого перебігу цієї інфекції у дітей.

На основі проведених клініко-лабораторних та морфологічних досліджень зроблені такі висновки:

1. При вродженому токсоплазмозі ураження ЦНС мали місце у 64,2% хворих дітей, патологія очного оаналізатора - у 24,5% випадків. Клінічні прояви набутого токсоплазмозу характеризуються поліморфізмом уражень багатьох органів серед яких домінують ураження ЦНС та органа зору. При набутому токсоплазмозі може спостерігатись ураження нирок, наднирникових залоз, серця, лімфовузлів, печінки.

2. Токсоплазмоз є частою причиною коловидного облисіння у дітей. У 27% хворих воно асоціюється з ураженням інших органів, зокрема: з лімфаденопатією у 5,8%, астеноневротичним синдромом у 15,5%, субфебрилитетом у 2%, міозитом і полінейропатією, кардитом, міопією, нефритом в одиничних випадках.

3. При гістологічному дослідженні різних органів померлих дітей з вродженим токсоплазмозом поряд з псевдоцистами, кальцифікатами, некрозами виявляються в мозку дрібні порожнини, блакитні клітини, клітини - тіні в кортикомедулярних зонах, гумова щільність мозкової тканини та епендими бокових шлуночків, гіпоплазія наднирникових залоз, наявність в них петрифікатів та осередкові вогнищеві крововиливи в корковому шарі, гіпоплазія тимусу з його делімфотизацією, інверсією шарів, розростанням сполучної тканини.

4. У дітей з набутим маніфестним токсоплазмозом має місце зменшення загального числа лімфоцитів, в тому числі CD3, CD4, CD8; зниження рівня г-інтерферону, підвищення IL-10, метаболітів оксиду азоту.

5. Тяжкість перебігу токсоплазмозу у дітей, схильність його до хронізації і рецидивування асоціюється з генетичними маркерами. Предикторами його хронізації є гаплотипи В(ІІІ)Rh(+), В(ІІІ)P(+), В(ІІІ)Rh(+)P(+), В(ІІІ)M, В(ІІІ)Rh(+)M, В(ІІІ)P(+)M, В(ІІІ)P(+)Hp(2-2), В(ІІІ)Rh(+)P(+)M. Найбільший ризик (RR=7,07) розвитку токсоплазмозу, його хронізації і рецидивування має місце у осіб з асоціацією В(III)Rh(+)P(+)Hp(2-2). Частота антигенних асоціацій у хворих розрізняється в залежності від форми токсоплазмозу. Комбінація антигенів 0(I), Rh(+) та Р(-) є маркерами резистентності щодо розвитку важкого перебігу токсоплазмозу і його хронізації.

6. У дітей, які є швидкими ацетиляторами, носіями асоціації антигенів B(III)Rh(+)P(+)Hp(2-2), з патогенетичним типом ЗАР, зниженою активністю і вмістом Th1, CD8, кілерів, -IFN, високим вмістом IL-10 токсоплазмозна інфекція набуває хронічного перебігу з періодичним рецидивуванням.

7. Встановлено, що антитіла класу IgM не можуть бути маркерами первинності інфікування так як не завжди виявляються у хворих з гострим перебігом токсоплазмозу (82,4%) та виявляються у хворих під час активації хронічного токсоплазмозу (22,3%). Визначення авідності антитіл класу IgG до T.gondii дозволяє диференціювати гострий первинний токсоплазмоз від реактивації хронічного. Визначення ДНК методом ПЛР дозволило підтвердити діагноз вродженого токсоплазмозу в 22% випадків.

8. Лікування токсоплазмозу у дітей препаратом фансідар є більш ефективним, ніж комбінацією тіндуріну з сульфадимезином. Повний або частковий позитивний клінічний і лабораторний ефект при лікуванні фансідаром відмічений у 89,7% хворих дітей з вродженим і набутим токсоплазмозом, а при поєднанні тіндуріну і сульфадимезину - у 63,3%.

9. Призначення фансідару з урахуванням швидкості процесів ацетилування дозволяє достовірно зменшити частоту побічних ефектів на 20,3%, у порівнянні з дітьми, які отримували фансідар до визначення у них фенотипу ацетилування.

10. Лікування фансідаром дітей з гострим токсоплазмозом сприяє нормалізації рівнів СD4, СD8, імуноглобулінів, метаболітів оксиду азоту, NK-клітин, IL-10 та г-інтерферону. У дітей з хронічним токсоплазмозом на фоні нормалізації вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів та NK-клітин залишався зниженим вміст г-інтерферону, а рівні IL-10, нітратів та нітритів були вищими, ніж у дітей контрольної групи та з гострим перебігом токсоплазмозу.

11. Критеріями успішної специфічної терапії і завершеності інфекційного процесу у дітей з токсоплазмозом поряд зі зникненням клінічних проявів хвороби, специфічних антитіл класу IgM, ДНК токсоплазм, зниженням рівнів специфічних антитіл класу IgG, слід вважати нормалізацію рівнів CD4, CD8, NK-клітин, вмісту метаболітів оксиду азоту, г-інтерферону та IL-10.

Практичні рекомендації

1. З метою своєчасної діагностики вродженого токсоплазмозу необхідно проводити масове обстеження вагітних жінок. Показання для обстеження новонароджених дітей на токсоплазмоз є:

- якщо у матерів під час вагітності виявлено сероконверсію антитіл, що свідчить про первинне інфікування матері;

- якщо у матерів під час вагітності виявлено антитіла класу IgM до T.gondii, низькоавідні антитіла класу IgG або значне зростання їх в динаміці (в 4 рази і більше);

- обтяжений акушерський анамнез у їх матерів під час даної вагітності, особливо з загрозою переривання вагітності;

- низька маса тіла при народженні, недоношенність;

- наявність геморагічного синдрому, жовтяниці, хоріоретініту, вроджених аномалій розвитку, септичний стан, тривалий субфебрилитет, судомний, гідроцефальний синдроми, інші зміни зі сторони ЦНС, вроджений гепатит, кардит, пневмонія, пневмопатія, вроджена глухота, сліпота, ендокринопатії, наявність кальцифікатів в тканині мозку або інших органах (за даними ультразвукового дослідження);

2. Обстеженню на набутий токсоплазмоз підлягають діти з:

- лімфаденопатіями невстановленого генезу;

- коловидним облисінням;

- рецидивуючою вегетативною дисфункцією;

- увеїтами та хоріоретинітами;

- ураженнями інших органів невстановленого генезу при неефективності стандартної терапії;

3. Для лабораторної діагностики вродженого токсоплазмозу потрібно одночасно обстежувати матір і дитину з визначенням у них специфічних антитіл класу IgM, IgG та їх авідності, у дитини в пуповинній крові досліджувати ДНК токсоплазм методом ПЛР.

4. Предикторами хронізації токсоплазмозної інфекції у дітей з маніфестними формами токсоплазмозу є: зниження рівнів CD4, CD8, NK-клітин, г-інтерферону, підвищений вміст IL-10, швидкий фенотип ацетилування, асоціація еритроцитарних антигенів та гаптоглобіну - В(РРР)Rh(+)P(+)Hp(2-2). Це впровадження полегшує диспансеризацію дітей і окреслення груп ризику схильності до розвитку хронічного перебігу токсоплазмозу.

5. Для встановлення стадії набутого токсоплазмозу слід визначати динаміку специфічних антитіл класу IgM, IgG та індекс авідності антитіл класу IgG. Про активний інфекційний процес свідчать поява антитіл класу IgM і/або дворазове і більше зростання титру антитіл класу IgG, наявність в крові ДНК T.gondii. На активну первинну інфекцію вказує поява низькоавідних антитіл класу IgG або сероконверсія антитіл.

6. Для підвищення ефективності етіотропної терапії токсоплазмозу пропонується використовувати препарат фансідар, який має кращу переносимість і ефективність у порівнянні з комбінацією тіндуріну та сульфадимезину.

7. З метою підвищення ефективності і зменшення побічної дії терапії токсоплазмозу необхідно визначати у хворих дітей фенотип ацетилування. При повільному типі ацетилування фансідар слід призначати в дозі 1 мг/кг маси тіла дитини в 2 прийоми на добу, 1 раз на тиждень, тривалість курсу 4-6 тижнів. При швидкому типі - в дозі 1-1,5 мг/кг маси тіла дитини в 2 прийоми на добу, 10 днів підряд, а потім 1 раз на тиждень протягом 4-6 тижнів. Дітям першого року життя етіотропні препарати призначаються по схемі повільних ацетиляторів, чергуючи 2-3-тижневі курси ровоміціну з 6-тижневими курсами фансідару. Тривалість специфічної терапії 12 місяців. При набутому хронічному токсоплазмозі під час активації інфекційного процесу призначається 2-3 курси специфічної терапії.

8. При хронічному набутому токсоплазмозі загострення інфекційного процесу після завершення специфічної терапії мало місце у 11,7% випадків протягом перших 3-х років, тому диспансерний нагляд за цими дітьми повинен тривати не менше цього терміну.

9. Враховуючи морфологічні дані, які свідчать, що хронічний перебіг вродженого токсоплазмозу є незавершеним інфекційним процесом, всі діти з вродженим токсоплазмозом мають отримувати специфічну терапію протягом року.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Інформаційний лист 92-99 „Застосування фансідару у комплексному лікуванні вродженого та набутого токсоплазмозу. Пипа Л.В., Каблукова О.Г., Грешило М.С., Філик А.В., Зимак О.С., Шматко Т.П. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

2. Нейротрофічна форма токсоплазмозу із синдромом вогнищевої алопеції /Л.В.Пипа, В.О.Піддубний, А.О.Яворський і ін. // Інфекційні хвороби. - 2001. - №4. - С.33-35. (Особистий внесок: клінічне обстеження хворих дітей, аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

3. Сучасна діагностика та лікування токсоплазмозу у дітей /С.О.Крамарєв, Л.В.Пипа, О.К.Каблукова та ін. //Методичні рекомендації.- Київ.- 2001.- 20 с. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

4. Ураження очей при токсоплазмозній інфекції у дітей /Л.В.Пипа, М.С.Грешило, В.В.Суботенко і ін. //Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Е.Шупика.- К., 2001.- Вип. 10., Кн. 1.- С. 490-495. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

5. Морфологічні ознаки вродженого токсоплазмозу /Л.В.Пипа, Л.В.Мороз, М.С.Коблік та ін. //Вісник морфології. -2001.- №1.- С.96-98. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

6. Пипа Л.В. Токсоплазмозна інфекція у дітей (науковий огляд) //Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2001. - №1. - C.280-283.

7. Пипа Л.В. TORCH-інфекції у дітей (науковий огляд) //Інфекційні хвороби.- 2001. - №3. - C.83-85.

8. Пипа Л.В., Крамарєв С.О. Особливості діагностики набутого токсоплазмозу //Мат. наук.-практ. конф. „Актуальні питання інфекційних захворювань у дітей”.- Одеса.- 2001. - С. 111-112

9. Внутрішньоутробне інфікування новонароджених інфекціями групи TORCH /Л.В.Пипа, Р.І.Коваль, Т.П.Косовська, М.В.Дев'яткіна //Тез. доп. наук.-практ. конф. „Дихальна підтримка і проблеми неонатальних інфекцій”. - Львів.- 2001.- С. 29-30.

10. Пипа Л.В., Яворський О.А., Базилевич Є.М. Авідність антитіл класу IgG для T.gondii - новий серологічний показник активного токсоплазмозу //Лаб. діагностика. -2001. - №2. - С.46-48.

11. Ураження нирок при хронічній токсоплазмозній інфекції у дитини 12 років /Л.В.Пипа, М.С.Грешило, В.І.Руда та ін. //Педіатрія, акушерство і гінекологія. -2002.- №6.- С.41-43. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

12. Пипа Л.В. Клінічні прояви набутого токсоплазмозу у дітей //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002.- №5.- С.18-21.

13. Лікування вродженого токсоплазмозу у дітей /Л.В.Пипа, М.С.Грешило, Р.І.Коваль та інші //Тез. доп. наук.-практ. конф. „Актуальні питання неонатології та дитячого харчування”.- Вінниця.- 2002.- С. 42-44.

14. Пипа Л.В. Оптимізація лікування токсоплазмозу у дітей завдяки визначенню у них фенотипу ацетилування //Тез. доп. 6-го з'їзду інфекціоністів України „Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами”.- Одеса.- 2002.- С. 57-58.

15. Пипа Л.В. Клінічні особливості вродженого токсоплазмозу у дітей //Перинатологія та педіатрія. -2003.- №1.- С.12-14.

16. Пипа Л.В., Поддубний О.В. Ферментативні системи біотрансформації ксенобіотиків та їх значення в ефективності та безпеці фармакотерапії токсоплазмозу // Мат. конгр. педіатрів України „Актуальні проблеми і напрямки розвитку педіатрії на сучасному етапі”.- К., 2003. - С. 307-308. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

17. Пипа Л.В. Клініко-морфологічна діагностика вродженого токсоплазмозу //Тез. доп. наук.-практ. конф.: ”Сучасні досягнення в дихальній підтримці новонароджених і споріднені проблеми неонатології”.- Львів.- 2003.- С. 81-83.

18. Крамарєв C.О., Пипа Л.В. Лабораторна діагностика токсоплазмозу у дітей //Лаб. діагностика. -2003.-№1.- С.21-26. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

19. Пипа Л.В., Крамарєв О.С. Лікування токсоплазмозної інфекції у дітей //Сучасні інфекції. - 2003. -№2. - С.65-74. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

20. Пипа Л.В. Клініко-лабораторна діагностика вродженого токсоплазмозу //Вісник Вінницького державного медичного університету. -2004.- №8(2).- С. 515-517.

21. Пипа Л.В. Клініко-лабораторна діагностика набутого токсоплазмозу //Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2004.- №8(1).- С. 291-298.

22. Пипа Л.В., Суботенко В.В. Очний токсоплазмоз у дітей //Інфекційні хвороби. - 2004. - №2.- С. 39-44. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

23. Пипа Л.В. Рівень метаболітів оксиду азоту як критерій маніфестних форм токсоплазмозу у дітей та ефективності лікування //Лаб. діагностика. -2004.- №2.- С.9-14.

24. Пипа Л.В., Григоренко П.П. Комплексний підхід до лабораторної діагностики токсоплазмозу //Педіатрія, акушерство і гінекологія. -2004.- №3.-С.86-90. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

25. Пипа Л.В. Імуногенетичні передумови маніфестного перебігу і хронізації токсоплазмозної інфекції у дітей //Сучасні інфекції. -2004.- №1. - С.71-78.

26. Пипа Л.В. Генетичні предиктори захворювання на токсоплазмоз у дітей // Перинатологія і педіатрія. - 2004.- №2. - С.43-46.

27. Пипа Л.В., Крамарєв С.О. Загально-адаптивні реакції у дітей з набутим токсоплазмозом //Інфекційні хвороби. - 2004. - №3.- С.33-39. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

28. Пипа Л.В., Крамарєв С.О. Стан імунітету у дітей з набутим токсоплазмозом //Современная педиатрия. - 2005. - №1. - C.103-107.

29. Пипа Л.В., Добровольська Л.О., Дев'яткіна М.В., Маковей Н.Ф. Адаптаційні реакції по сигнальних показниках лейкоцитарної формули у дітей з хронічним перебігом набутого токсоплазмозу //Мат. Всеукраїнського симпозіуму педіатрів „Вплив екопатологічних чинників на стан здоров'я дітей”. м. Тернопіль.- 30-31 березня 2004.- С.- 78-79.

30. Пипа Л.В. Етіотропна терапія вродженого та набутого токсоплазмозу у дітей //Вісник наукових досліджень. - 2004.- №2.- С. 195-197.

31. Пипа Л.В. Фармакокінетичні та фармакогенетичні підходи до оптимізації фармакотерапії токсоплазмозу у дітей фансідаром //Перинатологія та педіатрія. - 2004. -№4. - С.75-79.

32. Стан імунітету у дітей з набутим токсоплазмозом /Л.В.Пипа, М.С.Грешило, Т.П.Косовська та ін. //Матеріали 11-го зїзду педіатрів України „Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі”, Київ. - 2004.- С.235.

Список винаходів та нововведень за темою дисертації:

1. Деклараційний патент на винахід. „Спосіб діагностики токсоплазмозу у вагітних та дітей” №52294А від 16.12.2002. Бюл.№12.

(Співавтори Крамарєв С.О., Григоренко П.П.). (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

2 Деклараційний патент на винахід. „Спосіб лікування набутого і вродженого токсоплазмозу у дітей” №36974А від 16.04.2001. Бюл. 3.

3. Деклараційний патент на винахід №44546А „Спосіб лікування токсоплазмозу у дітей” від 15.02.2002.-. Бюл. №2. (Співавтори Пентюк О.О., Мороз Л.В., Штатько О.І., Малевська В.А., Пипа Ю.М.).(Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

4. Пипа Л.В. Спосіб діагностики і лікування токсоплазмозу у дітей. Нововведення (Реєстр 170/21/04).

Анотація

Пипа Л.В. Токсоплазмозна інфекція у дітей: особливості клініки, діагностики, лікування.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 - інфекційні хвороби. Вінницький Національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, Вінниця, 2005-02-24 р.

Дисертація присвячена пошуку клінічних, клініко-морфологічних та лабораторних критеріїв діагностики токсоплазмозу, оптимізації його лікування.

Встановлено, що при вродженому і набутому токсоплазмозі найчастіше уражуються ЦНС та очі. Однак, показано, що при токсоплазмозі можуть уражуватись нирки, серце, шлунково-кишковий тракт, лімфовузли, вилочкова та наднирникові залози. Частим проявом набутого токсоплазмозу у дітей є алопеція.

Морфологічні зміни при токсоплазмозі характеризуються наявністю дрібних порожнин, блакитних клітин, клітин - тіней в кортикомедулярних зонах мозку, гумової щільності мозкової тканини та епендими бокових шлуночків, а також гіпоплазією наднирникових залоз, наявністю в них петрифікатів, осередковими крововиливами в корковому шарі, гіпоплазією тимусу з його делімфотизацією, інверсією шарів і розростання сполучної тканини.

Встановлено, що антитіла класу IgM та метаболіти оксиду азоту вказують на активність хвороби, а визначення авідності антитіл класу IgG дозволяє при одноразовому обстеженні від диференціювати гострий первинний токсоплазмоз від ре активації хронічного.

Предикторами хронізації токсоплазмозу є: швидкий фенотип ацетилування, носійство еритроцитарних антигенів В(III) та Rh(+), знижений вміст Т-хелперів, Т-супресорів, природних кілерів та г-інтерферону і підвищений вміст інтерлейкіну-10.

Лікування токсоплазмозу у дітей фансідаром з урахуванням фенотипу ацетилування ефективніше, ніж тіндуріном з сульфадимезином.

Побічні ефекти при застосуванні тіндуріну з сульфадимезином мали місце у 55% хворих, а при лікуванні фансідаром у 2,4 рази рідше (23%), а після призначення фансідару з урахуванням фенотипу ацетилування - у 2,7%.

Ключові слова: діти, токсоплазмоз, набутий, вроджений, авідність антитіл, предиктори хронізації, імунітет, фансідар, фенотип ацетилування.

Аннотация

Пыпа Л.В. Токсоплазмозная инфекция у детей: особенности течения, диагностики, лечения.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.13 - инфекционные болезни. Винницкий Национальный медицинский университет им. Н.И.Пирогова МЗ Украины, Винница, 2005 г.

Работа посвящена изучению закономерностей развития токсоплазмозной инфекции у детей, особенностей клинико-морфологической картины врожденного и клинической картины приобретенного токсоплазмоза, предикторов его хронизации, поиску современных методов диагностики и лечения.

Установлено, что при врожденном и приобретенном токсоплазмозе наиболее часто встречаются нарушения со стороны ЦНС и глаз. Вместе с тем, показано, что при токсоплазмозе могут иметь место изменения со стороны сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, лимфатических узлов, тимуса, надпочечников. Алопеция - частое проявления активной токсоплазмозной инфекции у детей.

Морфологические изменения при врожденном токсоплазмозе характеризуются порэнцефалией, наличием голубых клеток, клеток-теней в кортикомедулярных зонах мозга, резиновой плотностью мозговой ткани, и епендимы боковых желудочков, а также гипоплазией надпочечников, наличием в них петрификатов, очаговыми кровоизлияниями в корковом шаре, гипоплазией тимуса с его делимфотизацией, инверсией шаров и разрастанием соединительной ткани.

Установлено, что антитела класса IgM и метаболиты оксида азота указывают на активность токсоплазмозной инфекции, а определение авидности антител класса IgG позволяет провести дифференциальную диагностику между острым первичным и активацией хронического токсоплазмоза.

На основании анализа полученных результатов установлено, что быстрый фенотип ацетилирования, патогенетический тип ЗАР, сниженное число Т-хелперов, Т-супресоров, естественных киллеров, уровня г-интерферона и высокий уровень интерлейкина-10, наличие антигенов B(III), Rh(+) являются предикторами хронизации токсоплазмоза.

Использование в лечении токсоплазмоза фансидара с учетом фенотипа ацетилирования у детей достоверно эффективнее, в сравнении с использованием его без определения скорости процессов ацетилирования и в сравнении с традиционной терапией (тиндурин и сульфадимезин).

Побочные эффекты при лечении тиндурином и сульфадимезином встречались в 55% больных детей, а при лечении фансидаром - у 23% пациентов. После определения фенотипа ацетилирования и назначения терапии с учетом этого показателя, побочные действия фансидара имели место у 2,7% детей.

Ключевые слова: дети, токсоплазмоз врожденный, приобретенный, авидность антител, предикторы хронизации, иммунитет, фансидар, фенотип ацетилирования.

Summary

Pypa L.V. Toxoplasmotic infection in children: peculiarities of clinic, diagnosis and treatment.- Manuscript.

Dissertation for the scientific Degree of Doctor of medical sciences in speciality 14.01.13 - infection disease. Vinnytsia National Pirogov Memorial Medical University, Ministry of Public Health, Ukraine, Vinnytsia, 2005.

Dissertation is devoted to the search of clinical, clinico-morphological and laboratory criteria of toxoplasmosis diagnosis the determination of its activity and remoteness infection on the basis of determination in dynamics the levels of specific antibodies of IgG, IgM classes, the avidity of IgG antibodies, the search of the predictors of toxoplasmosis chronic on the basis of the genetic markers investigation (phenotype of acetylation, erythrocytic antigens of AB0 system, Rh-factor, MN, P and gaptoglobin) and the state of immune homeostasis and the reactivity of sick children (generally adaptable reactions), the level of general IgG, IgM, IgA class, relative and absolute content of immune cells: CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, phagocytic activity of neutrophils, the level of г-IF, IL-10 and the optimization of toxoplasmosis treatment in children by means of using fansidar depending on the phenotype of acetylation.

Macroscopic and microscopic signs of toxoplasmosis were determined and they are the cause for the search of histologic markers of given invasion (microcephaly, internal hydrocephaly, damages of CNS development, visual analyzer, mexed, yellow round symmetric foci of different density in cerebral and other tissues of microorganism; rubber tissues density and ependims of the brain ventricles; multiple cavities in corticomedullar and periventricular areas of the brain, calcification; blue cells, cells shadows, specific morphologic changes in other jrgans of dead children, which in accessible literature were not described, petrifaction in the adrenal glands and its delymphotization with the inversion of globes and foci hemorrhages in cortical globe; the growth of the connective tissue in thymus gland, liver fibrosis with necrosis. These investigations have shown that the course of congenital toxoplasmosis didn't restrict by traditional localizations (CNS and visual analyzer), but can lead to the impairments of others organs and systems, which even can be the direct cause of the sick child death.

Determination of the specific antibodies level doesn't permit to differentiate toxoplasmosis from toxoplasmotic contamination acute primary infectious process from reactivation of chronic disease.

The evidence of this is that antibodies of IgM class are the sign of infectious process activity, and were met both in acute and in rewactivation of chronic toxoplasmosis. Determination of antibodies avidity of IgG class allows to establish remoteness of infection, high level of nitrogen oxide metabolites is the evidence of infectious process activity. In children with toxoplasmotic (with non sterile immune) their content was within the established norm.

Predictors of manifested course of toxoplasmosis, its chronicity and recurrence are the quick phenotype of acetylation, carry ness of erythrocytic antigens B(III) and Rh(+), multicomponent associations the reduced content of T-helpers, T-supressors, natural killers, г-IF, and high content of IL-10.

Suggested fansidar preparation and the methods of its using depending on phenotype of acetylation not only significantly improvrd the effectiveness of treatment as cjmpared with combination of “tindurin + sulfadimezine” preparations (effectiveness using fansidar preparation - 89,7%, “tindurin + sulfadimezine” preparation - 63,3%) but reduced the number of side effect therapy. In children who received the treatment with of “tindurin + sulfadimezine” preparations in 55% of cases occurred the side effects, but in children who received fansidar, they were in 23% of patients. After the introduction of the determination method in children of acetilation phenotype and administration of fansidar according to this rate the number of side effects was reduced to 2,7% of cases.

By means of determination of the avidity index of specific antibodies of IgG class to T.gondii and the introduction into the toxoplasmosis treatment fansidar with its differential administration depending on phenotype of acetylation of the patient allows to improve the diagnosis of present zoonosis and optimized its therapy.

Key words: children, toxoplasmosis congenital, acquired, predictors of chronicity, immunity, fansidar, phenotype of acetylation.

Размещено на Allbest.ru

...