Патогенетична характеристика і корекція порушень гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії

5. В умовах інтенсивної хіміотерапії ГЛЛ у дітей основні порушення системи гемостазу проявляються:

- на Протоколі I - відносним збільшенням прокоагулянтних і зниженням антикоагулянтних активностей крові, тенденцією до розвитку гіперкоагуляції і синдрому ДВЗ;

- на Протоколі II - гіпофібриногенемією з ризиком розвитку кровотеч, пригніченням антикоагулянтної і фібринолітичної активностей крові, наявністю ФВ і РФМК - синдромом ДВЗ в фазі гіпокоагуляції; на виході з протоколу II визначається тенденція до відновлення гемостатичного потенціалу крові.

6. При рецидиві ГЛЛ у дітей у вихідному стані в цілому визначається нормальний гемостатичний потенціал крові.

В умовах інтенсивної хіміотерапії рецидивів ГЛЛ основні порушення системи гемостазу проявляються:

- на блоках індукційної ХТ - обумовлена гіпофібриногенемією і тромбоцитопенією гіпокоагуляція; порушеннями гемостазу системного характеру, які можуть ускладнюватися синдромом ДВЗ, геморагічними інсультами і інфарктами органів;

- на протирецидивному блоці R1 - стійким гіпокоагуляційним синдромом і передумовами можливих геморагічних ускладнень;

- на подальших протирецидивних блоках - відносним відновленням нормального гемостатичного потенціалу крові, яке поєднується з клінічною ремісією захворювання.

7. Механізми порушень системи гемостазу при ГЛ у дітей визначаються дією факторів лейкемічного процесу, пошкоджуючою дією на різні ланки гемостазу препаратів інтенсивної ХТ (L-аспарагіназа та ін.), циторедукцією і цитолізом, виходом в циркуляцію у великих кількостях біологічно активних речовин, ефектами керованої гемодилюції, замісної корекції (плазма, тромбоконцентрат) і препаратів, застосованих у терапії супроводження.

8. Застосовані в умовах інтенсивної ХТ методи і засоби корекції порушень гемостазу можуть бути, на наш погляд, розподілені на ад'ювантні, замісні (патогенетичні), фармакологічні. Ад'ювантні методи - керована гемодилюція і форсований діурез; профілактика і терапія ускладнень (в першу чергу - інфекційних); замісні методи (які мають пряму патогенетичну дію) - застосування плазми, тромбоконцентрату, препаратів крові; фармакологічні методи - застосування вікасолу, ATRA, інгібіторів протеолізу. Всі засоби і препарати для корекції гемостазу слід застосовувати з урахуванням реактивності організму (імунної відповіді), кліренсу і фармакодинаміки ХТ, правильного розрахунку необхідної дози препаратів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Діагностичний алгоритм системи гемостазу при ГЛ у дітей в умовах інтенсивної ХТ повинен містити в якості кваліфікованого мінімуму контроль показників розгорнутої коагулограми з обов'язковим визначенням активності всіх ланок системи, кількості і функції тромбоцитів, вмісту фібриногену і продуктів паракоагуляції, а при поглибленому дослідженні - активності основних факторів. У випадках експрес-діагностики необхідно контролювати кількість тромбоцитів, час рекальцифікації, АЧТЧ, вміст фібриногену, активність Ат III.

2. Виходячи з аналізу показників гемостазу при різних формах ГЛ, нами визначені найбільш адекватні патогенетичні методи корекції порушень гемостазу в умовах інтенсивної ХТ:

- при ГМЛ переважають порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу, що визначає більшу потребу в трансфузіях тромбоконцентрату (ТК), який в даній ситуації являється патогенетичним засобом корекції геморагічних порушень;

- при ГЛЛ переважають порушення коагуляційного гемостазу, котрі підсилюються токсичним впливом деяких фармакологічних засобів (наприклад, L-аспарагіназа) і вимагають, в основному, замісних трансфузій свіжозамороженої плазми (СЗП). Порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу при ГЛЛ частіше пов'язані з тромбоцитопенією на фрні хіміотерапевтичної мієлосупресії і приєднанням інфекційних ускладнень, тому трансфузії ТК застосовуються тільки з лікувальною метою;

- при рецидивах ГЛЛ однаково страждають як судинно-тромбоцитарний, так і коагуляційний гемостаз, що вимагає адекватного трансфузійного забезпечення ТК і СЗП.

3. Трансфузіі тромбоконцентрату призначаються за суворими показаннями; оптимальною є трансфузія HLA-сумісного і АВО-ідентичного ТК; доза ТК повинна бути адекватною, розрахунок її відбувається за запропонованою нами формулою і з контролем скоректованого посттрансфузійного зростання кількості тромбоцитів (ЗПЗТ).

4. Важливішим методом профілактики тромбогеморагічних ускладнень і корекціі порушень гемостазу в умовах інтенсивної ХТ є керована гемодилюція з форсованим діурезом, яка призначається з метою профілактики синдрому пухлинного лізису, інфекційно-токсичного шоку на фоні аплазії кровотворення і токсичних ускладнень впродовж високодозової ХТ.

5. Фармакологічні засоби для корекції порушень гемостазу при ГЛ в умовах інтенсивної ХТ призначаються за спеціальними показаннями: АТRA (при ГПЛ), інгібітори протеолізу (контрікал, апрокал, трасілол), концентрати факторів згортання (ф. VII, ф. VIII), низькомолекулярний гепарин, вікасол.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Поночевная Е.В., Лановенко И.И. Изменения гемостаза у детей, больных острыми миелоидными лейкемиями, при интенсивной химиотерапии на этапе индукции // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - 2002. - вип. 11, кн. 2. - С.749 - 756. Здобувачем здійснено лікування хворих, набір матеріалу, статистична обробка і аналіз даних.

2. Поночевна О.В., Лановенко І.І. Зміни гемостазу у дітей, хворих на гострі мієлоїдні лейкемії, при інтенсивної хіміотерапії на етапі консолідації // Гематологія і переливання крові / Міжвідомчий збірник. - К.: “Нора-прінт”. - 2002. - Вип. 31. - С. 275 - 281. Здобувачем здійснено лікування хворих, набір матеріалу, статистична обробка і аналіз даних.

3. Дроздова В.Д., Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В. Опыт адаптации химиотерапевтических программ группы BFM для лечения острой миелоидной лейкемии у детей в отделении интенсивной онкогематологии с блоком ТКМ УДСБ “Охматдет” // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2002. - №2. - С. 33 - 42. Здобувачем здійснено лікування хворих, аналіз архівного матеріалу, аналіз тролмбогеморагічних ускладнень.

4. Дроздова В.Д., Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В. Новые возможности в лечении рецидивов и рефрактерных форм лейкемий у детей (первый отечественный опыт детских гематологов в использовании режимов “FLAG”) // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2002. - №6. - С.11 - 16. Здобувачем проведено клінічне обстеження, лікування хворих, обробка результатів, аналіз порушень гемостазу в умовах програмної хіміотерапії.

5. Поночевна О.В., Лановенко І.І. Зміни гемостазу у дітей, хворих на гострі мієлоїдні лейкемії, при інтенсивній хіміотерапії на етапі інтенсифікації // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - 2003. - вип. 12, кн. 2. - С. 623 - 628. Здобувачем здійснено лікування хворих, набір матеріалу, статистична обробка і аналіз даних.

6. Дроздова В.Д., Лановенко И.И., Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В., Бирюк Т.Г., Шергина И.С., Волкова А.В. Опыт применения донорского тромбоконцентрата для профилактики и лечения геморрагических осложнений при интенсивной химиотерапии острых лейкемий у детей // Гематологія і переливання крові / Міжвідомчий збірник. - Харьков: “НТМТ”. - 2004. - Вип. 32, Ч. І. - С. 185 - 190. Здобувачем удосконалені показання до трансфузій і розрахунки доз тромбоконцентрату для профілактики і лікування геморагічних ускладнень.

7. Поночевная Е.В. Аутокоагуляционный тест у больных острыми лейкемиями детей // Гематологія і переливання крові / Міжвідомчий збірник. - К.: “Нора-прінт”. - 2001. - Вип.30. - С.81 - 82.

8. Дроздова В.Д., Стецюк І.В., Поночевна О.В., Кавардакова Н.В. Досвід антибактеріальної хіміотерапії у хворих на гостру лейкемію у стані фебрильної нейтропенії // Матеріали ІІІ Української конференції молодих вчених, присвяченої пам'яті акад. В.В.Фролькіса (28 січня 2002р.). - К.: Ін-т геронтології АМНУ. - 2002. - С. 53 - 54.

9. Поночевная Е.В. Профилактика геморрагических осложнений у детей с острыми миелоидными лейкемиями на фоне интенсивной полихимиотерапии // Матеріали ІІІ Української конференції молодих вчених, присвяченої пам'яті акад. В.В.Фролькіса (28 січня 2002 р.). - К.: Ін-т геронтології АМНУ. - 2002. - С. 151 - 152.

10. Поночевна О.В., Лановенко І.І., Дроздова В.Д., Стецюк І.В., Кавардакова Н.В. Лікування геморагічних ускладнень у дітей з гострими лейкеміями в умовах інтенсивної хіміотерапії / Інформаційний лист. - Київ: Укрмедпатентінформ, 2003. - №294-2003. - 4 с.

11. Поночевна О.В., Лановенко І.І., Дроздова В.Д., Стецюк І.В., Кавардакова Н.В. Застосування профілактичних трансфузій компонентів крові у дітей з гострими лейкеміями в умовах інтенсивної хіміотерапії / Інформаційний лист. - Київ: Укрмедпатентінформ, 2003. - №295-2003. - 4 с.

12. Drosdova V.D., Stetsuk I.V., Ponochevnaya E.V., Kavardakova N.V. Experience of adaptation of the BFM Group chemotherapeutic regimen for acute myeloid leukemia treatment in children within the Intensive Onkohematology Department of “Ohmatdet” Hospital // VIIth international scientific and education Symposium “Mother and Child”. Katowice, 14 -16 May, 2003. - Abstract Book. - P. 171 -173.

13. Drosdova V.D., Stetsuk I.V., Ponochevnaya E.V., Kavardakova N.V. Exploration of NK acute leukemia in children // Acute Leucemias X / Prognostic Factors and Treatment Strategies (February 21-25, 2004. Munich, Germany). - Annals of Hematology. - 2004. - Vol. 83, Suppl.1. - P. 14.

14. Drosdova V.D., Stetsuk I.V., Ponochevnaya E.V., Kavardakova N.V. Regimen Ida/FLAG as salvage therapy in children with unfavorable prognosis acute leukemia // 29th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (Istanbul, Turkey. March 23-26, 2003). - Вone Marrow Transplantation. - Abstract Book. - 2003. - Vol. 31, Suppl. 1. - P. 185 - 186.

15. Lanovenko I., Stetsuk I., Ponochevnaya E., Kavardakova N. Characteristic and correction of hemostasis disorders in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). // E.S.F.H. 14th Congress of the interdisciplinary European Society for Haemapheresis and Haemotherapy (Prague, September, 10-13. 2003). - Abstract Book. - P. 53.

АНОТАЦІЯ

Поночевна О.В. Патогенетична характеристика і корекція порушень гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.31 - гематологія та трансфузіологія, медичні науки. - Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена вивченню закономірностей і механізмів функціонування системи гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії.

Сучасні протоколи інтенсивної хіміотерапії гострих лейкемій у дітей сприяють значному поліпшенню результатів лікування і досягненню повної ремісії. Разом з цим, при застосуванні ХТ відбуваються значні системні ускладнення, серед яких тромбогеморагічні є найбільш загрозливими. Дослідження в цьому напрямку є надзвичайно актуальними в фундаментальному і прикладному відношеннях.

При виконанні дослідження у вихідному стані обстежено 100 дітей з верифікованим діагнозом “Гостра лейкемія”: 40 дітей з діагнозом ГМЛ, 40 - ГЛЛ, 20 - рецидив ГЛЛ, 50 - в умовах інтенсивної хіміотерапії за протоколами, відповідно нозологічній формі. На основі системного підходу, за допомогою обґрунтованого алгоритму досліджень для діагностики системи гемостазу, який визначає об'єм досліджень, виділення етапів контролю, особливості інтерпретації даних; здійснена патогенетична характеристика функціонального стану системи гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії; описані клінічні синдроми і патогенетичні варіанти тромбогеморагічних ускладнень і порушень гемостазу з визначенням пошкодження різних ланок гемостазу.

Отримані результати, обґрунтування і висновки створюють підґрунтя для теоретичних узагальнень щодо функціонування системи гемостазу при лейкеміях і розробки програми супроводжуючого лікування при застосуванні інтенсивної хіміотерапії.

Ключові слова: гострі лейкемії у дітей, інтенсивна хіміотерапія, система гемостазу, патогенетична характеристика порушень гемостазу, корекція порушень гемостазу.

АННОТАЦИЯ

Поночевная Е.В. Патогенетическая характеристика и коррекция нарушений гемостаза у больных острыми лейкемиями детей в условиях интенсивной химиотерапии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.31 - гематология и трансфузиология, медицинские науки. - Институт гематологии и трансфузиологии АМН Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена изучению закономерностей и механизмов функционирования системы гемостаза у больных острыми лейкемиями детей в условиях интенсивной химиотерапии.

Современные протоколы интенсивной химиотерапии острих лейкемий у детей способствовали значительному улучшению результатов лечения и достижению полной ремиссии. Вместе с тем, при применении ХТ развиваются значительные системные осложнения, среди которых тромбогеморрагические осложнения являются наиболее угрожающими. Исследования в этом направлении являются исключительно актуальными в фундаментальном и прикладном отношениях, к тому же в Украине они вообще не проводились.

При выполнении работы в начале лечения обследовано 100 детей с верифицированным диагнозом “острая лейкемия”: 40 детей с диагнозом ОМЛ, 40 - ОЛЛ, 20 - рецидив ОЛЛ; 50 детей с диагнозом острая лейкемия обследованы в условиях интенсивной химиотерапии по протоколам, соответственно нозологической форме. На основе системного подхода, с помощью обоснованного алгоритма исследований для диагностики системы гемостаза, который обозначает объем исследований (набор необходимых методов, основу которых составляет коагулограмма), выделение этапов контроля, особенности интерпретации даннях, осуществлена патогенетическая характеристика функционального состояния системы гемостаза у детей, больных острой лейкемией; описаны клинические синдромы и патогенетические особенности тромбогеморрагических осложнений и нарушений гемостаза с определением повреждения разных звеньев гемостаза. Выявлены патофизиологические варианты нарушений системы гемостаза у детей в зависимости от формы лейкемии, условий и этапа интенсивной химиотерапии, возникающих осложнений, проводимой общей и специфической коррекии. Осуществлены анпализ данных и теоретические обощения относительно генеза, закономерностей и механизмов нарушений гемостаза у больных ОЛ детей в условиях интенсивной ХТ с учетом факторов и механизмов действия собственно лнекемии, токсических эффектов ХТ и применяемых методов коррекции. Систематизированы и усовершенствованы методы коррекции нарушений гемостаза у больных ОЛ детей на этапах ХТ (управляемая гемодилюция, заместительная терапия - тромбоконцентрат, свежезамороженная плазма; фармокологические средства).

Полученные результаты, обоснования и выводы создают основу для теоретических обобщений относительно функционирования системы гемостаза при лейкемиях и разработки программы сопроводительного лечения при применени интенсивной химиотерапии.

Ключевые слова: острые лейкемии у детей, интенсивная химиотерапия, система гемостаза, патогенетическая характеристика нарушений гемостаза, коррекция нарушений гемостаза.

ANNOTATION

Ponochevnaya Е.V. Pathogenetic character and correction of hemostasis disoders in children with acute leukemia during intensive chemotherapy. - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree by speciality 14.01.31 - haematology and transfusiology, medical sciences. - Institute haematology and transfusiology AMS of Ukraine, Kyiv, 2004.

Thesis is devoted to the investigations of regularities and pathogenetic mechanism of hemostasis system in children with acute leukemia during intensive chemotherapy.

Improvement of therapeutical results and achivement of continuous complete remissions were reached by modern protocols of chemotherapy. Considerable complications develop during chemotherapy and thrombohemorragic one is the most life threatening. Investigation tovards this problem are current and similar study was not carried out in Ukraine.

100 children with diagnose acute leukemia were examined for this study: 40 children had AML, 40 - ALL, 20 - relapse ALL. 50 children were investigated on the all stages of intensive chemotherapy. On the background of systemic approaches, diagnostic algorithm for hemostasis was grounded by us and it included volume of investigation, timepoints of control, interpretation of data, it was made pathogenetic character of hemostasis system condition in children with acute leukemia, discribed clinical syndroms and pathogenetic versions of thrombohemorragic complications and disorders, and determined the demage of the links of hemostasis.

There are analysed the data and conducted the theoretical generalisations of genesis , regularitics and mechanism of hemostatic disturbances in children with AL during intensive chemotherapy and took into account of leukemic effects, toxicity of chemotherapy and influence of correcting means.

Methods of hemostasis correction were systematized and improved (controled hemodilution, platlate concentrate, fresh frosen plasma, pharmacological means). The obtained results, grounds and summeries make the basis for theoretical generalise and elaboration of programm of supprotive care during the intensive chemotherapy.

Key words: acute leukemia in children, intensive chemotrherapy, system of hemostasis, pathogenetic character of hemostasis disorders, correction of hemostasis disturbances.

Размещено на Allbest.ru