Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство Охорони здоров'я України

Київська медична академія післядиПломної освіти

ім. П.Л. Шупика

УДК 616.33/.342-002-008-022.7-072.2-085.243.4:615.281

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНІ ТА ЕКСТРАГАСТРОІНТЕСТИНАЛЬНІ ГЕЛІКОБАКТЕРАСОЦІЙОВАНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Рубцова Єлизавета Іллівна

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Ужгородському національному університеті МОН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Чопей Іван Васильович, Ужгородський національний університет МОН України, факультет післядипломної освіти, кафедра терапії та сімейної медицини, завідувач кафедри

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Лисенко Григорій Іванович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра сімейної медицини, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор Стародуб Євген Михайлович, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, факультет післядипломної освіти, кафедра терапії та сімейної медицини, завідувач кафедри

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться “20” вересня 2005 р. о 11⁰⁰ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 у Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий “16” серпня 2005 р.

Вчений секретар спеціальної вченої ради, кандидат медичних наук, доцент Бенца Т.М.

Загальна характеристика

Актуальність теми. Захворювання шлунка та дванадцятипалої кишки займають провідне місце серед патологій шлунково-кишкового тракту населення України. Чинником багатьох із них визнано інфекцію Helicobacter pylori (Нр). Багато дослідників вказують на те, що захворюваність дорослого населення на виразку дванадцятипалої кишки (ВДПК) та рак шлунка, асоційовані з Нр, залежить від наявності факторів ризику щодо інфікування Нр у дитинстві цих людей і, перш за все, від контакту в сім'ї з Нр-інфікованим хворим (Бабак О.Я., 2001; Няньковський С.Л., 2002; Rotenbacher D. et al., 2002). Тому питання епідеміології гелікобактеріозу серед членів родин є актуальним і потребує подальшого вивчення.

Розвиток резистентності Нр до антигелікобактерних засобів зумовлює актуальність визначення ефективності нових ерадикаційних схем, які повинні бути достатньо ефективними і максимально безпечними в застосуванні у членів родин усіх вікових груп.

Актуальним залишається вивчення впливу Нр-інфекції на розвиток гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), адже ця патологія часто супроводжує ураження гастродуоденальної зони (Передерій В.Г., 2004; Medlin I., 2003).

Все більшої актуальності набуває вивчення впливу несудинних факторів на розвиток деяких негастроінтестинальних захворювань, у першу чергу на ішемічну хворобу серця (ІХС) (Дзяк Г.В., Коваль Л.Т., 1996; Малая Л.Т. і співавт., 2001; Tiran I. et al. 2002). ІХС та її гострі форми за соціальним значенням, поширенням, інвалідизацією та смертністю хворих займають провідне місце (Коваленко В.М., Дзяк Г.В., 2004). Інтерпретація атеросклерозу як хронічного запального захворювання зумовлює вивчення ролі інфекційних аспектів, у тому числі Нр, у патогенезі ІХС (Chor A., 2002).

Актуальним є питання вивчення кислотопродукуючої та кислотонейтралізуючої функцій шлунка у хворих з гелікобактерасоційованими захворюваннями (Харченко Н.В., 2003). Більшість авторів відмічає високу частоту гіперацидних станів шлунка при цих патологіях, і рекомендовані останніми узгоджувальними документами (Маастріхт-ІІ) схеми ерадикації Нр містять антисекреторний препарат. Однак не розроблено рекомендацій стосовно ерадикації Нр для хворих з гіпоацидними станами шлунка.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною науково-дослідної роботи кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету з тематики: “Дослідження метаболічних змін та механізмів компенсації при захворюваннях органів травлення та серцево-судинної системи, асоційованих з гелікобактеріозом, у родинах населення Закарпаття”, номер державної реєстрації 0101U004548.

Мета роботи. Підвищення ефективності лікування і профілактики гелікобактер-асоційованих гастродуоденальних та деяких екстрагастро-інтестинальних захворювань шляхом оптимізації діагностичної та лікувальної тактики в сім'ях, інфікованих Нр, вивчення вікових особливостей кислотопродукуючої (КП) і кислотонейтралізуючої (КН) функцій шлунка та рН дистального стравоходу у хворих із кислотозалежними захворюваннями.

Задачі дослідження:

1. Дослідити вплив сімейного контакту з хворим на гастродуоденальну патологію, асоційовану з Нр, на поширення гелікобактеріозу та частоту гастродуоденальних захворювань серед членів його сім'ї.

2. Визначити частоту гелікобактеріозу при таких екстрагастроінтестинальних захворюваннях, як ІХС, бронхіальна астма (БА) та хронічний бронхіт (ХБ).

3. Вивчити вікові особливості кислотопродукуючої та кислотонейтралізуючої функцій шлунка та їх порушення при гастродуоденальних захворюваннях, асоційованих з Нр, методом базальної інтрагастральної рН-метрії та рН-моніторингу.

4. Співставити показники добових рН-грам стравоходу хворих на ГЕРХ залежно від їх інфікованості гелікобактеріозом.

5. Оцінити ерадикаційні схеми гелікобактеріозу 1-го і 2-го ряду з точки зору їх ефективності та частоти побічних ефектів.

Об'єкт дослідження хворі на ВДПК, хронічний гастрит В (ХГВ) та члени їх родин; хворі на ГЕРХ, ІХС, БА та ХБ.

Предмет дослідження - рівень інфікованості гелікобактеріозом хворих на гастродуоденальну патологію, членів їх родин, клінічний перебіг цих захворювань; рівень інфікованості гелікобактеріозом хворих на ГЕРХ, ІХС, БА та ХБ, кислотопродукуюча та кислотонейтралізуюча функції шлунка, рН дистального відділу стравоходу, ефективність ерадикаційних схем Нр.

Методи дослідження. На фоні детального загальноклінічного обстеження хворих та членів їх родин ми використовували інвазивні (цитологічний та гістологічний, біохімічне тестування за допомогою СLO-тесту та URE-НР-тесту) та неінвазивні методи діагностики гелікобактеріозу (імуноферментний аналіз для визначення титру специфічних антигелікобактерних антитіл, дихальний тест із сечовиною, міченою С¹³), серологічний моніторинг титрів антигелікобактерних антитіл, методи інтрагастральної рН-метрії, рН-моніторингу шлунка і стравоходу.

Статистична обробка здійснювалася на персональному комп'ютері Pentium 2000 з використанням програми “Windows 98” та пакету “Statistica for Windows” методом варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента. Різниця вважалася достовірною при p<0,05. Для виявлення і оцінки взаємозв'язку між КП шлунка і віком обстежуваних проводився кореляційний аналіз.

Наукова новизна отриманих результатів. Дістало подальший розвиток вивчення ролі сімейного контакту з Нр-інфікованим хворим на гастродуоденальну патологію: встановлено вірогідно вищий ступінь інфікованості Нр та вищу частоту захворюваності гастродуоденальною патологією, більш ранній вік появи цих уражень серед членів родин таких хворих.

Вперше встановлено, що найвища Нр-інфікованість і ураженість гастродуоденальною патологією серед членів родин дітей шкільного віку, інфікованих гелікобактеріозом, є у батька, і щоденний контакт з ним є одним із важливих факторів ризику в поширенні інфекції серед них.

Не встановлено залежності між гелікобактеріозом та ГЕРХ. Відмінності між показниками добового внутрішньостравохідного рН-моніторингу по DeMeester інфікованих і неінфікованих гелікобактеріозом осіб виявилися недостовірними.

Виявлено високий рівень інфікованості Нр і високу напруженість імунної відповіді на неї у хворих на ІХС, на відміну від хворих на БА та ХБ. Вказано на гелікобактеріоз як на коригований фактор ризику розвитку ІХС.

Визначено вікові особливості процесів КП та КН як чинники високої частоти пептичних виразок дванадцятипалої кишки та шлунка в осіб працездатного віку. Не виявлено вірогідних відмінностей показників нічного рН тіла шлунка між різними віковими групами хворих на ВДПК та ХГВ у фазі загострення, на відміну від здорових осіб.

Обґрунтовано необхідність визначення кислотності шлунка методом інтрагастральної рН-метрії та рН-моніторингу для диференційованого підбору антисекреторного препарату ерадикаційної терапії, оскільки встановлено, що залежно від віку у 3,6-50% хворих, інфікованих гелікобактеріозом, має місце гіпоацидний стан шлунка.

Встановлено високу ефективність (93%) ерадикації Нр схеми тритерапії у складі омепразолу, амоксициліну та фуразолідону.

Отримані результати розширюють знання про поширення гелікобактеріозу в родинах та про вікові особливості КП та КН шлунка здорових осіб, патогенез їх порушень при гелікобактерасоційованих захворюваннях.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати є науковим обґрунтуванням їх практичного застосування. В роботі запропоновано комплекс інформативних і доступних сімейному лікарю лікувально-діагностичних і профілактичних заходів у родинах з обтяженим щодо гелікобактеріозу сімейним анамнезом. Членів таких сімей можна віднести до групи підвищеного ризику по розвитку гастродуоденальних захворювань, асоційованих з Нр. Підтверджено доцільність своєчасної ерадикації Нр у хворих з гелікобактерасоційованими захворюваннями та діагностики Нр у членів родин цих хворих, особливо при появі у них тривалих диспептичних скарг. Обґрунтовано доцільність використання рН-метрії та рН-моніторингу шлунка та стравоходу для діагностики кислотозалежних захворювань, у тому числі і гелікобактер-асоційованих, та підбору адекватного кислотокоригуючого компонента ерадикаційної терапії, контролю за ефективністю антисекреторних препаратів.

Впровадження результатів у практику. Результати роботи впроваджені в практику у терапевтичному, педіатричному відділеннях, поліклініці та клінічній лабораторії відділкової клінічної лікарні станції Ужгород, а також використовуються в обласній дитячій лікарні Закарпатської області в м. Мукачево, лабораторії імуноферментної діагностики Закарпатської обласної санепідемстанції.

Основні положення дисертації використовуються в лекційному курсі та на практичних заняттях кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти, пропедевтики внутрішніх хвороб Ужгородського національного університету.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримані результати є основним і полягає у виборі об'єму і методів дослідження, у постановці мети та формулюванні завдань, у проведенні клінічних, інструментальних та спеціальних лабораторних досліджень, в аналізі та узагальненні результатів роботи, обґрунтуванні методів лікування, підготовці наукових матеріалів до друку. Особисто сформульовані висновки роботи, розроблені практичні рекомендації і забезпечено їх впровадження в практику та відображення в опублікованих роботах.

Апробація роботи. Результати дисертаційної роботи, у міру їх отримання та аналізу, доповідалися та обговорювалися на підсумкових науково-практичних конференціях професорсько-викладацького складу Ужгородського національного університету у 2000-2004 роках, міжнародній науково-практичній конференції “Проблеми післядипломної освіти у класичному університеті України та актуальні питання сімейної медицини” у 2001 році, на міжнародних конференціях по природничих науках угорських дослідників Закарпаття у 2003 і 2004 роках.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, з них 5, у тому числі 2 одноосібні, - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 - в угорському фаховому виданні, 2 статті - у журналі та збірнику, 4 - у матеріалах конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 187 сторінках комп'ютерного тексту і складаються із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 6 розділів результатів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків.

Дисертація проілюстрована 36 таблицями, 26 рисунками. Бібліографія містить 230 джерел, з яких 70 кирилицею та 160 латиною.

гелікобактеріоз гастродуоденальний екстрагастроінтестинальний

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Під нашим спостереженням було 239 пацієнтів - 148 дорослих та 91 дитина та підліток. Серед обстежених було 166 хворих на гастродуоденальну патологію всіх вікових груп (ВДПК, ХГВ, ФД та ГЕРХ) і 40 дорослих, хворих на ІХС, 33 - на БА та ХБ. Контрольну групу склали здорові особи: 35 дорослих і 36 дітей та підлітків. Обстеження проводилися на клінічних базах кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти (центральна міська клінічна лікарня м. Ужгорода, клініка НПО “Реабілітація”, відділкова клінічна лікарня станції “Ужгород”, обласна дитяча лікарня м. Мукачево) Ужгородського національного університету та клініки університету ім. Земмельвейса в Будапешті за період 1998-2004 років.

Враховуючи, що передумови для виникнення кислотозалежних захворювань часто формуються вже в дитячому віці, а інфікування Нр, у переважній більшості випадків, відбувається в дитинстві, ми досліджували процеси КП та КН починаючи з дитячого віку, а при вивченні впливу сімейного фактора на поширеність гелікобактеріозу ініціальним хворим вирішили вважати хворого на гастродуоденальну патологію дитячого або підліткового віку.

Залежно від наявності у близьких родичів обстежуваних дітей та підлітків Нр-асоційованого захворювання гастродуоденальної зони ініціальні хворі були розділені на дві групи: групу А (58 осіб), в яку входили діти та підлітки, що проживають в одній сім'ї (Нр-позитивна сім'я), з такими родичами і групу В (51 особа) - діти та підлітки, які не мають в сім'ї таких осіб (Нр-негативна сім'я).

Хворі проходили повне клінічне обстеження, виконувалися загальні аналізи крові та сечі, дослідження випорожнень на паразити, приховану кров, біохімічне дослідження крові, ультразвукове обстеження органів черевної порожнини за допомогою апарату фірми “Aloka” для виявлення супутніх патологій органів травлення. Ендоскопія стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки проводилася фіброезофагогастроскопом фірми “Olympus” (Японія). Під час ендоскопії бралися біоптати слизової шлунка для виготовлення мазків-відбитків слизової, гістологічного дослідження, швидкого уреазного тесту для виявлення Нр.

Для діагностики Нр оцінювалися результати біохімічного тестування біоптатів слизової шлунка із застосуванням CLO-тесту (Де-Нол тесту фірми “Jamanouchi”, Нідерланди) і URE-HP-тесту (фірми PLIVA-Lachema, Чехія) та неінвазивних методів імуноферментного аналізу сироватки крові на предмет визначення титру специфічних антигелікобактерних Ig G (тест-системи ImmunoComb II, Ізраїль) за стандартною методикою. Частині хворих проводився дихальний тест з міченою С^13? сечовиною.

Вивчення кислотоутворюючої функції шлунка проводилось методом інтрагастральної топографічної рН-метрії по В.М. Чернобровому та комп'ютерного внутрішньошлункового рН-моніторингу (КВМрН) ацидогастрографом АГ-1Д-01 вітчизняного виробництва фірми “Орімет” м. Вінниці за методикою В.М. Чернобрового з використанням мікрозондів типу ПЕ-рН-1 і ПЕ-рН-2.

У хворих з підозрою на ГЕРХ нами визначалася інфікованість Нр та проводився рН-моніторинг дистального відділу стравоходу протягом 24 годин портативним рН-метром Flexilog-Oakfield Instruments Ltd (Англія). При оцінці результатів рН-грами ми користувалися критеріями DeMeester.

У паціентів з гелікобактеріозом, які отримували ерадикаційну терапію вперше, ми порівнювали ефективність двох схем тритерапії: схема №1 включала амоксицилін, метронідазол, ранітидин, схема №2- амоксицилін, фуразолідон, омепразол. У хворих, які отримували антигелікобактерну терапію в минулому, ми порівнювали ефективність схеми тритерапії №3 (амоксицилін, кларитроміцин, омепразол) та квадротерпаії №4 (амоксицилін, метронідазол, вісмуту субцитрат та ранітидин). Хворим із вираженою гіпоацидністю шлунка (рН 3,6-6,9 од. рН) антисекреторний препарат не призначали.

Клінічна оцінка стану хворих проводилася після закінчення лікування і через 3, 6, 12 місяців. Через 4-6 тижнів виконувалося ендоскопічне дослідження хворих для встановлення динаміки та характеру змін слизової шлунка, ДПК. Контроль ефективності ерадикації Нр проводився інвазивними (CLO-тест і URE-HP-тест) та неінвазивними методами (визначення Ig G в ІФА та дихальний тест) у відповідні терміни. Виконувався також серологічний моніторинг антигелікобактерних Ig G у віддалені терміни (через 6, 12 і більше місяців після ерадикації).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Серед обстежених дітей та підлітків загальний рівень інфікованості гелікобактеріозом становив 52,1% і зростав з віком. Цей показник виявився близьким до відповідних показників постсоціалістичних країн центральної Європи і значно вищим від показників інфікованості дітей економічно розвинутих країн (Bodansky H., 1999; Бабій І.Л., 2003 ). Частота інфікованості гелікобактеріозом здорових осіб становила 27,9% і теж зростала з віком обстежуваних: від 23% у 710 років до 40% у 1518 років. Рівень інфікованості Нр контрольної групи дорослих становив 42%.

Загальна Нр-інфікованість хворих на гастродуоденальну патологію була вищою ніж у здорових осіб і становила у дітей та підлітків 74%, у дорослих - 91% (р<0,05).

За даними нашого дослідження, Нр-інфікованість дітей та підлітків із Нр-позитивних сімей складала 72,4% і була вищою, ніж у дітей та підлітків із Нр-негативних сімей (39,2%, р<0,05). Рівень інфікованості з віком зростав, але серед хворих дітей та підлітків із Нр-позитивних сімей високий рівень інфікованості, близький до показників дорослих хворих, встановлено вже у вікових групах 7-10, 11-14 років (відповідно 81,3 і 81,8%), на противагу показникам дітей із групи В (відповідно 33,3 і 72,7%). Органічні ураження гастродуоденальної зони (ВДПК та ХГВ) серед дітей та підлітків у цих сім'ях складали 66% і теж були вищими, ніж у пацієнтів із Нр-негативних сімей (41%, р=0,054). Цей факт підтверджує роль інфікованих Нр членів родин у передачі інфекції дітям при тривалому сімейному контакті та розвитку гелікобактерасоційованих уражень гастродуоденальної зони в більш ранні терміни.

Серед членів родин ініціальних хворих найвищу інфікованість гелікобактеріозом виявлено у батьків та братів, відповідно 91 та 87%, серед них була найвища і майже однакова частота захворювання на ХГВ та ВДПК, відповідно 78 та 75%. Інфікованість матерів становила 73%, сестер - 72%, а частота їх захворювання на ХГВ та ВДПК відповідно 55 і 54%. Отже, діти шкільного віку із Нр-позитивних сімей мають більше шансів інфікуватися від батька родини, ніж від інших членів сім'ї.

При обстеженні дорослих хворих із негастроінтестинальними захворюваннями інфікованість гелікобактеріозом хворих на гострі форми ІХС становила 70% і була достовірно вищою, ніж у здорових осіб контрольної групи (42%) і хворих на БА та ХБ. Ураженість гелікобактеріозом хворих на БА та ХБ становила всього 37,5% і була достовірно нижчою, ніж у хворих на ВДПК та ХГВ (92,3%). Вірогідно вищі середні титри антигелікобактерних антитіл Ig G виявлено у хворих на ВДПК та ХГВ (102,08,8 од./мл) і хворих на ІХС (97,19,4 од./мл), порівняно зі здоровими особами (53,38,9 од./мл) та хворими на БА та ХБ (48,338,68 од./мл; p<0,01). Результати наших досліджень узгоджуються з даними літератури з цього питання і, з урахуванням cучасних повідомлень про активізуючий вплив інфекції Нр на процеси атерогенезу, дозволяють розглядати Нр як один із коригованих факторів ризику розвитку гострих форм ІХС.

З гелікобактеріозом тісно пов'язані порушення процесів КП та КН шлунка. При їх дослідженні виявлено, що КП у здорових осіб з віком змінюється: середні показники рН тіла шлунка зменшувалися від (2,220,16) од. рН у 710 років, досягаючи мінімальних показників у дорослих працездатного віку (1,64 0,06 од. рН) і знову збільшувалися в осіб похилого та старечого віку (2,32 0,08 од. рН), що підтверджує наростання атрофічних змін слизової шлунка з віком.

Чим менший вік дитини, тим частіше у неї виявлялася помірна гіпоацидність (44,4% у 710 років і 10% у 1518 років); така ж тенденція відмічалася у дорослих осіб з переходом до похилого та старечого віку (9,5% у 20-59 років і 30% у 6080 років). Вірогідно частіше серед здорових осіб всіх вікових груп, окрім дітей 7-10 років, реєструвалася нормоацидність шлунка.

Не виявлено значних відмінностей показників рН антрального відділу шлунка між різними віковими групами здорових осіб: у 710 років вони становили (4,160,43) од. рН, у 20-59 років - (4,610,36) од. рН, у 60-80 років - (4,18 0,24) од. рН. КН шлунка з віком зростала, досягаючи максимуму в дорослих осіб (2,97 од. рН) і зменшуючись нижче рівня показників дітей 7-10 років (1,94 од. рН) у похилому та старечому віці (1,86 од. рН). Таким чином зменшення показника КН шлунка у похилому віці відбувається більшою мірою за рахунок зменшення КП, ніж за рахунок зменшення продукції лужного компонента шлункового соку.

Між рН тіла шлунка і віком здорових дорослих осіб виявлено вірогідний прямий кореляційний зв'язок середньої сили (r=0,36 при p<0,01; t=2,76), однак у дітей та підлітків цей зв'язок зворотний (r=-0,66; t=-5,03; p<0,01). Між рН тіла шлунка і віком хворих на гастродуоденальну патологію не виявлено вірогідного кореляційного зв'язку.

У хворих з ураженнями гастродуоденальної зони вірогідно частіше виявлялися показники рН тіла шлунка, які відповідали гіперацидності, і з віком їх частка збільшувалася, порівняно з гіпо- та нормоацидними станами, за винятком хворих 7-10 років і похилого та старечого віку. Так, у віці 710 років гіперацидний стан шлунка було виявлено у 42% хворих, у дорослих віком 20-59 років - у 70%, віком 60-80 років - лише у 41,7%.

У всіх вікових групах хворих на ВДПК та ХГВ показники рН як у тілі, так і в антральному відділі шлунка були вірогідно нижчими від аналогічних показників осіб контрольної групи. Середні показники рН тіла шлунка складали 1,90,25 од. рН у дітей 710 років, 1,290,08 од. рН у дорослих віком 20-59 років, у хворих похилого та старечого віку - 1,820,26 од. рН. Різниця між показниками рН тіла та антрального відділу шлунка хворих на ВДПК та ХГВ зменшувалася з віком і була вірогідно меншою, ніж у здорових осіб, що вказує на значні порушення процесів КН при цих патологіях.

При аналізі стану КП залежно від інфікованості Нр встановлено, що у Нр-інфікованих хворих усіх вікових груп частіше реєструвалася гіперацидність шлунка, ніж нормоацидність та гіпоацидність. Гіпоацидність було відмічено у 15% осіб 11-14 років, у 3,6% осіб 15-18 років і в 50% осіб похилого та старечого віку (у 12% - виражену). При порівнянні результатів обстеження обох груп достовірно нижчі показники рН виявлено лише серед Нр-інфікованих дітей віком 710 років.

При вивченні стану нічної КП у здорових осіб ми отримали такі результати: у здорових дітей та підлітків відмічалися більш виражені коливання середніх показників нічного рН (від 1,8 до 3,75 од. рН, середній рН за ніч становив 2,88 од. рН), ніж у дорослих осіб, спостерігався феномен полужнення у другій половині ночі від 1.00 до 6.00, коли реєструвався рН>3 од. рН.

У здорових дорослих осіб відмічався найнижчий середній показник нічного рН (1,82 од. рН), коливання рН були менш виражені (від 1,45 од. рН до 2,4 од. рН). Нормоацидність спостерігалася практично протягом всієї ночі. Феномен полужнення (рН>3) у них не відмічався.

У осіб похилого та старечого віку середній показник рН шлунка протягом ночі був вищим, ніж у молодших дорослих осіб, і складав 2,826 од. рН. Впродовж переважної частини ночі реєструвалися показники рН, що відповідали помірній гіпоацидності.

У здорових дітей та осіб похилого віку протягом ночі вірогідно довше реєструвалися показники рН вищі 3 од. рН (відповідно 33,5 і 53,5% всього часу рН-моніторингу, p<0,05), ніж показники рН < 2, на відміну від дорослих віком 20-59 років, у яких рН тіла шлунка протягом ночі не піднімався вище 3 од. рН.

Отримані результати аналізу нічного рН здорових осіб показують, що у дітей та осіб похилого віку протягом ночі зменшуються процеси КП, що сприяє прояву захисної дії підлужнюючого компоненту шлункового соку.

Значно відрізнялися від показників нічного рН здорових осіб аналогічні показники хворих на ВДПК та ХГВ у стадії загострення. Відмічалося зменшення середніх показників нічного рН (1,61, 1,63 і 1,83 од. рН відповідно до зростання віку обстежуваних груп). Відмінності між показниками рН у цих групах хворих не були вірогідними протягом ночі. Феномен тривалого полужнення рН шлунка після півночі (рН>3) не відмічався. У них достовірно довшим був час, протягом якого відмічався pH<1,5 (відповідно до зростання віку груп - 30,9, 37 і 28,6% всього часу рН-моніторингу), порівняно з особами контрольних груп.

При вивченні антисекреторної дії ранітидину зниження рН шлунка відмічалося в середньому через 4 години після прийому стандартної (150 мг) вечірньої дози ранітидину. Середній рН за ніч становив 3,81 од. рН. Показники рН відмічалися вище 3,5 од. рН протягом 54% усього часу нічного моніторингу (10 годин), що вказує на достатню антисекреторну ефективність препарату.

При проведенні добового рН-моніторингу дистального відділу стравоходу у хворих з підозрою на ГЕРХ патологічні показники стравохідних рН-грам, які вказують на наявність ГЕРХ, було зареєстровано у 50% Нр-інфікованих хворих і 33,3% хворих неінфікованих Нр (р>0,05). При порівнянні показників рН-грам стравоходу хворих, у яких було виявлено ГЕРХ, більш виражені відхилення від нормальних показників згідно з критеріями DeMeester відмічалися у неінфікованих Нр хворих, однак відмінності між показниками обох груп не виявилися достовірними, окрім показника відносного часу стравохідної експозиції кислоти у горизонтальному положенні тіла (у Нр-інфікованих він становив 0,066%, у неінфікованих - 4,85%, p<0,05).

Серед хворих, які отримували ерадикаційну терапію вперше, найвищої ефективності ерадикації Нр (93,8%) було досягнуто при лікуванні за схемою № 2 (амоксицилін, фуразолідон, омепразол). Ефективність схеми № 1 (амоксицилін, метронідазол, ранітидин) була значно нижчою (80%).

Проведення ерадикації у хворих, які в минулому вже отримували антигелікобактерну терапію, за схемою тритерпії № 3 (амоксицилін, кларитроміцин, омепразол) призвело до ерадикації лише у 61,5% пацієнтів, що не задовольняє вимог узгоджувальних консенсусів щодо ефективності ерадикаційних схем. Ефективність ерадикації за схемою № 4 (амоксицилін, метронідазол, вісмуту субцитрат та ранітидин) виявилася значно вищою (85,7%). Достовірної різниці в частоті побічних ефектів при застосуванні ерадикаційних схем № 1, № 2, № 3 і № 4 не встановлено. У групі хворих з вираженою гіперацидністю, в схему лікування яких не входив антисекреторний препарат, ефективність ерадикації становила 80%.

Після лікування у хворих відмічалося значне покращання, або зникнення симптомів захворювання. У пацієнтів спостерігалася позитивна динаміка змін ендоскопічної картини. В жодному випадку після лікування не було виявлено ендоскопічних ознак загострення ХГВ або ВДПК у активній фазі.Нами був проведений серологічний моніторинг титру антигелікобактерних антитіл Ig G через 6 і 12 місяців після ерадикаційної терапії, в тому числі і серед дітей шкільного віку. Через 6 місяців після ерадикації достовірне зниження титрів специфічних IgG спостерігалося у 85% хворих, через 1 рік - у 93%. Однак у 7% пролікованих через 12 місяців відмічалося різке підвищення титру після його достовірного зниження, що супроводжувалося відновленням попередньої клінічної симптомаки і було розцінено нами як реінфекція гелікобактеріозу.

Висновки

У роботі дістало подальший розвиток питання патогенетичного обгрунтування диференційованого лікування хворих на гелікобактерасоційовані захворювання у взаємозв'язку з особливостями поширення гелікобактеріозу в сім'ях, віковими показниками кислотопродукції та кислотонейтралізації шлунка, гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та такими екстрагастроінтестинальними захворюваннями, як ішемічна хвороба серця, бронхіальна астма та хронічний бронхіт.

1. Доведено, що дорослі хворі на гастродуоденальну патологію, асоційовану з H.pylori, є важливими чинниками вищого ступеня інфікованості гелікобактеріозом та більшої частоти органічних уражень гастродуоденальної зони, виникнення їх у більш ранні терміни серед дітей своєї родини, порівняно з дітьми, які не мають такого сімейного контакту. Діти шкільного віку та підлітки мають більше шансів інфікуватися Нр від батька, ніж від інших членів родини.

2. У групі хворих на гострі форми ІХС, на відміну від хворих на БА та ХБ, виявлено вірогідно вищий (70%) рівень інфікованості гелікобактеріозом та вищу напруженість імунної відповіді на інфекцію (титр IgG становив 97,19,4 од./мл), порівняно зі здоровими особами (відповідно 42% та 53,38,9 од./мл), що, дозволяє розглядати Нр як один із коригованих факторів ризику розвитку ІХС.

3. Показано, що при ВДПК та ХГВ, асоційованих з Нр, посилюється кислотоутворююча та зменшується кислотонейтралізуюча функції шлунка, зменшуються показники рН тіла шлунка протягом ночі. Не встановлено вірогідних відмінностей в показниках нічного рН шлунка між різними віковими групами хворих на ВДПК та ХГВ, не виявлено у них феномену тривалого полужнення рН шлунка після півночі (рН>3), які відмічалися у здорових осіб. Показники нічної кислотопродукції у здорових дорослих 20-59 років (сер. рН 1,8187 од. рН) вірогідно вищі від показників дітей та осіб похилого і старечого віку (2,881 та 2,826 од. рН відповідно), що сприяє більш частому звиразненню гастродуоденальної зони в осіб працездатного віку.

4. Не встановлено залежності між гелікобактеріозом та ГЕРХ. Відмінності між показниками добового рН-моніторингу стравоходу згідно з критеріями ГЕРХ за DeMeester (час стравохідної експозиції кислоти; кількість епізодів з рН<4; тривалість найдовшого епізоду рефлюксу; кількість епізодів, тривалістю >5 хв.; тотальний показник DeMeester) залежно від інфікованості гелікобактеріозом хворих на ГЕРХ виявилися недостовірними, окрім відносного часу стравохідної експозиції кислоти у горизонтальному положенні тіла (у Нр-інфікованих він становив 0,066%, у неінфікованих - 4,85%, p<0,05).

5. Ерадикаційна терапія гелікобактеріозу за 7-денною схемою у складі амоксициліну, фуразолідону та омепразолу привела до високого відсотку ерадикації Нр - 93,8%. При повторному проведенні лікування достатньо високого ступеня ерадикації Нр, 85,7%, було досягнуто при застосуванні 7-денної квадротерапії, яка включала амоксицилін, метронідазол, вісмуту субцитрат та ранітидин.

6. У частини Нр-інфікованих хворих на гастродуоденальні захворювання встановлено гіпоацидний стан шлунка: від 7% - у дітей та підлітків до 50% - в осіб похилого та старечого віку, з них у 12% - виражену гіпоацидність (рН шлунка в межах 3,6-6,9 од. рН). Визначення рН шлунка методом інтрагастральної рН-метрії та рН-моніторингу дозволяє реалізувати диференційований підхід до лікування гелікобактерасоційованих захворювань. Ерадикаційна терапія у хворих з вираженим гіпоацидним станом шлунка проводилася без антисекреторного препарату, ефективність ерадикації становила 80%. Лікування таких хворих залишається дискутабельним.

Практичні рекомендації

1. При виявленні в сім'ї хворого з гелікобактерасоційованим захворюванням рекомендується проведення у нього ерадикації Нр з лікувальною метою та для профілактики поширення інфекції в родині. Всім членам родини, в першу чергу тим, що мають диспептичні скарги, віком після 5 років проводити обстеження на предмет інфікованості Нр, а при її виявленні - рекомендувати ерадікаційну терапію з метою лікування, профілактики гелікобактерасоційованих захворювань та попередження реінфекції гелікобактеріозу в успішно пролікованих членів родини.

2. У хворих на ішемічну хворобу серця доцільно проводити скринінг гелікобактеріозу для вирішення питання про ерадикацію Нр з метою виключення її впливу на процеси атероматозу та зменшення ризику розвитку гострих форм ІХС.

3. Хворим з підозрою на кислотозалежне захворювання рекомендується в процесі діагностики, а в подальшому і для контролю за ефективністю лікування, виконувати інтрагастральну рН-метрію та рН-моніторинг шлунка і стравоходу для визначення порушень КП та КН, виявлення ГЕРХ. При аналізі результатів обстеження враховувати вікові особливості КП та КН.

4. З метою диференційованого підходу до призначення ерадикаційної терапії хворим з гелікобактеріозом при підборі антисекреторного препарату рекомендується враховувати результати інтрагастральної рН-метрії та рН-моніторингу. При виявленні вираженої гіпоацидності призначення антисекреторного препарату вважати недоцільним.

5. Для досягнення високого відсотка ерадикації Нр (93,7%) хворим після 5 років рекомендується застосовувати схему першого ряду у складі амоксициліну, фуразолідону та омепразолу протягом 7 днів у вікових дозах, а при повторній ерадикаційній терапії - квадротерапію у складі амоксициліну, метронідазолу, вісмуту субцитрату, ранітидину, яка виявилася ефективною у 85,7% випадків.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Рубцова Є.І. Вивчення процесів кислотопродукції та кислотонейтралізаціїї і їх порушень у дітей та підлітків з гастродуоденальними захворюваннями методом інтрагастральної рН-метрії // Сучасна гастроентерологія.- 2004.- № 3(17).- С. 52-55. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження, інтрагастральну рН-метрію, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних і підготовку матеріалів до друку.

2. Рубцова Є.І. Вивчення кислотоутворюючої функції шлунка у дітей та підлітків методом комп'ютерного інтрагастрального рН-моніторингу // Науковий вісник Ужгородського університету. - 2004.- № 23.- С. 99-103. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження, інтрагастральний рН-моніторинг тематичних хворих, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних і підготовку матеріалів до друку.

3. Чопей І.В., Рубцова Є.І., Колесник П.О., Ігнатко Л.В., Боркач Є.І. Вивчення ураженості гелікобактеріозом дітей та роль сімейного фактора у розповсюдженості інфекції. // Науковий вісник Ужгородського університету. Ужгород.- 2001.- № 16.- С. 158-162. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження тематичних хворих, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних та підготовку матеріалів до друку.

4. Колесник П.О., Чопей І.В., Рубцова Є.І., Долгош М.Ю., Рішко В.В., Дрозд С.І., Книшев В.І., Харитонова З.Б., Кузьмик В.М. Вивчення та можливості лікування гелікобактеріозу в родинах хворих з ураженням гастродуоденальної зони // Науковий вісник Ужгородського університету.- Ужгород.-2002.- № 18.- С. 56-59. Здобувач самостійно проводила клініко-лабораторне обстеження, лікування тематичних хворих, статистичну обробку та аналіз отриманих даних.

5. Рубцова Є.І., Герасимюк С І, Потокі А.Л., Боркач Є.І. Вивчення можливостей лікування інфекції Helicobacter pylori і контролю за ерадикацією у дітей i підлітків // Науковий вісник Ужгородського університету.- Ужгород.-2003.- № 21.- С. 151-155. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження, лікування тематичних хворих, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних і підготовку матеріалів до друку.

6. Rubtsova E., Kolesznyik P., Barkбts J. Helicobacter pylori fertхzйs a gyermekkorban йs a csalбdban perzisztбlу Hp fertхzйs szerepe annak terjedйsйben Kбrpбtaljбn (Ukrajna) // Gyermekgyуgyбszat.- 2002.- №1.- Р. 4348. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження тематичних хворих, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних та підготовку матеріалів до друку.

7. Рубцова Є.І., Сас Н.І., Шелепець К.П., Оберемок А.Ф Інфекція Helicobacter pylori у дітей та підлітків: роль сімейного фактора у її розповсюдженні та виникненні уражень гастродуоденальної зони // Медицина залізничного транспорту.- 2005.- № 1(13). - С. 9-15. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження тематичних хворих та членів їх родин, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних і підготовку матеріалів до друку.

8. Колесник П.О., Рубцова Є.І., Ігнатко Л.В., Язикова Л.В., Хомяк О.М. Вивчення інфікованості гелікобактеріозом членів родин хворих на виразку і хронічний гастрит типу В // Тези 69-ї підсумкової наукової конференції студентів і молодих вчених, присвяченої 100-річчю ОДМУ.- Одеса, 2000.- С. 142. Здобувач самостійно проводила клініко-лабораторне обстеження тематичних хворих, статистичну обробку результатів.

9. Рубцова Є.І., Колесник П.О., Роль сімейного фактору в ураженні дітей гелікобактеріозом // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції “Проблеми післядипломної освіти у класичному університеті України та актуальні питання сімейної медицини”(Тези доповідей). - Ужгород: УжНУ, 2001.- С. 36. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження тематичних хворих, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних та підготовку матеріалів до друку.

10. Рубцова Є.І., Герасимюк С І, Потокі А.Л., Боркач Є.І. Вивчення можливостей лікування інфекції Helicobacter pylori і контролю за ерадикацією у дітей та підлітків // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції “Управління і первинна медико-санітарна допомога”.- Ужгород: УжНУ, 2003.- С. 75. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження, лікування тематичних хворих, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних і підготовку матеріалів до друку.

11. Rubtsova E. Komputeres intragastrбlis pH-monitoring szerepe a gyermekkori savfьggх megbetegedйsek diagnostikбjбban // Fiatal magyar kutatуk termйszettudomбnyi konferencібjбnak anyagai.- Beregszбsz, 2003. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження тематичних хворих, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних і підготовку матеріалів до друку.

12. Rubtsova E. A Helicobacter pylori fertхzйs kezelйsйnek йs az eradikбciу utбni idхszak kцvetйsйnek tanulmбnyozбsa gyermekkorban Kбrpбtaljбn // Fiatal magyar kutatуk termйszettudomбnyi konferencбjбnak anyagai.- Науковий вісник Закарпатського угорського інституту ім. Ференца Ракоці.- Берегово.- 2004.- Р. 15-20. Здобувач самостійно проводила підбір, клініко-лабораторне обстеження, лікування тематичних хворих, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних і підготовку матеріалів до друку.

Анотація

Рубцова Є.І. Патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування хворих на гастродуоденальні та екстрагастроінтестинальні гелікобактерасоційовані захворювання.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика; Київ, 2005.

Дорослий хворий на гастродуоденальну патологію, асоційовану з H.pylori, є важливим фактором ризику інфікування гелікобактеріозом та розвитку хронічного гастриту В і дуоденальної виразки серед дітей своєї родини. Вказано на гелікобактеріоз як на коригований фактор ризику розвитку ІХС. Методами рН-моніторингу шлунка та стравоходу встановлено, що вікові особливості процесів кислотопродукції та кислотонейтралізації є важливими чинниками високої частоти дуоденальних виразок в осіб працездатного віку, не виявлено залежності між гелікобактеріозом та розвитком ГЕРХ. У частини уражених гелікобактеріозом виявлено гіпоацидний стан шлунка, що обумовлює диференційований підхід до підбору антисекреторного компоненту схеми ерадикації Нр.

Ключові слова: H.pylori, вік, родина, хронічний гастрит В, дуоденальна виразка, ГЕРХ, ІХС, кислотопродукція шлунка, рН-моніторинг, ерадикація.

Аннотация

Рубцова Е.И. Патогенетическое обоснование дифференцированного лечения больных с гастродуоденальными и екстрагастроинтестинальными геликобактерассоциированными заболеваниями. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика; Киев, 2005.

Диссертация посвящена повышению эффективности лечения и профилактики заболеваний, ассоциированных с H.pylori, путем оптимизации диагностической и лечебной тактики в семьях с этими заболеваниями, а также изучения возрастных особенностей кислотопродуцирующей и кислотонейтрализирующей функций желудка больных с гастродуоденальной патологией. Доказано, что постоянный контакт детей в семье с больным гастродуоденальной патологией, ассоциированой с геликобактериозом, способствует более частому их инфицированию и развитию хронического гастрита В и дуоденальной язвы с большей частотой и в более раннем возрасте, чем у детей, которые не имеют в семье таких контактов. Наивысшую инфицированность геликобактериозом и наибольшую частоту гастродуоденальных заболеваний было установлено среди отцов семейств детей школьного возраста, инфицированных геликобактериозом. Установлено достоверно высший уровень инфицироанности геликобактериозом и высшую напряженность иммунного ответа на инфекцию у больных острыми формами ишемической болезни сердца, чем у здоровых, больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом. Эти результаты, с учетом многочисленных данных о стимулирующем влиянии геликобактериоза на процессы атероматоза, позволяют рассматривать геликобактериоз как корригируемый фактор риска развития ишемической болезни сердца.

Доказано, что не существует достоверной связи между развитием гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и геликобактериозом. Отличия между показателями по DeMeester суточного рН-мониторинга дистального отдела пищевода инфицированных и неинфицированных геликобактериозом больных оказались недостоверными. Установлено, что между возрастом и рН тела желудка здоровых людей существует достоверная линейная зависимость: обратная - у детей и подростков, когда рН тела желудка с увеличением возраста уменьшается, достигая минимальных показателей у взрослых 20-59 лет, и прямая - у взрослых при переходе к пожилому и старческому возрасту, когда показатели рН желудка увеличиваются. Достоверно более низкие ночные показатели кислотности желудка обнаружены у здоровых особей 20-59 лет, по сравнению с показателями рН желудка здоровых детей и пожилых людей. Указано на особенности возрастной кислотопродукции и кислотонейтрализации как на факторы, способствующие низкой частоте пептических язв в детском и пожилом возрасте. У больных язвой двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом В в стадии обострения не установлено достоверных различий в ночных показателях рН желудка в разных возрастных группах, в отличие от здоровых. Во всех возрастных группах этих больных отмечалось увеличение времени, на протяжении которого регистрировалось гиперацидное состояние желудка. Установлено, что не существует достоверных различий между показателями рН тела желудка больных гастродуоденальной патологией в зависимости от инфицированности геликобактериозом, кроме детй 7-10 лет. У части больных геликобактерассоциированными заболеваниями определялось гипоацидное состояние желудка, вследствие чего назначение им антисекреторного препарата в составе эрадикационной терапии при выраженной гипоацидности (рН желудка в пределах 3,6-6,9 ед. рН) нецелесообразно. Обосновано необходимость определения кислотности желудка методом интрагастральной рН-метрии и рН-мониторинга перед назначением эрадикации для осуществления дифференцированного подхода к лечению этих больных и контроля за эффективностью антисекреторной терапии кислотозависимых заболеваний.

Установлено высокую эффективность (93%) эрадикации Нр при использовании схемы тритерапии в составе: амоксициллин, фуразолидон, омепразол.

Для определения эффективности эрадикации и выявления реинфекции геликобактериоза апробирован метод серологического мониторинга специфических IgG через 6, 12 и более месяцев после лечения, в том числе и у детей. У 7% больных, прошедших успешно эрадикационную терапию, через год после лечения отмечалось резкое увеличение титра антигеликобактерных Ig G после предварительного их достоверного снижения в результате эрадикации Нр, что сопровождалось возобновлением клинической симптоматики и свидетельствовало о реинфекции геликобактериоза.

Ключевые слова: H.pylori, возраст, семья, хронический гастрит В, дуоденальная язва, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ишемическая болезнь сердца, кислотность желудка, рН-мониторинг, эрадикация.

Annotation

Ye. I. Rubtsova. Pathogenetik grounds of differential treatment of patientes with gastroduodenal and extragastrointestinal helicobacterassociated diseases. - Manuscript.

The dissertation is submitted for the M.D. degree in speciality 14.01.02. - “Internal medecine”. - Kiev Medical Postgraduate Academy named after P. L. Shupyk; Kiev, 2005.

The dissertation shows the role of family members with helicobacterassociated chronic gastritis B and duodenal ulcer in spread of this infection among children in these families and arising of the gastroduodenal diseases among them in more early age. It was pointed to the helicobacteriosis as a risk factor of development of ishemic heart disease. It was proved that there was no dependence between H. pylori infection and GERD. Having used the method of intragastric pH-monitoring it was pointed to age peculiarities of gastric acidity as factor of high frequency of peptic ulser among people of age 20-59 years. The necessity of stomach acidity determination for the differential prescription of acid inhibition medicine as a part of eradication therapy was grounded.

Key words: H.pylori, age, family, chronic gastritis B, duodenal ulcer, GERD, ishemic heart disease, gastric acidity, pH-monitoring, eradication.

перелік умовних позначень

БА - бронхіальна астма

ВДПК - виразка дванадцятипалої кишки

ГЕРХ -гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

ДПК - дванадцятипала кишка

ІХС - ішемічна хвороба серця

КП - кислотопродукція

КН - кислотонейтралізація

КВМрН - комп'ютерний внутрішньошлунковий моніторинг рН

ФД - функціональна диспепсія

ХБ - хронічний бронхіт

ХГВ - хронічний гастрит В (неатрофічний)

Нр - Helicobacter pylori

GERD - gastro-oesophageal reflux disease

Размещено на Allbest.ru

...