Аналіз ефективності та безпеки комбінованої базисної терапії ревматоїдного артриту метотрексатом у поєднанні з преднізолоном і гідроксихлорохіном

2.Застосування метотрексата в середній терапевтичній дозі (10,0мг/тижд.) протягом двадцяти чотирьох місяців терапії дозволяє досягти клінічного ефекту за критеріями ACR20 у 63,2% пролікованих хворих, із розвитком клініко-лабораторної ремісії в 11,5%. У 25,3% випадків стандартна монотерапія метотрексатом пов'язана з виникненням побічних реакцій, що в 15,4% вимагають відміни препарату. 36,8% пацієнтів виявилися не чутливими до монотерапії метотрексатом, що і обумовлює пошук комбінованого застосування базисних засобів.

3.Забезпечення прийнятної ефективності та мінімізації ускладнень досліджуваного варіанту комбінованої базисної терапії метотрексатом у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном можливе при використанні стартової дози преднізолону в межах шести місяців з подальшим зниженням її до повної відміни по закінченні першого року лікування, переходу до підтримуючих доз метотрексата у вказаний термін, на тлі стабільного протягом двох років дозування гідроксихлорохіну.

4.Призначення низьких доз преднізолону (10мг/добу) в якості “міст-терапії” поєднано з метотрексатом в середній терапевтичній дозі (10мг/тижд.) підвищує ефективність базисної терапії (за критеріями АСR20 до 72,2%), прискорює розвиток клінічного покращання, сприяє зменшенню гематологічних токсичних проявів метотрексата, активності маркерів печінкового цитолізу, частоти виникнення алергійних реакцій.

5.Додання до терапії метотрексатом в субоптимальній дозі (7,5мг/тижд.) гідроксихлорохіну в дозі 200 мг/доб. протягом двох років підвищує його ефективність (за ACR20 до 68,5%), не супроводжується зростанням токсичності лікування, зменшує ризик виникнення вторинної нечутливості до метотрексата.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Поєднання субоптимальної дози метотрексата (7,5мг/тижд.), низької дози преднізолону (10,0 мг/добу) та мінімальної дози гідроксихлорохіну (200мг/добу) - є базисною терапією вибору при суглобовій формі РА, в тому числі в пізній стадії, з прогностично несприятливим перебігом (активністю запального процесу ІІ-Ш-го ступеня, ІІ-ІІІ рентгенологічною стадією, порушенням функціональної здатності суглобів ІІ-ІІІ ступеня незалежно від характеру прогресування та серологічного варіанту) забезпечує високу ефективність та достатню безпеку лікування і може бути успішно застосована пацієнтами похилого віку.

2. З метою запобігання розвитку побічних ефектів поєднуваних базисних засобів слід дотримуватися оптимальних термінів зниження стартових доз, зокрема, преднізолону - не пізніше шести місяців, а метотрексата - дванадцяти місяців від початку терапії.

3.При наявності протипоказань до призначення глюкокортикоїдів можливе ефективне використання подвійної комбінації метотрексата в субоптимальній дозі (7,5мг/тижд.) з гідроксихлорохіном (200 мг/добу) за умов достатньої подовженості терапії - не менше 2 років.

4.Досягнення прийнятної безпечності рекомендованого варіанту комбінованого базисного лікування можливе за умов ретельного моніторингу очікуваних ускладнень застосованих препаратів (остеопороз, гастроентеропатія, токсичне ураження печінки, пригнічення кровотворення) та паралельного призначення протективної терапії згідно уніфікованих стандартів.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Зенина Т.И. Оценка эффективности комбинированной базисной терапии в лечении ревматоидного артрита по данным годичного мониторинга // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.- 2003р.- вип.12, кн. 3.- С. 309-316.

2.Зенина Т.И. Метотрексат в терапии ревматоидного артрита по данным двухлетнего мониторинга // Ліки України.- 2004.- №9.- С.125-128.

3.Зеніна Т.І. Аналіз ефективності та безпечності комбінованої базисної терапії метотрексатом у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном // Український ревматологічний журнал.- 2004.- №2.-С.134-137.

4.Ильяш М.Г., Зенина Т.И. Преимущества комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита // Сімейна медицина.- 2004.- №8.- С.7-9. (Здобувачем самостійно проведено огляд літературних джерел, здійснено обстеження та курацію хворих, оцінку одержаних результатів, формулювання висновків; підготовка до друку здійснена разом із співавтором).

5. Ильяш М.Г., Зенина Т.И. Преимущества комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита с краткосрочным использованием низких доз глюкокортикоидов // Матеріали об'єднаного Пленуму ревматологів і ортопедів-травматологів України “Консенсус з питань термінології, номенклатури, класифікації, програм і стандартів лікування хвороб суглобів” (Київ, 22-24 жовтня, 2003 р.). Українськийревматологічнийжурнал. - 3(17). - 2004. - Додаток. -С.21 (Здобувачем особисто проведено клінічне обстеження та лікування хворих, аналіз і узагальнення результатів, формулювання висновків; підготовка до друку здійснена разом із співавтором).

6. Зенина Т.И. Метотрексат в терапии ревматоидного артрита // Матеріали Пленуму правління Асоціації ревматологів України “Стан хрящової та кісткової тканини при ревматичних захворюваннях: можливості профілактики та лікування” (Київ, 30 листопада - 1 грудня, 2004р.). Український ревматрологічний журнал.- 3(17).-2004.-Додаток.- С.27.

АНОТАЦІЯ

Зеніна Т.І. Аналіз ефективності та безпеки комбінованої базисної терапії ревматоїдного артриту метотрексатом у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидатата медичних наук за спеціальністю 14.01.12. - ревматологія - Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України, Київ, 2005.

Дисертація присвячена проблемі комбінованої базисної терапії РА. Доведено, що поєднане використання субоптимальної дози метотрексата (7,5мг/тижд.), низької дози преднізолону (10,0мг/добу) та мінімальної дози гідроксихлорохіну (200мг/добу) протягом 24 місяців для гальмування імунопатологічного процесу при суглобовій формі РА, в тому числі в пізній стадії розвитку, з прогностично несприятливим перебігом (активністю запального процесу ІІ-ІІІ-го ступеня, ІІ-ІІІ рентгенологічною стадією, порушенням функціональної здатності суглобів ІІ-ІІІ-го ступеня не залежно від різновиду серологічного варіанту та характеру прогресування) є доцільним.

Дослідженням з'ясовано, що комбінована базисна терапія мінімально ефективними дозами метотрексата, преднізолону та гідроксихлорохіну дозволяє досягти підвищення ефективності (75,4% за критеріями АСR-20) та зростання безпеки лікування (частота побічних проявів не перевищує 10%) порівняно з монотерапією метотрексатом (63,2% і 25,3%, відповідно) і супроводжується прискоренням розвитку клінічного покращання, збільшенням частки хворих, що досягли стійкої клінічної ремісії (38,8% проти 11,5%) та зниженням потреби в нестероїдних протизапальних препаратах (в 2 рази).

В роботі обгрунтований дозовий режим складових комбінованої базисної терапії, що полягає в застосуванні метотрексата у стартовій дозі протягом 12 місяців з подальшим зниженням дози до 5,0 мг в 2 тижні на наступному році лікування, а преднізолону, відповідно, 6 місяців зі стандартним зниженням дози до повної відміни протягом другого півріччя терапії. Дозування гідроксихлорохіну стабільне упродовж 24 місяців - 200мг/добу.

Досягнення прийнятної безпечності рекомендованого варіанту комбінованого базисного лікування можливе за умов ретельного моніторингу очікуваних ускладнень застосованих препаратів (остеопороз, гастроентеропатії, токсичне ураження печінки, пригнічення кровотворення) та паралельного призначення протективної терапії згідно уніфікованих стандартів.

Ключові слова: ревматоїдний артрит, комбінована базисна терапія, метотрексат, преднізолон, гідроксихлорохін.

Зенина Т.И. Анализ эффективности и безопасности комбинированной базисной терапии PA метотрексатом в сочетании с преднизолоном и гидроксихлорохином. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12. - ревматология - Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев, 2005г.

Диссертация посвящена проблеме комбинированной базисной терапии РА. Доказано, что применение метотрексата в субоптимальной дозе (7,5 мг/нед.) в сочетании преднизолоном в низкой дозе (10 мг/сут.) и минимальной дозой гидроксихлорохина (200 мг/сут.) целесообразно для торможения иммунопатологического процесса при суставной форме РА, в том числе в поздней стадии, с прогностически неблагоприятным течением (активностью воспаления ІІ-ІІІ степени, рентгенологической стадией ІІ-ІІІ степени, функциональной недостаточностью суставов ІІ-ІІІ степени не зависимо от серологической принадлежности и характера прогрессирования), пропозволяет достичь повышения эффективности и безопасности лечения, ускорить развитие клинического улучшения, повысить процент достижения клинической ремиссии, снизить потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП) в сравнении с монотерапией метотрексатом в стандартном дозировании.

Эффективность лечения оценивали через 3, 6, 12, 24 месяца, согласно критериев ACR20, ACR50, EULAR (ДDAS4). Изучение безопасности лечения проводили путем контроля частоты и выраженности побочных эффектов (тошнота, диарея, алопеция, аллергические реакции, гипертензия, абдоминалгии, нарушение зрения, активность печеночных энзимов, уровень билирубина, креатинина, мочевины, сахара в крови и моче, кальцийурии, признаков гастроэнтеропатии, глюкокортикоидиндуцированного остеопороза) и частоты отмены базисной терапии в связи с развитием осложнений. Использование унифицированных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования позволило выявить, что комбинированная базисная терапия минимально эффективными дозами метотрексата, преднизолона и гидроксихлорохина обеспечивает более высокую эффективность (75,4% согласно АСR-20) в сравнении с традиционной монотерапией метотрексатом (63,2% АСR-20) и является более безопасной - частота побочных реакций в указанных группах сравнения составила 9,6% и 25,3%, соответственно. В отличие от групп с применением комбинированной базисной терапии, в группе контроля обнаружены случаи (3,4%) обострения ревматоидного артрита на фоне стабильно эффективных доз метотрексата (вторичная нечувствительность).

В итоге исследования виявлена значительно меньшая потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП) в группе применения тройной комбинации базисных средств чем при использовании стандартной монотерапии метотрексатом. Так, снижение использования НПВП в группе „Метотрексат+Преднизолон+Гидроксихлорохин” за первое полугодие лечения составило 71,4%, а в контрольной группе - 42,5%, а через 12 месяцев - 85,7% и 68,4%, соответственно.

В работе обоснован дозовый режим применения компонентов комбинированной базисной терапии, который состоит в назначении метотрексата в стартовой дозе на протяжении 12 месяцев с последующим снижением до 5,0 мг в 2 недели., а преднизолона, соответственно, в течение 6 месяцев, со стандартным снижением до полной отмены на протяжении второго полугодия терапии. Дозирование гидроксихлорохина стабильно в течение 24 месяцев - 200 мг/сут.

Достижение приемлемой безопасности базисного лечения возможно при условии тщательного мониторинга побочных эффектов используемых препаратов (остеопороза, гастродуоденопатии, токсического поражения печени, угнетения кроветворения) и паралельного назначения протективной терапии - согласно унифицированных стандартов.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, комбинированная базисная терапия, метотрексат, преднизолон, гидроксихлорохин.