Актуальність роботи. Артеріальна гіпертензія (АГ) є одною з актуальних проблем кардіології. Кожний четвертий мешканець Землі віком більше 40 років має підвищений артеріальний тиск (АТ). В Україні станом на 1 січня 2004 АГ зустрічалась у 24,3% дорослого населення країни та в порівнянні з 1998 р. спостерігається стійке зростання цього показника (И.П. Смирнова, И.М. Горбась, 2004).

За останнє десятиріччя переконливо показано, що ризик серцево-судинних ускладнень при АГ прямо пропорційний ступеню гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) (С.Б. Шустов с соавт., 2002). Причому, зростання маси лівого шлуночка (ЛШ) відіграє більш важливу роль серед чинників смерті ніж вік пацієнта, рівень систолічного та діастолічного тиску, кількість стенозованих артерій або фракція викиду (A. Mosterd, 1999). Тому пошук причин розвитку ГЛШ і аналіз факторів, що впливають на масу міокарда та зміну геометрії ЛШ є край актуальною проблемою.

Метод добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ) на сучасному рівні розвитку медицини є найціннішим інструментом в діагностиці, контролі та профілактиці АГ (О.Д. Остроумова с соавт., 2000). Наукова та практична цінність ДМАТ полягає в тому, що поряд з визначенням рівня АТ в різні часові інтервали, він дозволяє визначати такі важливі характеристики змін АТ, як варіабельність, циркадний ритм АТ, показники "навантаження тиском", швидкість ранкового підьому АТ, оцінювати ефективність антигіпертензивної терапії з урахуванням індивідуальних особливостей профіля АТ (Ю.М. Сіренко, 2002; Л.И. Ольбинская, 1998; G. Mancia, 1990; E. O'Brien, 1998).

В останній час приділяється велика увага вивченню варіабельності АТ - короткочасних коливань АТ в різний час доби. Варіабельність АТ, незалежно від середнього рівня АТ є фактором ризику різних ускладнень, що досить часто визначає виразність клінічних симптомів захворювання (В.А. Бобров, О.И. Жаринов, 1997).

Однак, дослідження впливу варібельності на гіпертрофію та процес ремоделювання ЛШ нечисленні та суперечливі. В цих працях аналізується та проводиться інтерпретація переважно добової варіабельності АТ, що є методично некоректним, оскільки відбувається нашарування циркадних коливань АТ (день/ніч) на короткочасні коливання АТ, що призводить до помилкового тлумачення отриманних результатів (C. Y. Miao, 2002). Праць по вивченню впливу різного ступеню підвищення варіабельності АТ на ГЛШ та характер ремоделювання в доступній літературі ми не зустріли.

Оцінка ефективності лікування на основі ДМАТ є найбільш повною, та її результати можуть відрізнятися від результатів оцінки, що базується на клінічних вимірах АТ. Оптимальна антигіпертензивна терапія повинна мати ціль не тільки знизити рівень АТ, але й зменшити ступінь коливань АТ (О.Д. Остроумова с соавт., 2000).

Блокатори рецепторів до ангіотензину II згідно з результатами багатоцентрових досліджень переконливо довели свою антигіпертензивну ефективність (G. S. Bleumink, 2004; L. de las Fuentes, 2003), однак вплив цього класу лікарських засобів на варіабельність АТ вивчено недостатньо.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках науково-технічного проекту МОЗ України "Діагностика та лікування гіпертонічної хвороби в залежності від гіпертрофії лівого шлуночка та ремоделювання міокарда" (№ державної реєстрації 0102V001316).

Мета дослідження: вивчення особливостей варіабельності АТ у хворих на есенціальну АГ та оцінка впливу різного ступеню варіабельності АТ на процес ремоделювання міокарду ЛШ.

Завдання дослідження:

1. Вивчити особливості варіабельності АТ у хворих на есенціальну АГ на протязі доби.

2. Вивчити особливості ремоделювання міокарда у хворих на есенціальну АГ II ст.

3. Встановити вплив варіабельності АТ на різні типи ремоделювання міокарда ЛШ.

4. Вивчити вплив блокаторів рецепторів до ангіотензіна II (кандесартан) на варіабельність АТ та зворотній розвиток ГЛШ при тривалій (6 місяців) терапії.

Об'єкт дослідження: здорові та хворі на гіпертонічну хворобу II стадії без асоційованих клінічних станів.

Предмет дослідження: Показники ДМАТ, структурно-функціонального стану міокарда ЛШ, закономірності взаємозв'язку між показниками ДМАТ, ступенем ГЛШ та характером ремоделювання ЛШ серця, можливість антигіпертензивної терапії (кандесартаном) по відношенню до впливу на показники ДМАТ та регрес ГЛШ.

Методи дослідження: клінічні, функціональні (добове амбулаторне моніторування АТ, ехокардіографія), статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше вивчені показники ДМАТ та особливості варіабельності АТ у хворих на АГ в залежності від ступеня підвищення варіабельності (нормальна, порогова, підвищена) АТ окремо вдень, вночі та ранній ранковий період. Вперше аналіз та інтерпретація особливостей варіабельності АТ проводилась по двом показникам: варіабельності, що рахується як стандартне відхилення від середнього та яка традиційно використовується при проведенні ДМАТ та додатковому показнику - "чистому індексу варіабельності", що рахується як середньоквадратичне значення різниці між послідовними вимірами АТ.

Встановлено, що у хворих на гіпертонічну хворобу II стадії та нормальною варіабельністю зв'язок з рівнем підвищення АТ відсутній, а при підвищенні варіабельності до граничного рівня відбувається зростання АТ вночі та в ранковий період.

гіпертонічна хвороба міокард артеріальний

Показано, що ранній ранковий період є несприятливим часом на протязі доби та характерізується найбільшим підвищенням варіабельності АТ, навіть при нормальній варіабельності в ці години відбувається підвищення варіабельності більш значною мірою, ніж у здорових осіб.

Отримані нові дані про вплив ступеня варіабельності АТ в різний час доби на гіпертрофію та характер ремоделювання ЛШ. Визначено, що зростання індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) спостерігається в залежності від ступеня варіабельності. Причому, ступінь підвищення найбільш виразний показник при граничній варібельності АТ.

Встановлено, що для процеса ремоделювання ЛШ особливе значення має рівень АТ, час та площина його підвищення особливо в ранній ранковий час. Визначена висока кореляційна залежність між ІММЛШ та швидкістю раннього підйому систолічного АТ у пацієнтів з концентричним ремоделюванням, ІММЛШ та швидкістю утрішнього підйому діастолічного АТ при ексцентрічній ГЛШ.

Встановлено, що у хворих на АГ II стадії з нормальною варіабельністю перевагу мають початкові форми змін геометрії ЛШ (концентричне ремоделювання), у пацієнтів з граничною варібельністю визначено перевагу концентричної ГЛШ, а при високій варіабельності спостерігається переважно ексцентричний та концентричний тип гіпертрофії.

Практичне значення. Визначена гетерогенність хворих на есенціальну гіпертензію II стадії відносно ступеню підвищення варіабельності АТ. Доведена необхідність виділення пацієнтів з нормальною, граничною та підвищеною варіабельністю АТ. Особливе значення має граничний рівень варібельності АТ в різний період доби, як фактор, що впливає як на прогрес ступеня підйому АТ при АГ, так і на процес ремоделювання ЛШ.

Продемонстрована доцільність підрахунку та аналізу "чистого індекса варіабельності" АТ згідно результатів ДМАТ з метою більш повної та адекватної характеристики варіабельності АТ.

Доведена ефективність застосування кандесартана по відношенню до адекватної гіпотензивної відповіді, зниження варіабельності АТ та зменшення виразності ГЛШ.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дослідження впроваджені в практику кардіологічного, терапевтичного відділень клінічної лікарні №11 м. Дніпропетровська (акт впровадження від 12.10.2004 р.), терапевтичного відділення клінічної лікарні №2 м. Дніпропетровська (акт впровадження від 22.04.2005 р.), кардіологічного відділення клінічної залізничної лікарні на ст. Дніпропетровськ (акт впровадження від 22.11.2005 р.).

Особистий внесок здобувача. Автор особисто проводив аналіз наукової літератури, патентно-інформаційний пошук, базуючись на чому були визначені напрямки наукового дослідження, мета та завдання. Автор самостійно проводив добовий моніторинг АТ, анкетування всіх пацієнтів, особисто проводив призначення антигіпертензивної терапії та контроль її ефективності. Автором проведено аналіз результатів дослідження, проведена їх статистична обробка, написані всі розділи дисертаційної роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на науково-практичній конференції "Сучасні питання кардіології", що була присвячена 80-річчю професора І.К. Владковського (Чернівці, 2004), на регіональній науково-практичній конференції "Артеріальна гіпертензія: виявлення, розповсюдженність, диспансерізація, профілактика та лікування" (Івано-Франківськ, 2006). Апробація дисертації проведена на сумісному засіданні кафедр факультетської терапії та ендокринології, пропедевтики внутрішніх хвороб, госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії 11 травня 2006 року.

Публікації. По матеріалам дисертації опубліковано 6 наукових праць, з них 4 статті в наукових журналах, визначених ВАК України, 2 тезів.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 110 сторінках друкованого тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, розділу "Матеріали і методи досліджень", 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 23 таблицями, 7 рисунками. Список використаної літератури містить 207 джерел.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи досліджень. З метою вирішення поставлених завдань були обстежені 120 чоловік. Здорові нормотензивні пацієнти склали контрольну групу з 30 осіб. У 90 пацієнтів (основна група) було встановлено діагноз АГ II стадії по класифікації АГ, що прийнята Українським товариством кардіологів в 1992 році та рекомендованої для подальшого застосування наказом МОЗ України № 247 від 1.08.1998 року. По рівню підвищення АТ хворі відносились до м'якого та помірного ступеню підвищення АТ (1-ий та 2-ий ступінь) у відповідності рекомендаціям Української асоціації кардіологів по профілактиці та лікуванню АГ 2004 року.

Всі хворі попередньо були обстежені на базі антигіпертензивного центра кардіологічного відділення 11-ої міської клінічної лікарні м. Дніпропетровська з метою виключення вторинного характеру АГ. Всі пацієнти проходили обстеження згідно спеціально розробленого протоколу, який включав крім стандартного переліку обстежень для хворих на АГ ДМАТ, ехокардіографію та допплерехокардіографію. У випадку, коли пацієнт вже приймав антигіпертензивну терапію первинне обстеження хворих згідно протоколу проводили наприкінці 7 денного безмедикаментозного періоду. При необхідності, хворим проводили додаткові обстеження, що дозволяли уточнити генез АГ та виявити наявність супутньої патології в кожному конкретному випадку.

Основну групу становили 90 осіб і розподіл хворих в ній по статі відбувся наступним чином: переважали чоловіки - 51 пацієнт та 39 осіб - жінки. Аналізуючи групи в віковому аспекті, середній вік жінок виявився вірогідно більшим. Тривалість захворювання (час першого виявлення підвищеного АТ) також була вірогідно більша у жінок ніж у чоловіків. Обтяжена спадковість по серцево-судинним захворюваням в більшому відсотку випадків спостерігалась у жінок. Серед чоловіків 45% пацієнтів палили. Всі пацієнти основної групи мали надлишкову масу тіла. Рівень загального холестеріну по групі в середньому встановив 5,59 ± 0,3 ммоль/л.

До контрольної групи увійшли 30 осіб (16 чоловіків та 14 жінок), в яких при обстеженні діагноз гіпертонічної хвороби було виключено. Середній вік в контрольній групі встановив 41,63 ± 2,37 років, аналогічно розподілу в основній групі жінки були старіші за чоловіків (45,36 ± 3,22 та 38,38 ± 3,32 відповідно). Індекс маси тіла в середньому по групі був в межах нормальних показників - 25,33 ± 0,62 кг/м².

Згідно з рекомендаціями Російського кардіологічного центру (РКНПК) окрім нормальних та високих значень визначаються граничні значення варіабельності АТ, тому відповідно до мети нашого дослідження основна група була розподілена на три підгрупи по рівню варіабельності. В першу групу увійшли пацієнти з нормальною варіабельністю систолічного АТ та діастолічного АТ, до другої - з граничними значеннями варіабельності, а до третьої - хворі, в яких варіабельність АТ перевищувала граничний рівень. В цих підгрупах був проведений аналіз особливостей циркадного ритму АТ, ступеня підвищення АТ, виразності гіпертензивного навантаження по результатам ДМАТ, встановлено характер ремоделювання ЛШ та взаємозв'язок з діастолічною дисфункцією ЛШ по даним ехокардіографії.

У 30 хворих із основної групи (14 чоловіків та 16 жінок) був проаналізован вплив тривалої (6 місяців) терапії блокатором рецепторів ангіотензину II - кандесаром (кандесартан, Ranbaxy) на характер ремоделювання ЛШ та показники ДМАТ. Кандесар призначався в дозі 8 мг одноразово на добу.

Середній вік хворих, яким проводилось лікування кандесартаном, становив 47,71 ± 2,18 роки, а середній стаж захворювання - 10,75 ± 1,37 роки. Чоловіки, що увійшли до цієї групи були значно молодші за жінок (41,38 ± 3,03 роки у чоловіків та 53,20 ± 2,38 роки у жінок) і відповідно, стаж захворювання в них був менший (6,23 ±1,32 роки у чоловіків та 14,67 ± 1,77 роки у жінок). Індекс маси тіла в середньому по групі становив 30,67 ± 0,56 і суттєвої різниці між чоловіками та жінками не спостерігалось.

Добове амбулаторне моніторування АТ проводили на апаратах типу АВРМ - 04 (фірма "Meditech", Угорщина). Виміри проводили кожні 15 хвилин в період денної активності та кожні 30 хвилин під час нічного сну. Проводили аналіз середніх значень систолічного та діастолічного АТ, показники "навантаження тиском" - індекси часу та площи гіпертензії, варіабельність систолічного АТ, діастолічного АТ, середнього та пульсового АТ.

При проведенні дослідження користувались нормативними показниками АТ, що рекомендовані Європейським товариством кардіологів в 2003 році та Українською асоціацією кардіологів в 2004 році.

Аналізуючі дані ДМАТ точне визначення варіабельності означає оцінку відхилень АТ від кривої добового ритму. Однак на практиці частіше використовується спрощений показник варіабельності - стандартне відхилення від середнього значення АТ. Недоліком цього методу підрахунку варіабельності є те, що він не приймає нульового значення навіть при відсутності відхилень від кривій добового ритму. Важливо й те, що стандартне відхилення містить компоненти добового ритму АТ, які збільшують варіабельність для середньодобових значень АТ на 30%, для денних - на 17% та на 10% - для нічних. Один з варіантів "чистого індексу варіабельності" запропоновано у вигляді середньоквадратичного значення різниці між послідовними вимірами АТ (H. Schachinger, 1989).

В якості нормативних значень варіабельності АТ використовувались цифри, що запропоновані P. Verdecchia в 1994 році, де в денні години нормальна варіабельність не перевищує 11,9 мм рт. ст. та 9,5 мм рт. ст. вночі. Граничними значеннями орієнтовно вважаються: для систолічного АТ - 15/15 мм рт. ст. (день/ніч), для діастолічного АТ - 14/12 мм рт. ст. (день/ніч). До групи підвищеної варіабельності АТ віднесено пацієнтів, в яких спостерігалось перевищення порогового значення хоча б одного з чотирох показників варіабельності.

Основні параметри змін міокардіальної структури оцінювали за допомогою ехокардіографічного дослідження на апараті "Ультрамарк 9" НDI (Японія). Масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) розраховували за допомогою формули, що була запропонована R. B. Devereux и А. Reitchek в 1977 році. Виміри проводили в М-режимі відповідно до "Пенсильванської угоди" (Pen Convention), що виключає з виміру товщину ендокарду, а ІММЛШ визначали як відношення ММЛШ до площі тіла Sт.

Для оцінки геометричної перебудови ЛШ у хворих з АГ обчислювали такі параметри, як індекс відносної товщини стінок (ВТС) та коефіцієнт асиметрії ЛШ. Типи геометрії ЛШ (нормальна геометрія, концентричне ремоделювання, ексцентрична гіпертрофія, концентрична гіпертрофія) визначали по співвідношенню ІММЛШ та (ВТС). Оцінка діастолічної функції ЛШ проводилася за даними дослідження трансмитрального кровотоку в режимі імпульсного та постійного допплера з верхівкової 4-камерної позиції.

Отримані результати обробляли методами варіаційної та непараметричної статистики медико-біологічного профілю за допомогою пакета оригінальних прикладних статистичних програм "Microsoft Excel" та "Prophet" для "Windows" на ЕОМ. Розраховували наступні параметри: середні арифметичні значення (М), середні квадратичні відхилення (), стандартні помилки середніх (m) і коефіцієнт кореляції (r). Вірогідність розходжень визначали за допомогою критерію t-Стьюдента, а також U-Вілкоксона-Манна-Уітні.

Результати дослідження та їх обговорення. Відповідно до поставлених задач серед хворих АГ II стадії виділили 3 групи пацієнтів. Хворі з нормальною варіабельністю АТ склали I групу з 10 чоловік (11,1%), у II групу ввійшли 32 пацієнта (35,6%) із граничним рівнем варіабельності, а III групу склали 48 пацієнтів (53,3%), у яких рівень варіабельності перевищував граничні значення.

У пацієнтів I групи коливання варіабельності в спеціальний період мали тенденцію до підвищення стосовно здорових осіб у середньому на 0,5 мм рт. ст. При розгляді коливань варіабельності АТ усередині групи спостерігалося підвищення варіабельності систолічного АТ в спец. період на 5,2 мм рт. ст. стосовно нічного рівня і на 3,1 мм рт. ст. по відношенню до денних показань. Варіабельність по диастолічному та пульсовому АТ в спец. період в I групі так само вірогідно підвищувалася стосовно нічних показань (на 4,3 і 5 мм рт. ст.), а стосовно денних показань - на 2,4 і 2,9 мм рт. ст. відповідно.

У пацієнтів із граничними значеннями варіабельності АТ спостерігалося підвищення варіабельності в основному за рахунок коливань систолічного АТ вдень і вночі та діастолічного в нічний період. У порівнянні з варіабельністю по систолічному та діастолічному АТ вдень коливання АТ в спец. період були вище на 1,8 і 2,5 мм рт. ст. відповідно.

Варіабельність АТ в III групі так само мала пік у ранній ранковий період, так по систолічному АТ різниця з нічним періодом склала 3,4 мм рт. ст. У порівнянні з групою контролю аналіз показав, що підвищення варіабельності АТ в хворих АГ відбувається в основному за рахунок систолічного АТ, де різниця склала 5,4 мм рт. ст. вдень, 4,7 мм рт. ст. вночі і 4,1 мм рт. ст. у спец. період. При порівнянні варіабельності з II групою відзначалося найбільше зростання по систолічному, діастолічному та пульсовому АТ в денний період.

Показання "чистого індексу варіабельності" виявилися трохи вище стандартного відхилення, однак визначалася та ж закономірність зростання варіабельності АТ в ранковий період у всіх обстежених пацієнтів. Причому цей ступінь підвищення найбільш виражений по систолічному АТ у відношенні до нічного періоду.

Варіабельність АТ має тенденцію до збільшення з віком пацієнта і тривалістю хвороби. Проведений багатофакторний кореляційний аналіз дозволив установити пряму кореляційну залежність між варіабельністю систолічного АТ вдень, тривалість хвороби і віком пацієнта (r = 0,32; p < 0,05 і r = 0,28; p < 0,05) тільки серед пацієнтів III групи.

Абсолютні цифри АТ не відображають усієї картини патофізіологічних механізмів розвитку та прогресування АГ, тому був проведений аналіз залежності варіабельності від рівня АТ. У пацієнтів з нормальною варіабельністю АТ рівень систолічного АТ за всі аналізовані інтервали доби вірогідно менше в I групі. Простежується тенденція до зростання діастолічного АТ від I-ої до III-ої групи. Кореляційний аналіз встановив зворотну залежність в I-ій групі між варіабельністю систолічного АТ вночі і рівнем діастолічного АТ за добу, вночі й у спец. період (r = - 0,60; r = - 0,67; r = - 0,70), а також систолічного АТ за добу та вночі (r = - 0,60; r = - 0,55). У пацієнтів II групи виявлена слабка залежність між "чистим індексом варіабельності" систолічного АТ вдень і рівнем денного пульсового АТ (r = 0,29); варіабельністю діастолічного АТ вдень і рівнем систолічного АТ уночі (r= 0,30) і в ранні ранкові години (r = 0,38). А В III групі денна варіабельність систолічного АТ була взаємозалежна з рівнем діастолічного АТ і середнім АТ тільки в ранкові години (r = 0,34; p < 0,01 та r = 0,30; p < 0,05 відповідно).

Аналіз "навантажувальних індексів" виявив тенденцію до збільшення часу підвищення систолічного та діастолічного АТ у пацієнтів II групи по відношенню до пацієнтів I групи в усі часові інтервали. У пацієнтів, в яких варіабельність перевищує граничні значення - III група відзначено достовірне збільшення значень цього індексу по діастолічному АТ в нічний період. "Індекс площі" прогресивно збільшувався в залежності від ступеня підвищення варіабельності АТ. Причому, темпи росту цього індексу виявилися більш виразними в нічний період.

Для виявлення зв'язків між показниками ДМАТ і ГЛШ був проведений багатофакторний кореляційний аналіз. В загальній групі обстежених значення ІММЛШ мали зв'язок насамперед із середньодобовими, середньоденними, середньонічними значеннями систолічного АТ та діастолічного АТ. Причому, зв'язок ІММЛШ із систолічним АТ був більш виражений за діастолічний АТ. Визначене значення мала і варіабельність систолічного АТ у нічний час і чистий індекс варіабельності систолічного АТ уночі. Серед показників "навантаження тиском" велику значимість мав індекс площі. Вплив систолічного АТ в різні періоди доби (сон і пильнування) на ІММЛШ свідчить про трохи більше значення рівня систолічного АТ, індексу часу систолічного АТ та індекс площі систолічного АТ у нічні години. Це підтверджує думку Mancia G. про те, що саме дані ДМАТ дозволяють виявити тісну кореляцію гіпертензії з ММЛШ.

З метою виявлення особливостей показників ДМАТ в залежності від структурно-функціонального стану міокарда ЛШ, пацієнти основної групи були розподілені на підгрупи по ступеню ГЛШ. ІММЛШ не перевищував нормальних значень у 24 обстежених (26,66%), ГЛШ була виявлена в 66 пацієнтів (73,34%). Серед пацієнтів із ГЛШ переважали хворі з "помірним" ступенем ГЛШ (54,44%), "значна" ГЛШ спостерігалася у 17 пацієнтів (18,9%).

ММЛШ та ІММЛШ вірогідно розрізнялися в залежності від ступеня ГЛШ. Враховуючи нормальні внутрісерцеві розміри (кінцевий систолічний та діастолічний розміри) у пацієнтів з різним ступенем ГЛШ можна зробити висновок про те, що зростання ММЛШ було обумовлено переважно збільшенням товщини стінок ЛШ. Виявлено достовірну пряму залежність між ІММЛШ та товщиною задньої стінки ЛШ (r = 0,61 p = 0,0004 у підгрупі без ГЛШ; r = 0,33 p = 0,008 при помірної ГЛШ і r = 0,46 p = 0,02 при значної ГЛШ), ІММЛШ та товщиною міжшлуночкової перетинки при значної ГЛШ (r = 0,46 p = 0,02).

При аналізі рівня АТ та інших показників ДМАТ в залежності від ступеня ГЛШ виявлено, що рівень систолічного АТ за всі тимчасові інтервали не відрізнявся вірогідно в хворих без ГЛШ і хворих з помірної ГЛШ, але був вірогідно більш високим у пацієнтів зі значною ГЛШ (r = 0,64 p = 0,001; r = 0,63 p=0,002; r = 0,60 p = 0,003 і r = 0,54 p = 0,008 за добу, день, ніч та спеціальний період відповідно).

Рівень індексу часу гіпертензії по систолічному АТ був підвищений у всіх аналізованих підгрупах, його рівень зростав паралельно зростанню ступеня ГЛШ, однак індекс часу систолічного АТ вірогідно був більшим за всі періоди доби тільки у пацієнтів зі значною ГЛШ.

Індекс площі гіпертензії по систолічному АТ та діастолічному АТ демонстрував динаміку, подібну з індексом часу по систолічному АТ та діастолічному АТ. Кореляційний взаємозв'язок у пацієнтів без ГЛШ було встановлено лише між ІММЛШ та індексом площі по діастолічному АТ за добу і вдень (r = 0,41 p = 0,02 і r = 0,41 p = 0,02 відповідно), у підгрупі помірної ГЛШ ІММЛШ був слабко зв'язаний тільки з індексом площі по систолічному АТ у спец. період (r = 0,25 p = 0,04). При значній ГЛШ виявлено високий достовірний кореляційний зв'язок ІММЛШ із індексом площі по систолічному АТ та індексом площі по діастолічному АТ за добу, день, ніч і ранні ранкові години. Це свідчить на користь думки про те, що не тільки сам рівень насамперед систолічного АТ, а потім діастолічного АТ, але і час підвищеного тиску і площа над кривою нормального рівня тиску (показники навантаження тиском) мають значення в прогресуванні ГЛШ.

В усіх підгрупах рівень варіабельності систолічного АТ був більше норми, при цьому в підгрупі без ГЛШ і помірної ГЛШ варіабельність систолічного АТ не виходила за межі граничних значень, а при значної ГЛШ - була підвищеною. Однак достовірної різниці між варіабельністю по систолічному АТ вдень не було. В нічні години варіабельність систолічного АТ була вірогідно більшою у пацієнтів зі значною ГЛШ. Варіабельність систолічного АТ у ранні ранкові години мала найбільші значення усередині кожної з підгруп, її рівень зростав зі збільшенням ступеня ГЛШ, хоча достовірної різниці між підгрупами виявлено не було.

Варіабельність діастолічного АТ за всі аналізовані періоди доби у всіх пацієнтів не виходила за рамки граничних значень для діастолічного АТ і в залежності від ступеня ГЛШ вірогідно не відрізнялася.

Аналіз кореляційних взаємозв'язків свідчить про те, що існує пряма залежність ІММЛШ від варіабельності систолічного АТ вночі (r = 0,35 p = 0,04), варіабельності діастолічного АТ вдень і вночі (r = 0,35 p = 0,04 і r = 0,43 p = 0,01) у пацієнтів без ГЛШ. В групі помірної ГЛШ виявлена зворотна кореляційна залежність між ІММЛШ та варіабельністю систолічного АТ вночі (r = - 0,31 p = 0,015), діастолічного АТ удень (r = - 0,24 p = 0,04) та в спец. період (r = - 0,30 p = 0,02). У підгрупі зі значною ГЛШ достовірних кореляційних залежностей не було. Ці дані свідчать про те, що підвищена варіабельність можливо має значення на етапі формування ГЛШ.

Швидкість ранкового підйому систолічного АТ в залежності від ГЛШ вірогідно не відрізнялася, а показник швидкості ранкового підйому діастолічного АТ був найменшим у хворих без ГЛШ.

По характеру ремоделювання ЛШ хворі основної групи розподілилися в такий спосіб: з нормальною геометрією лівого шлуночка (НГЛШ) - 17 чоловік (18,89%), концентричним ремоделюванням лівого шлуночка (КРЛШ) - 7 чоловік (7,78%), ексцентричною гіпертрофією лівого шлуночка (ЕГЛШ) - 25 чоловік (27,78%) і з концентричною гіпертрофією лівого шлуночка (КГЛШ) - 41 чоловік (45,55%).

Рівень АТ за всі аналізовані часові інтервали доби між підгрупами з НГЛШ, КРЛШ та ЕГЛШ вірогідно не відрізнявся. Істотно та вірогідно більш високим був рівень систолічного АТ в підгрупі КГЛШ. Аналіз кореляцій між значеннями АТ та ІММЛШ у підгрупах з різним характером ремоделювання виявив, що у пацієнтів із КРЛШ визначається зв'язок з рівнем систолічного АТ тільки в спец. період (r=0,66, p=0,03), а в підгрупі ЕГЛШ - із середньодобовим, середньонічним систолічним АТ та в спец. період (r =0,43, p=0,01; r=0,53, p=0,002 і r=0,50, p=0,004 відповідно). При КГЛШ зв'язок ІММЛШ та рівня систолічного АТ за добу, день, ніч і спец. період носить ще більш виразний характер (r=0,56 p=0,00002; r=0,49 p=0,0003; r=0,60 p<0.00001; r=0,56 p=0,00004).

Проведений кореляційний аналіз виявив зв'язок між ІММЛШ та швидкістю ранкового підйому АТ та характер такого відношення був різним в залежності від типу ремоделювання. Так, було виявлено високий ступінь взаємозв'язку між ІММЛШ та швидкістю ранкового підйому систолічного АТ в підгрупі концентричного ремоделювання (r=0,89 p=0,0004) та ІММЛШ і швидкістю ранкового підйому діастолічного АТ при ЕГЛШ (r=0,34 p=0,04), а при КГЛШ такого зв'язку не було.

Таким чином, збільшенню ІММЛШ сприяє спочатку систолічний АТ в ранкові години (КРЛШ), потім в процес включається середній за ніч систолічний АТ, а при сформованої КГЛШ має значення підвищення систолічного АТ в усі інтервали доби.

У 1993 році Frattola et al. переконливо показали взаємозв'язок варіабельності АТ з аномальною геометрією ЛШ. Однак, незважаючи на сформовану думку про потенційне неблагополуччя з погляду підвищеної імовірності розвитку серцево-судинних катастроф у хворих з підвищеною варіабельністю АТ (І.Г. Фоміна, А.Е. Брагина, 2005), це питання залишається таким, що дотепер дискутується.

При аналізі морфофункціональних показників ЛШ виявлено, що товщина задньої стінки ЛШ вірогідно і значно більше у осіб із граничною варіабельністю АТ (II група) у порівнянні з пацієнтами, у яких варіабельність АТ була в межах нормальних значень. Але в хворих з підвищеною варіабельністю АТ (III група) товщина задньої стінки виявилася, хоча і вище, ніж в I-й групі, але визначалася тенденція до її зниження стосовно пацієнтів II-ої групи. Аналогічно змінювалася й відносна товщина стінок. Міжшлуночкова перегородка рівномірно збільшувалася в залежності від ступеня підвищення варіабельності АТ. Так само визначалося прогресивне збільшення маси міокарда ЛШ та ІММЛШ в залежності від рівня варіабельності АТ. Причому, ступінь такого підвищення стає найбільш виразним з появою граничної варіабельності АТ.

З огляду на отримані результати морфометричних досліджень було проведено розподіл пацієнтів з різним рівнем варіабельності АТ по типах ремоделювання ЛШ (мал.1). У хворих АГ II стадії з нормальним рівнем варіабельності АТ переважають нормальна геометрія, концентричне ремоделювання та ексцентричний тип гіпертрофії, тобто початкові етапи зміни лівошлуночкової геометрії. Найбільш важкий тип геометрії - КГЛШ спостерігалася в одному випадку. У пацієнтів II групи (граничний рівень варіабельності АТ) картина розподілу значно змінилася. У дослідженні спостерігалася виражена перевага хворих з КГЛШ - 56,3%. А в хворих III групи (висока варіабельність АТ) - незважаючи на абсолютне превалювання пацієнтів з КГЛШ (41,7%), у порівнянні з II групою таких пацієнтів виявилося менше і відзначене збільшення відсотка хворих з ексцентричним типом гіпертрофії.

Рис.1. Розподіл хворих за типами геометрії лівого шлуночка в залежності від рівня варіабельності АТ.

Кореляційний аналіз ІММЛШ та варіабельності АТ показав, що у пацієнтів I-ої групи найбільший позитивний та вірогідний зв'язок спостерігається з варіабельністю середньогемодинамічного АТ вдень (r=0,64) і в спеціальний період (r=0,59). У той же час у денний період так само спостерігалася пряма кореляційна залежність між ІММЛШ і варіабельністю систолічного АТ (r=0,42), діастолічного АТ (r=0,62) та пульсового АТ (r=0,44). Показники чистого індексу варіабельності повторюють картину кореляційних залежностей визначених для стандартної варіабельності АТ.

В II-ій групі обстежених хворих напрямок кореляційних залежностей ІММЛШ і варіабельності АТ змінився убік нічного періоду. А в III-ій групі хворих (у пацієнтів з високою варіабельністю АТ) значимих зв'язків між ІММЛШ та варіабельністю АТ у різні інтервали часу не виявлено. Хоча відзначається чітка негативна достовірна залежність росту маси міокарда від зміни варіабельності ЧСС в усі тимчасові проміжки доби (r=-0,37 удень, r=-0,39 вночі і r=-0,14 у спец. період). Чистий індекс варіабельності прямо підтвердив таку залежність (r=-0,32; r=-0,35; r=-0,28 відповідно періодові доби).

Аналіз кореляційних відносин параметрів гемодинамічної варіабельності з відносною товщиною стінок у різні часові проміжки в I-ій групі обстежених хворих показав негативну кореляційну залежність по систолічному (r=-0,35 уночі) і, особливо діастолічному АТ (r=-0,52 вдень і r=-0,62 уночі). Причому, чистий індекс варіабельності виявився більш показовим у впливі на геометрію ЛШ як по систолічному АТ (вдень r=-0,44 та вночі r=-0,52), так і по діастолічному АТ (r=-0,62 вдень і r=-0,66 уночі).

З ростом рівня варіабельності АТ до граничних значень (II-а група) вплив варіабельності АТ на геометрічну формацію ЛШ придбало позитивний характер і основним фактором, що впливає, стала мінливість середньогемодинамічного тиску вдень і в ранні ранкові години (r=0,37 і r=0,36). Чистий індекс варіабельності в II-ій групі виявився більш чуттєвим показником, що вплинув на ВТС (r=0,52 і r=0,39).

А в III-ій групі пацієнтів, включених в дослідження, не було виявлено кореляційної залежності відносної товщини стінок від варіабельності АТ. Згідно з попереднім аналізом кореляційних відносин варіабельності АТ з ІММЛШ, відносна товщина стінок мала негативний достовірний кореляційний зв'язок з варіабельністю ЧСС в денний період - r=-0,19 та r=-0,24 по чистому індексі варіабельності та у нічний період - r=-0,28 та r=-0, 19.

Таким чином, у хворих АГ II стадії з нормальним рівнем варіабельності АТ зростання ММЛШ залежить від коливань АТ в денний період. В міру росту рівня варіабельності АТ ІММЛШ так само зростає, але в основному за рахунок варіабельності АТ вночі. А у пацієнтів з високою варіабельністю АТ варіабельність втрачає своє значення в прогресуванні ГЛШ. Крім того, у пацієнтів із граничним рівнем варіабельності АТ спостерігається найбільша кількість хворих з КГЛШ - найбільш несприятливим типом ремоделювання міокарда.

Кандесартан - високоселективний антагоніст рецепторів ангіотензину II першого типу, що володіє найбільш сильною антигіпертензивною дією довів свою клінічну ефективність в багатоцентрових дослідженнях (B. M. Cheung et al., 2005). Тому, однієї з задач нашого дослідження було вивчення впливу тривалого прийому кандесартана на динаміку АТ і морфофункціональні показники ЛШ у хворих АГ II стадії.

Після 6-ти місячного прийому кандесартана за даними ДМАТ у обстежених пацієнтів спостерігалося рівномірне та вірогідне зниження систолічного АТ в усі часові проміжки проведення моніторингу в середньому на 12%. Діастолічне АТ так само вірогідно і рівномірно знижувалося в середньому на 11,3%. Динаміка пульсового та середнього АТ цілком відбиває ефективне зниження АТ за допомогою кандесартана.

Варіабельність АТ, що оцінена, як стандартне відхилення вірогідно знижувалася при лікуванні кандесартаном по систолічному та діастолічному АТ протягом усієї доби. Однак, ступінь зниження варіабельності трохи вище в спеціальний період. Динаміка чистого індексу варіабельності АТ на тлі терапії кандесартаном цілком узгоджується зі зміною стандартної варіабельності АТ.

При тривалої 6-ти місячної терапії кандесартаном спостерігалося достовірне зменшення товщини задньої стінки ЛШ на 1 мм та недостовірне - міжшлуночкової перегородки. А загальна ММЛШ та ІММЛШ знизилися на 15% (динаміка достовірна). Крім зменшення загальної маси міокарда, спостерігалася тенденція до рівномірного зниження обсягів і розмірів лівих порожнин серця, як у систолу, так і в діастолу. Відносна товщина стінок і коефіцієнт концентричності ЛШ так само знижувалися, що говорить про можливості кандесартана сприяти регресові порушеної геометрії ЛШ.

Висновки

1. У обстежених хворих на гіпертонічну хворобу II стадії спостерігався різний характер підвищення варіабельності АТ. Найбільше частіше зустрічалися пацієнти з підвищеною варіабельністю АТ (53,3%) і пацієнти з граничним рівнем варіабельності АТ (35,6%). Нормальна варіабельність АТ спостерігалося лише в 11,1% випадків.

2. У пацієнтів із граничним рівнем варіабельності АТ підвищення варіабельності відбувалося за рахунок коливань систолічного АТ вдень і вночі та діастолічного АТ уночі. А в групі хворих з високою варіабельністю збільшення варіабельності АТ відбувалося в основному за рахунок систолічного та діастолічного АТ в усі часові періоди.

3. Ранній ранковий період характеризується найбільшим підвищенням варіабельності АТ в усіх групах пацієнтів. Навіть у пацієнтів з нормальною варіабельністю АТ в ранні ранкові години спостерігалося підвищення варіабельності АТ, причому ступінь підйому більший ніж у здорових осіб.

4. На розвиток ГЛШ і характер його ремоделювання впливають не тільки рівень АТ, але й інтегральні показники, що відбивають ступінь навантаження, яке припадає на міокард у зв'язку з тривалістю і ступенем підвищення АТ.

5. Збільшенню ІММЛШ у хворих з КРЛШ сприяє як рівень систолічного АТ в ранкові часи, так і середній за ніч систолічний АТ, а при сформованої КГЛШ має значення підвищення систолічного АТ в усі часові інтервали доби.

6. Встановлено, що для процесу ремоделювання ГЛШ особливе значення має рівень АТ, час і площа його підвищення особливо в ранні ранкові години. Виявлено високу кореляційну залежність між ІММЛШ і швидкістю ранкового підйому систолічного АТ у підгрупі концентричного ремоделювання (r=0,89, p=0,0004), ІММЛШ і швидкістю ранкового підйому діастолічного АТ при ЕГЛШ (r=0,34, p=0,04); при КГЛШ вплив швидкості ранкового підйому на ІММЛШ не встановлено.

7. У пацієнтів з граничною варіабельністю АТ найбільше часто зустрічається КГЛШ, що спостерігалася в 56,3% хворих. А у пацієнтів з високою варіабельністю АТ хворих з КГЛШ (41,7%) менше за рахунок збільшення співвідношення на користь ЕГЛШ.

8. Аналіз кореляційних зв'язків ІММЛШ, відносної товщини стінок ЛШ та варіабельності АТ показав, що в процесі ремоделювання ЛШ у хворих II стадії АГ особливе значення має граничний рівень варіабельності АТ переважно в нічний період та ранні ранкові години.

9. Блокатор рецепторів ангиотензина II кандесартан володіє вираженим антигіпертензивним ефектом. Встановлено, що він знижує не тільки рівень АТ, але і варіабельність, індекси часу і площі АТ, і приводить до регресу ГЛШ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою повної й адекватної характеристики варіабельності АТ необхідно проводити підрахунок і аналіз "чистого індексу варіабельності", визначення ступеня підвищення варіабельності з виділенням граничних значень варіабельності АТ:

для систолічного АТ ? 11,9/9,5 < 15/15 мм рт. ст. (день/ніч),

для діастолічного АТ ? 11,9/9,5 < 14/12 мм рт. ст. (день/ніч).

2. Проводити обов'язкову оцінку варіабельності АТ в ранні ранкові години, з огляду на найбільше підвищення варіабельності АТ саме в цей період доби у всіх пацієнтах, включно із здоровими.

3. Проведення медикаментозної антигіпертензивної терапії необхідно вже на ранніх етапах ремоделювання ЛШ.

4. Раннє застосування кандесартана дозволяє не тільки знижувати рівень АТ, але і зменшити виразність ГЛШ.

Список праць, опублікованих за темою дисертації