Главная Коллекция "Revolution" Медицина Розробка методів моделювання експериментальної фармакокінетики проліків (пептидамідобензофенону і циназепаму) і ліків – похідних 1,4 – бенздіазепіну

Розробка методів моделювання експериментальної фармакокінетики проліків (пептидамідобензофенону і циназепаму) і ліків – похідних 1,4 – бенздіазепіну

Підходи до оцінки складності кінетичних схем розподілу лікарських засобів у багатокомпонентних системах на підставі об'єднаного формального апарату фазового моделювання і стохастичних методів. Розробка регресійних методів аналізу кінетики екскреції.

Рубрика Медицина
Вид автореферат
Язык украинский
Дата добавления 25.08.2014
Размер файла 52,0 K
рефераты на заказ со скидкой

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Розробка методів моделювання експериментальної фармакокінетики проліків (пептидамідобензофенону і циназепаму) і ліків - похідних 1,4 - бенздіазепіну

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Прогрес сучасної фармакотерапії в значній мірі обумовлений використанням нових ліків, яким притаманні сприятливі біофармацевтичні і фармакологічні властивості, а також раціоналізацією режимів їх впливу на організм, спрямованого на створення оптимальних концентраційних профілів речовин, які вводяться, у «біофази» їх дії чи вогнища патологічних процесів (Boroujerdi M., 2002, Головенко М.Я., 2004).

Дослідження біокінетики проліків, що перетворюються в організмі в метаболіти - лікарські речовини, є актуальними і перспективними в зв'язку з можливістю виявлення і добору сполук зі сприятливими фармакологічними властивостями і модифікованою процесом біотрансформації в ліки кінетичною схемою розподілу (Головенко М.Я., 2002, Shargel L. et al., 2004).

У зв'язку з цим, у роботі виконане дослідження фармакокінетики проліків (похідного пептидоамідобензофенону (ПАБФ) і циназепаму), що відрізняються швидкістю і відносною ефективністю перетворення в ліки-метаболіти, а 7-бром-5-феніл - 1,2 - дигідро-3Н - 1,4 - бенздіазепін-2-он (сполука I) і 3-оксифеназепаму, у яких основні шляхи біотрансформації і екскреції істотно відрізняються (Зіньковський В.Г., 1994, Чехівський В.П.,

Василинін Г.Б., 1997). Створення раціональних фармакотерапевтичних режимів введення лікарських засобів (ЛЗ) вимагає побудови кінетичних схем їх розподілу, біотрансформації і екскреції з організму і, на основі результатів моделювання, вирішення завдань по оптимізації вхідних впливів на біосистему. Тільки експериментальні фармакокінетичні дослідження, яким присвячена дана робота, дозволяють одержати унікальну інформацію про механізми і кінетику масопереміщення ліків між кров'ю, органами і тканинами, включаючи «біофазу» їх дії.

Аналіз дослідних даних сучасної фармакокінетики здійснюють відповідно до математичного апарату формального (камерного), фізіологічного (перфузійного) моделювання і позамодельних підходів. Тільки фізіологічні моделі адаптовані до визначення параметрів розподілу ЛЗ між кров'ю і тканинами. Вони ґрунтуються на рівнобіжному аналізі вмісту ліків в артеріальній, венозній крові і досліджуваній тканині, із залученням для розрахунків величин обсягів крові та об'ємних кровотоків крізь органи. Це істотно обмежує можливості їх застосування до інтерпретації дослідних даних в експериментальній фармакокінетиці (Smith D.A. et al., 2000, Winter M.E. 2003). Тому виконана в даній роботі розробка нових підходів в моделюванні дифузійних за своєю природою процесів масопереміщення ЛЗ на підставі аналізу їх вмісту в крові і тканинах дрібних лабораторних тварин є актуальною.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами й темами. Матеріали дисертації є фрагментами планової науково-дослідницької роботи Фізико-хімічного інституту (ФХІ) ім. О.В. Богатського НАН України, що виконується за постановою бюро Відділення хімії НАН України, в межах тем: «Молекулярні механізми дії та конструювання біологічно активних речовин (нейротропних, противірусних, антимікробних)» (№ держреєстрації - 0102U001629), «Прогнозування безпечності та ефективності лікарських засобів в реакціях метаболічної трансформації» (№ держреєстрації - 0103U007258). Дисертант є співвиконавцем цих тем.

Мета дослідження - обґрунтування нових підходів до порівняльного моделювання і розробки методів аналізу процесів біокінетики лікарських засобів (ЛЗ) на прикладі експериментального вивчення фармакокінетики в організмі дослідних тварин проліків: похідного пептидоамідобензофенону (ПАБФ) і циназепаму та їх метаболітів (ліків) - сполуки I і 3-оксифеназепаму.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Обґрунтування підходів до позамодельного аналізу процесів розподілу ЛЗ між кров'ю і різними органами (тканинами) тварин, з використанням камерного варіанту дифузійного моделювання (фазових моделей).

2. Обґрунтування підходів до оцінки складності кінетичних схем розподілу ЛЗ у багатокомпонентних системах на підставі об'єднаного формального апарату фазового моделювання і стохастичних методів.

3. Розробки комбінованого методу оцінки констант розподілу ЛЗ між кров'ю і тканинами (різними тканинами) на підставі регресійного аналізу, та узагальненого методу оцінки складності кінетичної схеми розподілу ЛЗ в різних відсіках біосистеми.

4. Розробки універсальних регресійних методів аналізу кінетики екскреції ЛЗ з організму при їх однократних і різних схемах багаторазових введень.

5. Вивчення особливостей фармакокінетики проліків (ПАБФ і циназепам), що із різною швидкістю і відносною ефективністю перетворюються в організмі експериментальних тварин у ЛЗ.

6. Визначення відмінностей фармакокінетики проліків і ліків-метаболітів при їх безпосередньому введенні в організм (ПАБФ і сполука I; циназепам і 3-оксифеназепам), а також характеру модифікації вихідної схеми біокінетики ліків внаслідок введення в її структуру додаткового «метаболічного» відсіку (процесу трансформації - «проліки-ліки»).

Об'єкт дослідження - порівняльне моделювання і розробка методів аналізу процесів фармакокінетики проліків та їх активних метаболітів.

Предмет дослідження - фармакокінетика проліків з різним типом біотрансформації (ПАБФ і циназепаму) та їх метаболітів в організмі експериментальних тварин і розробка нових методів її аналізу.

Методи дослідження - фармакологічні (фармакокінетичні), радіометричні, статистичні, математичні.

Наукова новизна роботи полягає в тому, що в ній:

Вперше розроблений математичний апарат камерного (фазового) варіанту дифузійного моделювання кінетики зворотнього масопереміщення ЛЗ між кров'ю, органами і тканинами тварин, придатний для оцінки параметрів їх фармакокінетики. Вперше запропоновані комбінований регресійний аналіз, заснований на використанні крапкових і інтегральних показників, для позамодельної оцінки процесів зворотнього розподілу ЛЗ між елементами біосистеми, та універсальний метод (модифікація методу Мансгельдорфа) визначення параметрів екскреції з організму при різних схемах їх введення.

На основі вивчення фармакокінетики ПАБФ, циназепаму, сполуки I та 3-оксифеназепаму вперше були визначені значення величин рівноважних констант процесів розподілу досліджених речовин між кров'ю, «біофазою» дії (головний мозок), екскреторними органами і різними тканинами тварин.

Вперше було виявлено, що зміна концентрації циназепаму і 3-оксифеназепаму в часі в органах і тканинах здійснюється ідентично - пропорційно, а логарифмів концентрацій - паралельно, що свідчить про відсутність значного впливу процесу біотрансформації біохімічного попередника в метаболіти на параметри кінетичної схеми розподілу ліків в організмі.

Вперше було показано, що відношення квадратів середнього часу перебування (MRT) до дисперсії часу перебування (VAR) досліджених речовин у крові і всіх органах (тканинах) тварин наближаються до одиниці, що є характеристичною особливістю кінетики масопереміщення ЛЗ через структури внутрішнього середовища біосистем.

Вперше були досліджені процеси і визначені параметри кінетики екскреції із сечею і калом мишей 14C-циназепаму при однократному введенні інтактним тваринам і на тлі попереднього тривалого введення їм нерадіоактивної сполуки, а також в інтервалі і після припинення щодобового (5 діб) введення 14C-проліків. Показано, що кінетика екскреції з організму мишей 14C-сполуки I і 14C-циназепаму при зазначених вище різних схемах введення ліків і проліків може бути описана лінійними кінетичними схемами.

Практичне значення одержаних результатів. Вивчення процесів розподілу, біотрансформації і екскреції досліджених речовин є експериментально-теоретичною роботою, що припускає обґрунтування раціональних підходів до оцінки ефективності і можливостей використання потенційних ліків і проліків. Виконані дослідження фармакокінетики в організмі мишей циназепаму, який володіє вираженою снодійною дією та проходить останню стадію доклінічних випробувань.

Методичні розробки, виконані в цьому дослідженні, можуть бути рекомендовані до використання в сучасній експериментальній фармакокінетиці для регресійного аналізу дослідних даних процесів розподілу ліків у крові і різних органах і тканинах (наприклад, «біофазі дії» ліків), а також, кінетики екскреції ЛЗ при різних схемах їх введення в організм. Розроблений комбінований метод оцінки констант розподілу ЛЗ між кров'ю і органами (тканинами) на підставі регресійного аналізу було впроваджено в навчальну та наукову роботу на кафедрі загальної і клінічної фармакології Одеського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто був здійснений інформаційний пошук, визначені мета і завдання дослідження, самостійно проведені експериментальні дослідження. Проведено статистичну обробку результатів, оформлення таблиць і графіків, сформульовано висновки, опубліковано основні результати роботи у фахових журналах.

Апробація результатів досліджень. Основні результати дисертаційної роботи апробовані на 2ND European congress of pharmacology (Budapest, 1999), XVIth International Symposium on Medical Chemistry (Bologna, 2000), Joint Meeting on Medicinal Chemisry (Krakow, 2003), 8th ECNP Regional Meeting, (Moskow, 2005).

Публікації. За темою дисертації було опубліковано 9 праць, з них - 4 статті у фахових наукових журналах, затверджених ВАК України, 1 розділ у монографії, 4 тези доповідей у збірниках наукових праць.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 160 сторінках машинопису та складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, обговорення результатів досліджень, висновків, списку використаних джерел та додатка, що складається з 2 розділів. Робота проілюстрована 27 рисунками, 16 таблицями. Бібліографічний список літератури включає 175 джерел, з яких 29 вітчизняні, та 146 закордонні.

Основний зміст роботи

екскреція лікарський багатокомпонентний

Матеріали та методи дослідження. У ході роботи використовувались: [14С] - 7-бром-5 - (о-хлор) - феніл - 1,2 - дигідро-3-гемісукцинат-2Н - 1,4 - бенздиазепін-2-он (циназепам, питома активність 0,307 Cu/mol), [14С] - 7-бром-5-феніл - 1,2 - дигідро-3-оксі-2Н - 1,4 - бенздіазепін-2-он (3-оксифеназепам, питома активність 0,214 Cu/mol), [14С] - 2-N - (бензилоксикарбоніл) - гліцил-гліциланілід (2-бензоїл-4-бром) (ПАБФ, питома активність 1,5 Cu/mol), [14С] - 7-бром-5-феніл - 1,2 - дигідро-3Н - 1,4 - бенздіазепін-2-он (сполука I, питома активність 0,27 Cu/mol) синтезованих в Одеському Національному Університеті (ОНУ) ім. І.І. Мечникова МОН України та у ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України. Були використані внутрішньовенний, внутрішньоочеревинний і пероральний способи введення сполук мишам.

При вивченні процесів розподілу досліджуваних сполук в організмі через 5, 15, 30 хв, 1, 2, 4, 6 та 24 год після введення: ПАБФ у дозі 50 мг/кг; сполука I -1,4 мг/кг; циназепаму - 4 мг/кг і 3-оксифеназепаму - 2,8 мг/кг відбирали зразки органів і тканин для визначення вмісту загального радіоактивного матеріалу.

Метод визначення вільних, водорозчинних і зв'язаних з білками метаболітів ґрунтувався на двохфазній рідинно-рідинній екстракції хлороформом з водної фази (гомогенати органів) вільних метаболітів, розробленої раніше для дослідження і визначення метаболітів похідних 1,4 - бенздіазепіну (Жук О.В. та співавт., 1983). Поділ [14С] - бенздіазепінів та їх метаболітів проводили методом зонної радіохроматографії

(Головенко Н.Я. та співавт., 1999).

Для дослідження процесів екскреції циназепаму та його метаболітів з організму, дослідні тварини були розділені на групи: 1) 2-14C-циназепам у дозі 14 мг/кг вводили тваринам однократно, визначення вмісту загальної радіоактивності здійснювали щодоби протягом 5 діб; 2) попередньо щодоби протягом 5 діб, тваринам вводили нерадіоактивний препарат циназепам (14 мг/кг), після цього однократно вводили 2-14C-циназепам у дозі 14 мг/кг, визначення вмісту загальної радіоактивності здійснювали щодоби протягом 5 діб; 3) щодоби протягом 5 діб тваринам вводили 2-14C-циназепам у дозі 14 мг/кг, визначення вмісту загальної радіоактивності здійснювали щодоби протягом 5 діб інтервалу введення і 5 діб після останнього введення препарату. Відбір сечі і калу проводився один раз на добу. Методика відбору була аналогічна, описаній раніше (зіньковський В.Г. та співавт., 1988). Визначення [14С] - продуктів у досліджуваних біосубстратах проводили на сцинтиляційному фотометрі Сambera Pakkard Trі Carb 2700 TR (США).

Статистичну обробку даних проводили з використанням програмного пакету «Excel».

Результати дослідження та їх обговорення. Розробка комбінованого методу визначення констант розподілу ЛЗ між кров'ю і тканиною. Усі методи визначення величин констант розподілу (Kp) ЛЗ між кров'ю і морфо-фізіологічними структурами організму, пов'язаними з нею зворотними потоками масопереміщення, ґрунтуються на виразі:

(1)

де: C1,t і C2,t - концентрації речовини в момент (t) у крові і тканині - компартментах (1) і (2), об'ємами V1 і V2; k12 і k21 - константи швидкості процесів.

Нами запропонований комбінований метод визначення Kp, коректний при будь-яких режимах введення ліків і не залежний від структури кінетичної схеми їх розподілу в організмі, що базується на інтегруванні і перестановці рівняння (1) (рис. 2В):

(2)

Порівняльний аналіз параметрів розподілу в організмі тварин проліків і їхніх метаболітів. Результати аналізу свідчать, що величини Kp інваріантні часу досліду і можуть бути визначені на підставі аналізу результатів стандартних фармакокінетичних досліджень. У приведеному прикладі представлені результати аналізу процесів розподілу між кров'ю і головним мозком вихідної речовини - 14C-I і його метаболітів - 3-оксипохідного і продуктів гідроксилювания ароматичних кілець молекули сполуки I. Величини Kp (плазма / тканина), визначені для процесів розподілу в організмі мишей ПАБФ і сполуки I представлені в таблиці 1. У всіх органах і тканинах, крім екскреторних, ці показники вищі при безпосереднім введенні в організм ліків-метаболітів.

Таблиця 1. Параметри кінетики розподілу 14C-ПАБФ і 14C-I в організмі мишей

Параметри

Печінка

Нирки

Головний мозок

Селезінка

Серце

Жирова тканина

Легені

М'язи

Плазма крові

ПАБФ

1/ke, год

15,04

17,39

357,14

26,59

27,25

10,07

13,31

14,58

11,01

AUC0-

1,6*106

1,6*106

3,9*106

0,5*106

3*105

1*105

2*105

1*105

2*105

Kp (плазма/

тканина)

6,63

5,98

1,11

1,49

0,95

0,56

1,21

0,56

-

Kp (мозок/

тканина)

5,91

5,39

-

1,34

0,84

0,49

1,06

0,50

-

MRT, год

14,1

17,0

360,5

26,8

26,3

9,2

11,7

14,4

10,3

VAR

244,0

328,9

127575

744,7

772,7

105,4

184,7

236,9

128,1

N

0,81

0,88

1,01

0,96

0,89

0,81

0,74

0,88

0,83

Сполука I

1/ke, год

8,13

243,9

476,19

238,09

20,61

9,47

52,36

24,33

256,41

AUC0-

76728

174462

111039

63345

109416

87658

98776

70107

36258

Kp (плазма/

тканина)

6,86

4,93

3,20

2,08

3,34

-

2,64

2,16

-

Kp (мозок/

тканина)

1,90

1,53

-

0,61

1,02

-

0,82

0,67

-

MRT, год

8,77

243,5

475,5

237,3

16,3

7,19

53,1

23,6

256,7

VAR

71,7

59488

226755

56691

586

83

2745

590

65749

N

1,0

1,0

1,0

0,99

0,45

0,62

1,02

0,94

1,0

Дифузійне (фазове) моделювання припускає, що сумарна швидкість молекулярного потоку ЛЗ між кров'ю (1) і тканиною (2) дорівнює різниці добутків концентрацій речовини у фазах (1) і (2) на константи швидкості дифузії (1 і 2) і на площу розподілу фаз (S12). Тоді з рівняння (1) слідує: k12=1S12/V1, k21=2S12/V2, Kp=1/2. Перевага підходу в тому, що 1 є характеристикою масопереміщення речовини всередині компартменту (крові) і з нього в усі інші органи і тканини (синонімічна назва 1 - коефіцієнт масовіддачі речовини (Франк-Каменецкий, 1987)). Так як величини 1, 2 і т.д. чисельно дорівнюють швидкостям руху молекул у фазах (1) і (2) і т.д., то Kpi/j визначена для будь-яких, що не обов'язково контактують безпосередньо, компартментів (i) і (j), чисельно дорівнює відносній швидкості переміщення речовини у відсіку (i). Якщо (j) - «біофаза» дії ліків, то величина Kp, визначена в порівняльному дослідженні, може бути основою для пошуку сполук з найбільш сприятливими фармакокінетичними властивостями. Як видно з результатів, представлених у табл. 1, 2, значення Kp=мозок/тканина, визначені для різних тканин при введенні проліків (циназепаму) вищі, ніж при безпосередному введенні тваринам ліків-метаболіту (3-оксифеназепаму).

Таблиця 2. Параметри процесів розподілу 14C-циназепаму (4 мг/кг) і його метаболіту 14C-3-оксифеназепаму (2,8 мг/кг) в організмі мишей при внутрішньоочеревинному введенні препаратів

Параметри

Головний мозок

Печінка

Нирки

Селезінка

Скелетні м'язи

циназепам

1/ke, год

4,69

4,64

5,20

9,80

11,18

AUC0- (імп./хв*г)*год

13667

88595

33611

12001

12037

Kp (мозок / тканина)

-

7,62

2,77

0,86

0,65

1 (MRT)

5,3

3,4

4,5

7,2

9,4

VAR

23,4

15,8

23,2

80,9

116,7

N

1,20

0,73

0,89

0,65

0,74

3-оксифеназепам

Головний мозок

Печінка

Нирки

Серце

Скелетні м'язи

1/ke, год

4,63

4,18

4,46

3,49

2,72

AUC0- (імп./хв*г)*год

8127

44841

14406

3038

5974

Kp (мозок / тканина)

-

5,56

1,72

0,84

0,42

1 ()

4,5

4,2

5,3

3,5

2,7

VAR

20,4

17,4

20,1

11,9

7,5

N

1,01

0,99

1,39

1,02

0,95

Відповідно, ці величини, визначені для ПАБФ істотно вищі, особливо в екскреторних органах, ніж аналогічні показники, визначені при введенні сполуки I. Серед вивчених, похідне 1,4 - бенздіазепіну виявляє найбільш сприятливі фармакокінетичні властивості: тільки в екскреторних органах відносна швидкість дифузійного переміщення його молекул у 1,5 - 2 рази нижча, ніж у головному мозку (біофазі дії).

Аналіз біокінетики ЛЗ, оснований на оцінці статистичних моментів їх розподілу в організмі. Кінетичні схеми розподілу, біотрансформації і екскреції ліків, а тим більше їх біохімічних попередників, є складними. Це припускає залучення для їх аналізу або багаточастинних моделей, або позамодельного (функція розподілу, метод моментів) опису характеристик процесів масопереміщення ЛЗ в біосистемі, не залежного від ступеня складності і конкретної структури досліджуваної кінетичної схеми. У роботі для інтерпретації дослідних даних був застосований і одержав подальший розвиток метод статистичних моментів. Перший початковий момент (MRTi) розподілу речовини в «i-тому» компартменті кінетичної схеми, яка складається з послідовно зв'язаних процесами його масопереміщення відсіків, що характеризуються константами швидкості (від k1 до ki) складає: MRTi=MRTi-1+1/ki. Відповідно: MRTi-1=MRTi-2+1/ki-1 і т.д. Внаслідок цього, відбувається збіг зворотних величин термінальних констант швидкості (1/ke) зниження вмісту досліджених у роботі ліків і проліків у тестованих біосубстратах, зі значеннями MRT цих компартментів (див. табл. 1, 2), що припускає істотний вплив повільного (лімітуючого) процесу на результативну форму фармакокінетичних кривих. Таким прикладом є результати дослідження розподілу в організмі проліків - циназепаму.

Середній час перебування (MRT), константи швидкості зниження вмісту в органах і тканинах (ke) та інші параметри кінетичної схеми розподілу в організмі дослідних тварин проліків - циназепаму і ліків - 3-оксифеназепаму, практично ідентичні (див. табл. 2). Це свідчить про: а) швидку біотрансформацію проліків в ліки, що характеризується високою відносною ефективністю. MRT проліків (вихідної сполуки) менший, ніж у наступних процесах розподілу і екскреції ліків-метаболіту, який утворюється, і практично не впливає на сумарні величини MRT у досліджених біосубстратах; б) присутність у кінетичних схемах розподілу в організмі циназепаму і 3-оксифеназепаму повільного процесу (або процесів), що характеризуються зазначеними в табл. 2 величинами 1/ke.

В даній роботі запропоновано для оцінки ступеня впливу швидкості процесів, що протікають у попередніх камерах і всій кінетичній схемі на закономірності розподілу речовини в наступному (досліджуваному) компартменті біосистеми, використання обгрунтованого характеристичного показника - критерію складності фармакокінетичних кривих: Ni=(MRT)2/VAR. Обчислені з результатів дослідження розподілу в органах, тканинах і крові тварин проліків і ліків величини Ni близькі одиниці (див. табл. 1, 2). Ця закономірність, поряд із зазначеною вище (MRT1/ke), припускає істотний вплив повільних процесів на характеристики розподілу ЛЗ у біосистемі. Форма фармакокінетичних кривих у всіх досліджених компартментах є «виродженою»: параметри її наближаються до моноекспоненційної залежності.

Моделювання процесів виведення похідних 1,4 - бенздіазепіну, їх метаболітів і біохімічних попередників. Дослідження кінетики виведення ліків з організму дослідних тварин, виконане у відповідності зі схемами введення, які представлені у «матеріалах і методах», дозволяє оцінити найбільш загальні характеристики процесів масопереміщення ЛЗ в біосистемі і є завершальним етапом експериментального фармакокінетичного дослідження. Моделювання процесів екскреції із сечею і калом, а також сумарного радіоактивного матеріалу при однократному введенні циназепаму, на тлі попереднього введення мишам нерадіоактивних проліків може бути здійснене з використанням простих лінійних кінетичних схем. Аналогічний характер виявляє кінетика виведення 14C-продуктів з калом після однократного введення тваринам.

Розробка нового універсального методу визначення параметрів кінетики екскреції ЛЗ з організму на підставі модифікації методу Мансгельдорфа. Якщо протокол дослідження кінетики екскреції речовини з організму при її багаторазовому введенні відповідає умовам: інтервали часу відбору проб рівні між собою; дорівнюють інтервалам між введеннями однакових доз, здійснюються безпосередньо перед кожним черговим введенням речовини, то результуюче рівняння, що описує процес, може бути представлене як:

,

де (B0-t) і (B0-t+) - кількість речовини, що виділилася j-тим шляхом екскреції, що протікає з відносною ефективністю (щj), від початку досліду до моментів часу t і t+; i - кількість послідовно введених доз в інтервалі досліду (0-t); i=t/+1; k - сумарна константа екскреції речовини з організму досліджуваним j-тим шляхом.

Метод може бути застосований для аналізу результатів дослідження екскреції ЛЗ при однократному введенні (i=1), в інтервалі багаторазових введень (i=t/+1) і після припинення введень, при тому дорівнює кількості введених доз.

Дослідження кінетики виведення з організму мишей загальної радіоактивності з калом (відносна ефективність процесу щ0,5) на тлі щодобового введення їм 14C-I, а також в інтервалі 96-216 год. (тобто після припинення введень), виявляє строго лінійну форму експериментальної кривої.

Зіставлення з дослідними даними, які отримані після однократного введення даної сполуки, переконливо свідчить про відсутність будь-яких відхилень від лінійності процесів чи зміни їх відносної ефективності внаслідок впливу попередніх доз, що вводяться, на наступні. Підтвердження «принципу сумації доз» (Піотровський Е.Е., 1976, Головенко Н.Я., 2004) у схемі фармакокінетики I повинно враховуватися при прогнозуванні наслідків його клінічних випробувань.

Як видно з результатів аналізу дослідних даних, в інтервалі багаторазових введень мишам циназепаму, швидкість процесу елімінації загальної радіоактивності з калом змінюється (знижується) нелінійно, відносні ефективності процесів екскреції із сечею і калом, при нескінченно тривалому введенні, наближаються до величин, що співвідносяться одна до другої як 1:2. Після припинення введень лінійність кінетичної схеми відновлюється, що дозволяє припустити вплив попередніх доз проліків, які вводяться, на параметри біокінетики наступних.

Це свідчить про те, що розроблений універсальний метод визначення параметрів кінетики екскреції ЛЗ з організму може бути ефективно використаний не тільки при однократному введенні ліків, але і при різних схемах їх багаторазових введень.

Висновки

В дисертації наведене теоретичне та експериментальне вирішення важливої наукової задачі сучасної фармакології, що полягає в обґрунтуванні нових підходів до порівняльного моделювання, розробки і застосування методів аналізу процесів фармакокінетики проліків із різним типом їх біотрансформації в активні метаболіти.

1. Показано, що математичний апарат розробленого варіанта дифузійного моделювання кінетики зворотнього масопереміщення ЛЗ між кров'ю, органами і тканинами дозволяє провести комплексну оцінку кількісних параметрів їх фармакокінетики.

2. Розроблені методи комбінованого регресійного аналізу, що ґрунтуються на використанні крапкових і інтегральних показників фармакокінетики, були використані для позамодельної оцінки величин констант рівноваги процесів розподілу досліджених проліків і ліків між кров'ю і тканинами, а також різними тканинами тварин. Зазначені методи придатні для аналізу дослідних даних при будь-яких схемах і способах введення ЛЗ в організм.

3. Показано, що константи рівноваги процесів розподілу між кров'ю і тканинами ПАБФ, циназепаму та їх метаболітів інваріантні часу досліду. Величини, що визначаються як відношення коефіцієнтів масовіддавання ЛЗ з головного мозку (біофази дії) до таких коефіцієнтів у тканинах порівняння, може служити для оцінки і пошуку ліків з «фармакокінетично сприятливими властивостями». У лікарських речовин (сполука І, 3-оксифеназепам) виявлені більш високі значення досліджених параметрів, ніж у проліків (ПАБФ і циназепаму).

4. Середній час перебування (MRT), константи швидкостей зниження вмісту в органах і тканинах (ke) і інші параметри кінетичних схем розподілу в організмі тварин проліків - циназепаму, і ліків - 3-оксифеназепаму, практично ідентичні. Це свідчить про швидкий, що характеризується високою відносною ефективністю, процес біотрансформації проліків у ліки. Процес масопереміщення в організмі 2'-хлорфенілзаміщених (циназепаму і 3-оксифеназепаму) здійснюється інтенсивніше, ніж у феніл-незаміщених речовин (ПАБФ і сполуки I).

5. Розроблений універсальний метод визначення параметрів кінетики екскреції ЛЗ з організму - модифікація методу Мансгельдорфа, що застосовувався для аналізу дослідних даних тільки при однократному введенні ліків, може бути ефективно використаний при різних схемах їх уведень. Причому, аналіз процесів екскреції з організму 14C-продуктів при однократному, багаторазовому і після припинення багаторазового введення мишам 14C-I за допомогою даного методу виявив строго лінійну (швидкості прямопропорційні кількостям) схему його фармакокінетики.

6. При однократному і після припинення багаторазового введення мишам циназепаму, eкскрецiя 14C-продуктів із сечею, калом і сумарна здійснюється моноекспоненційно. В інтервалі послідовних щодобових введень проліків, знижується відносна ефективність екскреції 14C-продуктів з калом тварин. Параметри екскреції із сечею зберігають свої значення як в інтервалі, так після припинення багаторазового введення сполуки.

7. У результаті подальшого розвитку математичного апарату стохастичного моделювання фармакокінетики ліків був запропонований характеристичний показник - критерій складності (Ni) концентраційних кривих, що дозволяє оцінити ступінь впливу швидкості процесів, які протікають у попередніх кінетичних відсіках і всій кінетичній схемі розподілу на формування фармакокінетичного профілю ЛЗ в наступному (досліджуваному) компартменті біосистеми. Поряд з величинами AUC, AUMC, MRT і VAR критерій складності Ni є інтегральним параметром, що визначає співвідношення між квадратом середнього часу перебування речовини (MRT2) в об'єкті і дисперсією часу (VAR) перебування окремих її молекул.

8. Загальними закономірностями для процесів розподілу всіх досліджених проліків і ліків є те, що Ni в усіх вивчених тест-об'єктах, близькі одиниці, а константи швидкості зниження концентрації ЛЗ у компартментах (ke) приблизно дорівнюють величині, зворотній середньому часу їх перебування в тест-об'єктах (keMRT-1). Це свідчить про виродження кінетичних схем розподілу ЛЗ - швидкість їх масопереміщення через організм лімітована одним (як мінімум) повільним процесом першого порядку, що нівелює вплив попередніх швидких процесів на формування результуючих кінетичних кривих в органах і тканинах дослідних тварин.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Моделювання фармакокінетики проліків і їх метаболітів. I. Лінійні моделі оптимізації режимів введення проліків / Зіньковський В.Г., Головенко М.Я., Жук О.В., Жук М.С., Щукін С.І. // Ліки. - 1998. - №6. - С. 19-24. (Внесок дисертанта - проведені дослідження, аналіз та інтерпретація результатів, оформлення статті).

Моделювання фармакокінетики проліків і їх метаболітів. 2. нелінійні моделі оптимізації режимів введення проліків / Головенко М.Я., Зіньковський В.Г., Жук О.В., Щукін С.І. // Клінічна фармація. - 1999. -

Т. 3, №1. - С. 85-90. (Внесок дисертанта - проведене математичне моделювання, аналіз та інтерпретація результатів, оформлення статті).

Щукін С.І. Кінетика екскреції з організму мишей 14C циназепаму при різних схемах його введення // Одеський медичний журнал. - 2004. -

Т. 81, №1. - С. 32-37.

Зіньковський В.Г., Щукін С.І. Розробка методів позамодельного аналізу процесів розподілу ксенобіотиків між кров'ю, органами й тканинами при їхньому однократному введенні в організм // Досягнення біології та медицини. - 2005. - Т. 6, №2. - С. 27-33. (Внесок дисертанта - проведення розробки нових методів аналізу та оформлення статті).

Фармакокінетична підсистема організму / Зіньковський В.Г., Жук О.В., Головенко М.Я., Щукін С.І., Колесніков А.В. // Фармакологічний аналіз рецепторно-лігандної взаємодії. - К.: Вид. дім «Академперіодика», 2001. - С. 10-25. (Внесок дисертанта - проведення інформаційного пошуку та часткова розробка методів моделювання фармакокінетики ліків).

Optimization of drugs' therapeutic action by modification of their pharmacokinetic profile / Zinkovsky V.G., Golovenko N. Ya., Zhuk O.V., Stankevich E.A., Schukin S.I., Balinskiy V. Ya. // Abstracts of 2ND European congress of pharmacology. - Budapest, 1999. - P. 333. (Внесок дисертанта - проведення експериментальних досліджень, аналіз та інтерпретація результатів).

Correlation between fundamental characteristics of the «organism - drug» system / Silantiev S.A., Zinkovsky V.G., Golovenko N. Ya., Zhuk O.V., Schukin S.I. // Abstracts of XVI International Symposium on Medical Chemistry. - Bologna, 2000. - P. 429. (Внесок дисертанта - проведення експериментальних досліджень, аналіз та часткова інтерпретація результатів).

Sсhukin S.I., Zinkovsky V.G. Biotransformation and biokinetics of the cinazepam - novel drugs possessing psychotropic activity // Abstracts of Joint Meeting on Medicinal Chemisry. - Krakow, 2003. - P. 60. (Внесок дисертанта - проведення експериментальних досліджень, статистична та математична обробка результатів та оформлення тез).

Zhuk O.V., Zinkovski V.G., Schukin S.I. Kinetic analysis of the process elimination after single and different schemes of multiple administration of cinazepam - a novel prodrug possessing psychotropic activity // Abstracts of Europen Neuropsychopharmacology. - Moscow, 2005. - V.15. - P. 155. (Внесок дисертанта - проведення експериментальних досліджень, аналіз та інтерпретація результатів, переклад англійською).

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены