Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний фармацевтичний університет

УДК 615.212:615.27

14.03.05 - фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ РАЦІОНАЛЬНОГО ВИБОРУ СУЧАСНИХ І ПЕРСПЕКТИВНИХ ПРЕПАРАТІВ З ПРОТИЗАПАЛЬНОЮ ДІЄЮ

Щокіна Катерина Геннадіївна

Харків - 2006

Робота виконана на кафедрі фармакології Національного фармацевтичного університету (м. Харків)

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеско, завідуючий відділом клінічної фармакології з лаб. функціональної діагностики

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Яковлєва Лариса Василівна, Національний фармацевтичний університет, завідувачка цндл НФаУ, завідувачка кафедрою фармакоекономіки

кандидат біологічних наук, доцент Подплетня Олена Анатоліївна, Дніпропетровська державна медична академія, доцент кафедри фармакології і технології лікарських засобів

Провідна установа Одеський державний медичний університет МОЗ України.

Захист дисертації відбудеться "13" жовтня 2006 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою м. Харків, 61002, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного фармацевтичного університету м. Харків 61168, вул. Блюхера, 4.

Автореферат розісланий "12" вересня 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, д. біол. н., проф. Л.М. Малоштан

Анотації

Щокіна К.Г. Експериментальне обгрунтування раціонального вибору сучасних та перспективних препаратів з протизапальною дією. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2006.

Дисертація присвячена експериментальному порівнянню фармакологічної активності та безпечності сучасних та перспективних препаратів з протизапальною дією: індометацину, диклофенаку, піроксикаму, мелоксикаму, целекоксибу, амізону, рексоду та кверцетину.

Встановлено, що найбільш виразною актиексудативною, анальгезуючою та жарознижуючою дією володіють неселективні НПЗЗ (диклофенак, індометацин, піроксикам). Амізон переважає НПЗЗ та антиоксиданти за анальгезуючою активністю при соматичному болі.

Найбільш виразним антипроліферативним ефектом володіють неселективні НПЗЗ, а саме, піроксикам і індометацин. Виразну антиальтеративну та кардіопротекторну дію проявляють антиоксиданти рексод і кверцетин. фармакологічний протизапальний жарознижуючий

НПЗЗ, як селективні, так і неселективні, а також амізон володіють рівновираженою антиартритною активністю, яка переважає активність антиоксидантів.

Найбільш небезпечними за побічними ефектами являються неселективні інгібітори ЦОГ: найбільш гастротоксичними і нефротоксичними препаратами є індометацин та піроксикам. Найбільш гепатотоксичним - диклофенак. Селективні інгібітори ЦОГ-2 (мелоксикам, целекоксиб) та амізон майже не проявляють ульцерогенних, гепато- і нефротоксичних властивостей.

У дисертаційній роботі проведено вивчення можливостей корекції побічних дій вивчених НПЗЗ. Виявлено, що використання диклофенака, індометацина в поєднанні з антиоксидантами рексодом і кверцетином дозволяє не тільки підсилити та пролонгувати антиексудативну активність цих НПЗЗ, але й знизити їх ульцерогенну дію. Тобто, антиоксиданти поступаються за ефективністю НПЗЗ, але значно переважають їх за безпечністю та можуть використовуватись в комплексній терапії запалення для підвищення якості протизапальної терапії.

Проведені дослідження дозволяють обгрунтувати раціональний вибір вивчених препаратів з урахуванням їх ефективності і безпечності.

Ключові слова: диклофенак, індометацин, піроксикам, мелоксикам, целекоксиб, амізон, рексод, кверцетин, запалення, ексудація, альтерація, проліферація, міокардит, "ад`ювантний артрит", ульцерогенність, гепатотоксичність, гастротоксичність.

Щекина Е.Г. Экспериментальное обоснование рационального выбора современных и перспективных препаратов с противовоспалительным действием. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2006.

Диссертация содержит результаты сравнительного исследования фармакологической активности и безопасности индометацина, диклофенака, пироксикама, мелоксикама, целекоксиба, амизона, рексод и кверцетина, а также возможностей коррекции побочных действий индометацина и диклофенака.

Было проведено сравнение влияния выбранных препаратов на различные фазы воспаления, а также углубленное изучение их противовоспалительной активности на моделях отека легких, изадринового миокардита и "адьювантного артрита".

Установлено, что наиболее выраженным антиэкссудативным действием обладают неселективные НПВС (диклофенак, индометацин, пироксикам). На модели отека легких наиболее эффективными (с учетом антиэкссудативного действия и показателя выживаемости животных) были диклофенак, целекоксиб, мелоксикам.

Далее было проведено сравнительное исследование антиальтеративной и антипролиферативной активности выбранных препаратов. Данные исследований сравниваемых ЛС на модели уксусных ран показали, что наибольшей антиальтеративной активностью обладают антиоксиданты (рексод, кверцетин), наименьшей - неселективные НПВС (пироксикам, индометацин).

Углубленное изучение эффективности исследуемых ЛС на модели изадринового миокардита подтвердило наличие у антиоксидантов выраженного антиальтеративного и кардиопротекторного действиея.

На модели "ватной" гранулемы наиболее выраженная антипролиферативная активность зафиксирована у неселективных НПВС, а именно, у пироксикама и индометацина.

Установлено также, что на модели "адъювантного артрита" селективные и неселективные НПВС оказывали позитивное влияние на все информативные показатели воспаления: уменьшали объем воспаленных конечностей (в среднем, на 42-48%), нормализовали содержание лейкоцитов в периферической крови, нормализовали ее реологические свойства, то есть, проявили равновыраженное антиартритное действие.

Амизон несколько уступал НПВС по антиартритному действию, наименьшую активность на данной модели проявили антиоксиданты.

Сравнительное исследование анальгезирующего и жаропонижающего эффектов выбранных препаратов показало, что наиболее выраженными анальгезирующими и жаропонижающими свойствами обладают неселективные НПВС (диклофенак, индометацин, пироксикам).

Амизон превосходит все исследуемые ЛС по анальгезирующей активности на модели соматической боли.

При проведении фармакотерапии рациональный выбор препарата осуществляется на основе не только его эффективности, но и с учетом безопасности. Согласно результатам проведенного сравнительного анализа наиболее выраженным гастротоксическим действием обладают индометацин и пироксикам. У диклофенака, мелоксикама отмечена тенденция к ульцергенному действию. Целекоксиб, амизон не влияют на функциональное состояние ЖКТ. Выраженное гепатотоксическое действие зафиксировано у неселективных НПВС (диклофенака, пироксикама, индометацина), селективные НПВС в терапевтических дозах не оказывают негативного влияния на печень. Установлено также, что наиболее нефротоксичными препаратами являются индометацин и пироксикам. Диклофенак, мелоксикам проявляют меньшую нефротоксичность, а негативное влияние на почки целекоксиба, амизона проявляется только на уровне тенденции.

По данным сравнительного анализа неселективные НПВС превосходят селективные НПВС и антиоксиданты по эффективности, однако уступают им по безопасности. Поэтому было интересным изучить возможности сочетанного применения неселективных НПВС и антиоксидантов.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что при сочетанном применении рексода, кверцетина, диклофенака и индометацина наблюдается не только усиление антиэкссудативного действия (в среднем, на 15%), но и пролонгация эффекта. Кроме того, при использовании индометацина или диклофенака в сочетании с рексодом или кверцетином данные НПВС можно вводить в дозе Ѕ ЕД 50, что снижает их ульцерогенное действие.

Проведенные исследования позволили обосновать рациональный выбор изученных препаратов при различных воспалительных заболеваниях.

Ключевые слова: диклофенак, индометацин, пироксикам, мелоксикам, целекоксиб, амизон, рексод, кверцетин, воспаление, экссудация, альтерация, пролиферация, миокардит, "ад`ювантный артрит", ульцерогенность, гепатотоксичность, гастротоксичность.

Schokina Y.G. Experimental substantiation of correct choice of modern and perspective anti-inflammatory drugs. - Manuscript.

Thesis for reaching the scientific degree of candidate of pharmaceutical sciences (PhD) on speciality - 14.03.05 - pharmacology. - National University of Pharmacy, Kharkiv, 2006.

The thesis is about experimental comparison of pharmacological effect and safety of modern and perspective drugs with anti-inflammatory effects indomethacin, diclofenac, pyroxicam, meloxicam, celecoxib, amison, recsod, quercetin.

It was established, that non-selective NSAIDs (diclofenac, indomethacin, pyroxicam) are the most effective as antiexudative, analgesic and antipyretic agents. Amison is more effective (as analgesic) than NSAIDs and antioxidants in case of somatic pain.

The strongest antiproliferative agents are non-selective NSAIDs, that are pyroxicam and indomethacin. Recsod and quercetin (antioxidants) have marked antialterative and cardioprotective effects.

The traditional NSAIDs, both selective and non-selective NSAIDs, and amison have equal antiarthritic affect, that is more than same effect of antioxidants.

The most dangerous agents according to their side effects are non-selective COX inhibitors: the most gastro- and nephrotoxic drugs are indomethacin; pyroxicam, the most hepatotoxic effect is diclofenac.

In this thesis there is the investogation of principles NSAIDs side effects correction. It was proved, that the usage of NSAIDs (diclofenac, indomethacin) in combination with antioxidants (recsod, quercetin) improves and prolongs antiexudative effect of these NSAIDs and decreases their ulcerogenic effect.

Thus, antioxidants and amison are less effective than NSAIDs, but they are safer than NSAIDs. That is uhy it is rational to combine NSAIDs and antioxidants or amison for inflammation treatment increasing its effectivness.

The invertigaton is substantiation of principles of correct choice of anti-inflammatory drugs taking into account their effectiveness and safety.

Key words: diclofenac, indomethacin, meloxicam, celecoxib, amison, recsod, quercetin, inflammation, exudation, alteration, proliferation, myocarditis, arthritis, ulcerogenicity, nephrotoxicity, gastrotoxicity.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Запалення є основним патогенетичним компонентом багатьох захворювань різноманітної етіології та однією з найважливіших проблем медицини. Завдяки поєднанню протизапальної, знеболюючої, жарознижуючої дії НПЗЗ є ліками, які найчастіше застосовуються у світі при патологіях, що характеризуються системними й органоспецифічними запальними процесами. За даними ВООЗ близько 20% населення в усьому світі приймають НПЗЗ: щорічно - більше 300 млн чоловік (Burke T., Livingston A.).

За останні 25 років кількість НПЗЗ значно зросла, і на даний час на фармацевтичному ринку України дана група нараховує близько 100 оригінальних препаратів (більше 500 торгівельних марок), які відрізняються за хімічною будовою, фармакологічною дією та особливостями застосування. Сучасні протизапальні препарати вивчались та вивчаються в численних експериментальних і клінічних дослідженнях, результати яких, як показав аналіз даних літератури, нерідко виявляються неоднозначними. Так, згідно з даними проф. Дзяка Г.В. максимальну протизапальну активність серед сучасних НПЗЗ виявляє диклофенак, за даними акад. Насонової В.А. - індометацин, за даними проф. Зупанця І.А. целекоксиб має більш виражену протизапальну дію, ніж диклофенак, тоді як проф. Шварц Г.Я. вважає, що целекоксиб поступається диклофенаку і рівний за активністю індометацину та ін.

Неоднозначні дані про фармакологічну активність і вираженість побічних ефектів ряду НПЗЗ суттєво ускладнюють порівняльну оцінку ступеня ефективності при виборі препаратів даної групи у кожному конкретному випадку. До того ж наявність великої кількості побічних ефектів у більшості НПЗЗ обмежує їх використання в клінічній практиці (Вікторов О.П., Зупанець І.А.). Саме тому, незважаючи на широку номенклатуру НПЗЗ, проблема ефективного та безпечного лікування запальних захворювань досі не вирішена. постійно проводиться пошук представників цієї фармакологічної групи з нетрадиційним механізмом дії та мінімальними побічними ефектами (Деримедвідь Л.В.). Виходячи з цього, експериментальне обгрунтування та раціональний вибір сучасних протизапальних засобів для конкретного захворювання і конкретного хворого є актуальним.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана за планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ "Фармакологічні дослідження біологічно-активних речовин і лікарських засобів синтетичного та природного походження, їх застосування в медичній практиці". Номер держреєстру 0103U000478 та проблемної комісії "Фармація" МОЗ та АМН України (протокол №40 от 15.02.2006).

Мета і задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є проведення в умовах експерименту порівняльного аналізу ефективності і безпечності сучасних і перспективних протизапальних засобів з метою обґрунтування їх раціонального вибору для індивідуальної фармакотерапії.

Для досягнення поставленої мети було необхідно вирішити наступні завдання:

провести порівняльний аналіз протизапальної активності НПЗЗ: індометацину, диклофенаку, піроксикаму, мелоксикаму, целекоксибу, амізону та антиоксидантів: рексоду і кверцетину на моделях гострого запалення з перевагою ексудації і визначити препарати з найбільш виразною антиексудативною активністю;

визначити серед обраних препаратів ті, які виявляють найбільш виразну антиальтеративну та антипроліферативну дію;

в ідентичних умовах експерименту порівняти ступінь анальгезуючої і жарознижуючої активності досліджуваних протизапальних препаратів;

порівняти вираженість протизапальної дії препаратів на моделях набряку легенів, ізадринового міокардиту, "ад'ювантного артриту";

визначити ступінь ульцерогенної, гепатотоксичної, нефротоксичної дії досліджуваних препаратів;

вивчити можливості потенціювання антиексудативної дії та корекції гастротоксичної дії індометацину та диклофенаку при сумісному застосуванні з антиоксидантами.

Об`єкти дослідження - НПЗЗ: індометацин, диклофенак, піроксикам, мелоксикам, целекоксиб, ненаркотичний анальгетик амізон і антиоксиданти: рекомбінантна супероксиддисмутаза (рексод) і кверцетин.

Предмет дослідження - виразність спектру фармакологічної дії та основних токсичних проявів виучуваних препаратів в умовах порівняння.

Методи дослідження. При виконанні дисертаційної роботи були використані фармакологічні, біохімічні методи дослідження та методи математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в умовах експерименту проведені порівняльні дослідження впливу 6-ти НПЗЗ (індометацину, диклофенаку, піроксикаму, мелоксикаму, целекоксибу, амізону) і 2-х антиоксидантів (рексоду, кверцетину) на ексудативне, альтеративне, проліферативне запалення та їх анальгезуючого і жарознижуючого ефектів.

Вперше доведено підвищення і пролонгування антиексудативної дії НПЗЗ при їх комбінованому застосуванні з антиоксидантами.

Проведено порівняння основних побічних ефектів (ульцерогенності, гепатотоксичності, нефротоксичності) обраних протизапальних препаратів і сформульовані рекомендації до їх корекції антиоксидантами.

Наукова новизна дисертаційної роботи підтверджена заявкою на патент № а 2005 09617 на спосіб фармакологічної корекції запальних захворювань у гострому ексудативному періоді поєднаним застосуванням НПЗЗ та антиоксидантів.

Практичне значення одержаних результатів. Експериментально обгрунтований раціональний вибір сучасних та перспективних протизапальних препаратів з урахуванням їх ефективності і безпечності, а також з`ясовані можливості корекції побічних дій сучасних НПЗЗ.

За матеріалами дисертації створені та опубліковані методичні рекомендації "Обгрунтування раціонального вибору сучасних і перспективних препаратів з протизапальною дією", затверджені МОЗ України, на які одержано 3 акти впровадження.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес на кафедрі фармації БДМУ, кафедрі фармакології з клінічною фармакологією та фармакотерапією ТДМУ ім. І.Я. Горбачевського, кафедрі фармакології ВНМУ ім. М.І. Пирогова.

Особистий внесок дисертанта в одержання наукових результатів. Разом з науковим керівником визначені мета, завдання, розроблені методичні підходи, згідно з якими відібрані моделі та методи для виконання експериментальної частини дисертаційної роботи. Автором особисто був здійснений патентно-інформаційний пошук, проведений аналіз даних літератури за темою дисертації, особисто виконані експериментальні дослідження, проведені статистична обробка й аналіз отриманих результатів, оформлення їх у вигляді таблиць, графіків і діаграм, сформульовані висновки дисертації. В наукових працях, опублікованих у співавторстві, дисертант навів результати власних експериментальних досліджень, прийняв участь в аналізі та узагальненні отриманих даних, у написанні статей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були викладені і обговорені на Всеукраїнській науково-практичній конференції "Фармація - XXI століття" (м. Харків, 2002 р.), українській науковій конференції з міжнародною участю "Молодь - медицині майбутнього" (м. Одеса, 2005 р.), VI Національному з`їзді фармацевтів України (Харків, 2005 р.), на конференції молодих вчених на базі ІФТ АМН "Актуальні проблеми фармакології та токсикології", студентських конференціях НФаУ (м. Харків, 2003 р., 2004 р., 2005 р., 2006 р.); наукових засіданнях ЦНДЛ та кафедр медико-біологічного циклу НФаУ.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 1 монографію, 9 статей (з них 7 у фахових журналах, рекомендованих Вищою атестаційною комісією України), 1 методичні рекомендації, 8 тез доповідей, 1 заявка на патент.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 202 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, списку використаних джерел.

Робота ілюстрована 54-ма таблицями і 2-ма малюнками. Бібліографія містить 331 посилання на наукові праці, у тому числі 151 посилання на роботи іноземних авторів.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Об`єктами порівняльних досліджень були наступні препарати: індометацин - метиндол, фірма "Polfa" (Польша), табл. вкр. об. 0,025; диклофенак - вольтарен, фірма "Novartis" (Швейцарія), табл. по 0,05; піроксикам - фелден, фірма "Pfizer" (США), табл. по 0,01; мелоксикам - моваліс, фірма "Boehringer Ingelheim" (Германія) табл. 7,5 мг; целекоксиб - целебрекс, фірма "Searle" (Великобританія), капс. 0,2 №10; амізон, ВАТ "Фармак", табл. по 0,25; супероксиддисмутаза - рексод, отримана в ВАТ "РЕСБИО" з культури штама продуцентів Saccaharomyces cerevisiae Y2134, отриманих в ООО "ТРИС" (м. Москва, Росія) і гранули кверцетину виробництва Борщагівського ХФЗ 2,0.

Порівняльне експериментальне вивчення ефективності та безпечності обраних препаратів містило дослідження їх антиексудативної, антиальтеративної, антипроліферативної дії; поглиблене вивчення ефективності даних препаратів на моделях запалення з перевагою ексудації, альтерації та проліферації; дослідження анальгезуючої та жарознижуючої дії порівнюваних ЛЗ, а також порівняння їх ульцерогенної, гепатотоксичної і нефротоксичної дії (Доклінічні дослідження лікарських засобів, 2001).

Досліди проводили у відповідності до вимог біоетики на щурах, які були вирощені у розпліднику ЦНДЛ НфаУ та утримувались на стандартному раціоні згідно з санітарно-гігієнічними нормами та вимогами GLP (Науково-практичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними, 2002).

В наших дослідженнях були використані дози ЕД 50 порівнюваних препаратів, отримані іншими авторами та представлені в літературі. В таблиці 1 наведені дози ЕД 50, які ми використовували в експериментальних дослідженнях.

При проведенні експериментальних досліджень обрані препарати вводили внутрішньошлунково в дозах ЕД 50 за відповідною активністю в об`ємі 0,3 мл на тварину, рексод - внутрішньоочеревинно. Рексод розчиняли в воді для ин`єкцій, інші препарати вводили у вигляді тонко диспергованих суспензій у дисцільованій воді, стабілізованих емульгатором твіном-80.

Порівняльне вивчення антиексудативної дії обраних препаратів проводили на моделях карагенінового, гістамінового, серотонінового, декстранового, зимозанового і формалінового набряків.

У зв`язку з доведеною участю вільних радикалів у розвитку будь-якого запального процесу становило інтерес вивчити вплив обраних препаратів на активність процесів ВРО і цитолітичних процесів в умовах карагенінового набряку. Активність процесів ВРО визначали за вмістом ТБК-активних продуктів в крові дослідних тварин за методом І.Д. Стальної, Т.Г. Гарішвілі (1977), а інтенсивність цитолітичних процесів у цьому та подальших дослідженнях - за рівнем АсАТ згідно з методом Райтмана-Френкеля (1977) за допомогою тест-наборів фірми "Lachema".

Таблиця 1 Дози ЕД 50 обраних препаратів

Препарати	ЕД 50, мг/кг за певним видом активності
	антиек-судативною	антиальтеративною	антипро-ліферативною	антиартритною	анальгезуючою	жарознижуючою
Індометацин (І)	5	5	10	2,1	11	9
Диклофенак (Д)	8	8	8	15,4	5	5
Піроксикам (П)	2	2	12	3,4	92	5
Мелоксикам (М)	1	1	1	1	1	1
Целекоксиб (Ц)	7	3	3	3	50	30
Амізон (А)	4,8	60	170	50	14	100

Антиоксиданти рексод (Р) і кверцетин (К) вивчали в дозах, в яких вони найбільш ефективні як антиоксиданти (0,02 мг/кг та 5 мг/кг, відповідно).

Порівняльну оцінку антиальтеративної активності вивчаємих препаратів проводили на моделі некротичних виразок у щурів, а антипроліферативної дії - на моделі "ватної" гранульоми у щурів.

Порівняння анальгезуючої активності обраних препаратів проводили на моделі вісцерального болю - за методом "оцтових корчів", та на моделі соматичного болю - термічної ноцицептивної стимуляції (за методом "гаряча пластинка"). Порівняння жарознижуючої активності обраних препаратів проводили на моделі молочної лихоманки у щурів.

Наступним етапом порівняльного вивчення протизапальної активності обраних препаратів було поглиблене дослідження їх ефективності на моделях з переважанням ексудації, альтерації та проліферації.

Ефективність препаратів на моделі набряку легенів оцінювали за зменшенням коефіцієнта набряклості легенів (КНЛ), а також за показником виживання тварин.

Поглиблене вивчення ефективності обраних протизапальних засобів ми подовжили на моделі ізадринового міокардиту (ІМ). Функціональний стан серцевого м`язу та, відповідно, кардіопротекторну активність порівнюваних препаратів оцінювали за показниками ЕКГ, які реєстрували у II стандартному відведенні на електрокардіографі ЕКIТ-ОЗ М 2. Інтенсивність цитолітичних процесів оцінювали за рівнем АсАТ та показником масового коефіцієнта серця (МКС).

Вплив препаратів на розвиток і перебіг "ад`ювантного артриту" (АА) оцінювали за зменшенням набряку кінцівок, нормалізацією часу зсідання крові (за методом Мас і Магро) та загальної кількості лейкоцитів.

Оцінку ульцерогенної дії обраних препаратів проводили на здорових тваринах і на тваринах з модельною виразкою шлунка. Для оцінки впливу препаратів на секреторну функцію визначали об`єм шлункового соку, загальну та вільну кислотність (за методом Н.І. Андреєвої та С.А. Шарової, 1978), а також проводили макроскопічне дослідження СОШ (Яковлєва Л.В., Чікіткіна В.В., 2001). Показниками ульцерогенного ефекту на моделі спирто-преднізолонової виразки у щурів при макроскопічному вивченні були середня площа виразок в групі, виражена в балах; відсоток тварин з виразками в групі та виразковий індекс. Біохімічними показниками, які характеризують підвищення інтенсивності ВРО у разі ульцерогенезу, є рівень ТБК-активних продуктів, ДК (визначали спектрофотометрично за методом і.Д. Стальної, 1977) і ВГ (за реакцією з реактивом Елмана, Beutler E.D. et al., 1963) в СОШ.

Для визначення впливу обраних препаратів на функціональний стан печінки здорових щурів їх вводили в ЕД 50 за антиексудативною активністю протягом 14-ти днів. Стан печінки оцінювали за масовим коефіцієнтом печінки (МКП); у сироватці крові визначали: ферментосинтетичну функцію печінки - за рівнем АлАт (методом Райтмана-Френкеля, 1977); наявність холестазу в печінці - за вмістом лужної фосфатази (ЛФ) (методом Бесселя-Лоурі-Брока, 1956); стан білоксинтетичної функції печінки - за вмістом загального білка (за біуретовою реакцією); антитоксичну функцію печінки - за рівнем сечовини (діацетилмонооксидним методом, Меньшиков В.В., 1987); стан обміну ліпідів - за рівнем холестерину (за методом Ілька, Розенцвейг К.Й., 1962). У гомогенаті печінки визначали інтенсивність процесів ПОЛ (за рівнем ТБК-активних продуктів, кількістю ДК) та стан АОС організму тварин - за вмістом ВГ та каталази (згідно методики М.О. Королюк і співавт., 1988); ступінь енергозабезпечення печінки - за рівнем глікогену (за методом Кемпа і Кітца, 1965).

При визначенні впливу препаратів на перебіг тетрахлорметанового гепатиту стан печінки оцінювали за показниками, аналогічними показникам у попередньому експерименті, а також за показником виживання тварин.

Порівняння стану нирок після семиденного введення порівнюваних препаратів в ЕД 50 за антиексудативною активністю проводили за наступними показниками: діурез, масовий коефіцієнт нирок (МКН); сечовина крові та сечі; креатинін крові та сечі (за реакцією з пікриновою кислотою, Меньшиков В.В., 1987); рівень ТБК-активних продуктів нирок.

У зв`язку з пошуком нових комбінацій препаратів і схем лікування, які виявляють високу ефективність та мінімальні негативні ефекти, був проведений порівняльний аналіз можливостей сумісного використання антиоксидантів і НПЗЗ з метою визначення впливу даних комбінацій на ексудативну фазу запалення на моделі карагенінового набряку, а також порівняння вираженості ульцерогенної дії даних комбінацій на моделі спирто-преднізолонової виразки у щурів. Оцінку антиексудативної та ульцерогенної дії порівнюваних комбінацій та препаратів проводили за показниками, зазначеними вище.

Статистичну обробку результатів проводили методами варіаційної статистики (Лапач С.М. і соавт., 2001; Гацура В.В., Сернов Л.Н., 2000).

Результати досліджень та їх обговорення

Дослідження фармакодинаміки порівнюваних препаратів (розділи 3-4). Результати досліджень на моделях гострого асептичного запалення підтверджують дані літератури про механізм дії обраних препаратів, який пов'язаний із пригніченням синтезу простагландинів та інших медіаторів запалення (J. Vane, 1971).

Аналіз результатів порівняльних досліджень виявив, що найбільшою середньою протинабряковою активністю (37-34%) при гострому ексудативному запаленні володіють неселективні НПЗЗ - піроксикам, диклофенак і індометацин. Найбільш висока швидкість появи фармакологічного ефекту при ексудативному запаленні зафіксована в амізону, рексоду і індометацину; найбільш тривало діяв піроксикам, а також диклофенак, що збігається з даними про показники фармакокінетики обраних препаратів (Дзяк Г.В., Мамчур В.Й.).

За виживанням тварин на моделі набряку легенів препарати можна розташувати у такий ряд за зменшенням показника: диклофенак, целекоксиб, мелоксикам (55,5%) рексод, амізон, піроксикам (33,3%) кверцетин, індометацин (11,1%). Виживання тварин при даній гострій патології залежить від ступеня набряклості легенів, який характеризується коефіцієнтом набряклості легень (КНЛ). Для диклофенаку, мелоксикаму, целекоксибу, амізону, рексоду і кверцетину КНЛ і показник виживання тварин знаходяться у зворотньо-пропорціональній залежності: чим вищий КНЛ, тим нижчий показник виживання. Для піроксикаму та індометацину така залежність не виявлена. Мабуть, ця залежність пов`язана не тільки з антиексудативною активністю, але й із загальною токсичністю препарату. З урахуванням антиексудативної дії і показника виживання тварин на даній моделі найбільш ефективними були диклофенак, целекоксиб, мелоксикам.

При порівняльному дослідженні антиальтеративної активності встановлено, що обрані препарати можна розташувати за зменшенням антиальтеративної активності на моделі оцтових ран наступним чином: рексод (63,4%) кверцетин (61,7%) диклофенак (56,9%) = мелоксикам (56,5%) = амізон (55,5%) целекоксиб (48,5%) індометацин (16,5%) піроксикам (8,9%). Таким чином, наибільшу антиальтеративну активність виявляють антиоксиданти рексод та кверцетин. Це пояснюється тим, що ці препарати пригнічують процеси ВРО, попереджають пошкодження клітинних мембран і тканин при запаленні, тобто є цитопротекторами (Ковалев В.Б., 1999; Деримедвідь Л.В., 2004). Найнижчу антиальтеративну активність виявляють неселективні НПЗЗ піроксикам та індометацин.

Дані порівняльних досліджень антипроліферативних властивостей обраних ЛЗ показали, що за здатністю пригнічувати розвиток грануляційної тканини у вогнищі запалення їх можна розмістити у порядку зменшення активності: піроксикам (41,4%) індометацин (39%) амізон (28%) рексод (26,1%) целекоксиб (24,3%) мелоксикам (20,4%) диклофенак (17,3%) кверцетин (14,9%). Тобто, найбільш виразну антипроліферативну активність виявляють неселективні НПЗЗ - піроксикам і індометацин.

Між антиальтеративною та антипроліферативною активностями стандартних НПЗЗ (індометацин, піроксикам, мелоксикам, целекоксиб, диклофенак) існує зворотня симбатна залежність - чим більше виражені антиальтеративні властивості, тим менше виражені антипроліферативні. Таку кореляцію між антиальтеративною та антипроліферативною дією НПЗЗ можна пояснити їх здатністю пригнічувати синтез колагену, що позитивно відбивається у разі проліферативних змін і негативно - при альтеративних (Зупанець І.А., 1988). Піроксикам і індометацин у значному ступені пригнічують синтез колагену, що пояснює їх виразну антипроліферативну та слабку антиальтеративну активність. Механізм антипроліферативної дії амізона і антиоксидантів, певно що пов`язаний з їх основними антиоксидантними властивостями (Бухтіарова, 1998; Стефанов О.В., Деримедвідь Л.В., 2004).

Порівняння ефективності обраних препаратів ми продовжили на моделі ІМ у щурів, яка аналогічна основним клініко-патоморфологічним порушенням при запальному ураженні міокарду. Рексод, кверцетин, диклофенак, мелоксикам, амізон достовірно зменшували значення МКС у середньому на 13%, знижували рівень маркера альтерації АсАТ у середньому в 1,4 раза, що свідчить про зниження запальної інфільтрації, набряку. МКС в групах тварин, що отримували індометацин, піроксикам, целекоксиб, практично не відрізнявся від аналогічного показника в групі контрольної патології. Під впливом рексоду, кверцетину, диклофенаку, мелоксикаму, амізону ЧСС зменшилась у середньому на 120-50 уд./хв у порівнянні з контрольною патологією, що можна оцінювати як позитивний вплив даних препаратів на перебіг міокардиту. У групі тварин, які отримували піроксикам, індометацин і целекоксиб, також спостерігалось зниження ЧСС на 40-20 уд./хв, однак ці зміни відзначались тільки на рівні тенденції. Введення рексоду, кверцетину, диклофенаку, мелоксикаму, амізону позитивно впливало на основні показники ЕКГ (амплітуда зубців R, Р, Т, інтервали PQ, QRS, QT, зміщення сегменту ST від ізолінії), у індометацину, піроксикаму, целекоксибу показники ЕКГ достовірно не відрізнялись від аналогічних показників у групі контрольної патології. Таким чином, на підставі результатів проведених порівняльних досліджень на моделі ІМ з урахуванням усіх показників (масового коефіцієнту серця, показників ЕКГ, антицитолітичної активності) найбільш вираженою кардіопротекторною активністю володіють антиоксиданти.

За середньою антиексудативною активністю (протягом 21 доби) на моделі АА обрані препарати можна розташувати в наступний ряд: целекоксиб (48,4%) мелоксикам (46,9%) індометацин (43,2%) = диклофенак (42%) = піроксикам (42,3%) амізон (35,6%) рексод (28%) кверцетин (25,1%). Дослідження кількості лейкоцитів показало, що наприкінці експерименту (на 21 день) кількість лейкоцитів у групах тварин, які отримували обрані протизапальні препарати, статистично не відрізнялась від кількості лейкоцитів у інтактній групі (14,2-16,3 х 109/л).

При запальному процесі відбувається зміна складу білків плазми крові, а саме, збільшення вмісту фібрину та активація системи комплементу. Ці зміни, звичайно, призводять до підвищення коагуляційної здатності крові. У тварин з АА, яким вводили індометацин, диклофенак, піроксикам, мелоксикам, рексод, кверцетин, на 12-21 день експерименту спостерігалось збільшення часу зсідання крові у 1,7-2,7 рази у порівнянні з групою контрольної патології. Целекоксиб не впливав на час зсідання крові на протязі всього дослідження. Амізон до 12-го дня дослідження не зменшував гіперкоагуляцію, однак наприкінці дослідження в групі тварин, які отримували цей препарат, відзначалась тенденція до нормалізації значення часу, на протязі якого відбувається зсідання крові, у порівнянні з контрольною групою тварин.

Таким чином, порівняльні дослідження виявили, що на моделі АА НПЗЗ - целекоксиб, мелоксикам, індометацин, диклофенак, піроксикам позитивно впливали на всі інформативні показники запалення: зменшували об`єм запаленої кінцівки (у середньому, на 42-48%), нормалізували вміст лейкоцитів у периферичній крові, покращували її реологічні властивості, тобто проявили рівновиражену антиартритну дію. Амізон дещо поступався іншим НПЗЗ за антиартритною дією. Найменшу активність на даній моделі проявили антиоксиданти - рексод і кверцетин.

Таблиця 2 Порівняння активностей обраних препаратів

Вид активності	Виразна	Помірна	Слабка
Антиексудативна на моделях гострого асептичного запалення	Д, І, П	М, Ц	Р, К
Антиальтеративна на моделі некротичних виразок	Р, К	Д, М, Ц, А	І, П
Кардіопротекторна на моделі ІМ	Р, К	-	-
Антипроліферативна на моделі "ватної" гранульоми	І, П	А, Р, Ц, М	Д, К
Антиартритна на моделі АА	Ц, М, І, Д, П	А	Р, К

Амізону притаманний імунотропний (інтерфероногенний) вплив, тому даний препарат, можливо, має змогу індукувати утворення факторів (лімфокіни, кейлони), які стимулюють процеси регенерації (Бухтіарова Т.А, 1998). Наявність антиальтеративної та антипроліферативної дії у рексоду пов`язана зі здатністю пригнічувати процеси ВРО і, як наслідок, опосередковано пригнічувати систему фосфоліпаз, які беруть участь в утворенні арахідонової кислоти та у подальшому розвитку запальної реакції. Рексод діє на "нульовій" стадії ВРО, є природнім мембрано- і цитопротектором (Деримедвідь Л.В., 2004). Кверцетин захищає ліпідний шар клітинних мембран від пошкодження, знешкоджуючи продукти пероксидації (Ковальов В.Б., 1999).

За ступенем зниження анальгетичної активності на моделі оцтових корчів (вісцеральний біль) препарати стоять у ряду: індометацин (65%) диклофенак (59%) целекоксиб (54%) мелоксикам (45%) = піроксикам (42%) амізон (38%) рексод (31%) кверцетин (19,4%). Тоді як за анальгезуючою активністю на моделі "гарячої пластинки" (соматичний біль) зменшення активності спостерігається у ряду: амізон (60%) піроксикам (35%) індометацин (29%) диклофенак (23%) мелоксикам (18%) целекоксиб (14%) рексод (9%) кверцетин (0%). Як показали дослідження, при виборі препаратів НПЗЗ з метою лікування больових синдромів треба враховувати характер болю.

За зменшенням жарознижуючої активності досліджувані препарати можна розташувати наступним чином: диклофенак (77,3%) піроксикам (73,7%) індометацин (71,4%) амізон (57,1%) мелоксикам (45%) целекоксиб (40,9%) кверцетин (25,9%) рексод (12,5%).

Згідно з даними порівняльного аналізу найбільш вираженими анальгезуючими та антипіретичними властивостями володіють неселективні НПЗЗ: індометацин, диклофенак, піроксикам. Поступаються цим препаратам за анальгезуючою та жарознижуючою дією селективні НПЗЗ та амізон. Амізон володіє максимальною в порівнянні з усіма препаратами анальгетичною активністю на моделі соматичного болю. Рексод проявляє помірну анальгетичну дію і слабку жарознижуючу активність. У кверцетину мало виражені анальгезуючі та помірно - жарознижуючі властивості.

Проведені дослідження дали змогу порівняти вираженність фармакологічних ефектів обраних препаратів (табл. 3).

Таблиця 3 Порівняння фармакологічних ефектів обраних препаратів (в %)

Препарати	Антиексудативна активність при гострому запаленні	Антиексудативна активність при набряку легенів	Антиальтеративна активність	Антипроліфератив-на активність	Антиартритна активність	Анальгетична активність при вісцеральному болю	Анальгетична активність при соматичному болю	Жарознижуюча активність	Сумарна активність
Д	37,6	43,8	56,9	17,3	42,0	59,0	23,0	77,3	356,9
І	34,6	37,1	16,5	39,0	43,2	65,0	29,0	71,4	335,8
А	19,4	28,1	55,5	28,0	35,6	38,0	60,0	57,1	321,7
П	34,4	44,6	-	41,4	42,3	42,0	35,0	73,7	313,4
Ц	29,1	42,8	48,5	24,3	48,4	54,0	14,0	40,9	302,0
М	27,3	38,6	56,5	20,4	46,9	45,0	18,0	45,0	297,7
Р	17,1	27,5	63,4	26,1	28,0	31,0	9,0	12,5	214,6
К	21,8	24,0	61,7	14,9	25,1	19,4	-	25,9	192,8

Порівняльне дослідження побічної дії обраних препаратів (розділ 5). В експерименті та клініці визначено, що навіть короткочасне застосування невеликих доз НПЗЗ може призвести до виразних побічних ефектів, що безпосередньо пов`язане з їх механізмом дії: розвиток патологій ШКТ, порушення функції нирок, печінки та інші ускладнення (Страчунський Л.С., Whelton A.). Висока токсичність НПЗЗ пов`язана також з супутніми захворюваннями та поліпрагмазією, що збільшує ризик побічних явищ НПЗЗ. Основними побічними ефектами НПЗЗ є гастротоксичність (25%), гепатотоксичність (12%) і нефротоксичність (9%) (Дзяк Г.В., Вікторов О.П.). Результати порівняльного дослідження виразності основних побічних дій обраних препаратів наведені в таблиці 4.

Згідно з результатами проведеного порівняльного аналізу індометацин і піроксикам виявляють найбільш виразну ульцерогенну дію (підвищують інтенсивність виразкового процесу на 30%). Диклофенак і, меншою мірою, мелоксикам, теж проявляють тенденцію до ульцерогенної дії (сприяють збільшенню площі виразок у середньому на 10%). Целекоксиб і амізон не впливають на перебіг виразкового ураження, тобто в терапевтичних дозах не виявляють негативного впливу на ШКТ. Рексод і кверцетин знижують інтенсивність експериментального виразкового ураження в середньому на 20-60%, що підтверджено дослідженнями їх в якості противиразкових засобів (Куценко Т.О., 2005).

Підтвердженням наявності вираженої гепатотоксичної дії НПЗЗ є роботи Яковлєвої Л.В. (2004); Штриголя С.Ю. (2005); Швець Н. (2004) та результати нашого дослідження. Встановлено, що диклофенак, піроксикам, індометацин в середніх терапевтичних дозах негативно впливають на стан печінки, що визначається наступними показниками: збільшенням МКП, підвищенням рівня ТБК-активних продуктів, ДК, вмісту холестерину в сироватці крові, зниженні вмісту ВГ. Мелоксикам та целекоксиб не виявляють вираженого токсичного впливу на печінку та нормалізують ряд показників: МКП, рівень АлАТ, вміст холестерину, загального білку та ін. Амізон, рексод та кверцетин не проявляють гепатотоксичного ефекту.

За результатами порівняльного дослідження індометацин і піроксикам виявляють виражену нефротоксичну дію, що проявляється в зниженні діурезу, ШКФ і креатиніну в сечі, збільшенні креатиніну у сироватці крові, активації процесів ВРО (підвищення рівня ТБК-реактантів у гомогенаті нирок). Диклофенак і мелоксикам виявляють менш виразну нефротоксичну дію, а негативний вплив целекоксибу та амізону на нирки проявляється тільки на рівні тенденції. Антиоксиданти рексод і кверцетин не виявили нефротоксичної дії.

Таким чином, за даними порівняльного аналізу найбільш небезпечним за ступенем виразності побічних ефектів є індометацин, який згідно з даними літератури і за результатами проведеного порівняльного аналізу має максимальну серед обраних препаратів ульцерогенну, гіперсекреторну, нефротоксичну і виражену гепатотоксичну дію. Піроксикам також проявляє виразну гіперсекреторну, ульцерогенну, нефротоксичну та помірну гепатотоксичну дію. Диклофенак є найбільш гепатотоксичним серед усіх досліджуваних препаратів.

Таблиця 4 Порівняння вираженості ульцерогенної, гепатотоксичної, нефротоксичної дії обраних препаратів

Побічна дія (ПД)	Наявність ПД	Відсутність ПД
Вплив на секреторну функцію шлунка	- І, П; - К	Д, М, Ц, А
Ульцерогенна	І П Д М Ц А	Р, К
Гепатотоксична	Д І П М Ц	А, Р, К
Нефротоксична	І П Д = М Ц = А	Р, К

Примітка: - збільшують, - зменшують виучуваний показник

Мелоксикам у порівняльних дослідженнях виявив слабо виражені побічні ефекти. У целекоксибу та амізону спостерігали лише тенденцію до вищезазначених побічних дій. Отримані нами дані про відсутність ПД у антиоксидантів повністю збігаються з відомостями літератури про ці препарати (Деримедвідь Л.В. (2004); Сахарова Т.С. (2002); Абрамченко В.В. (2001).

Порівняльне вивчення можливостей поєднаного використання НПЗЗ та антиоксидантів (розділ 6). У зв`язку з тим, що у антиоксидантів механізм протизапальної дії не пов`язаний з пригніченням синтезу ПГ, що, як і показали наші дослідження, забезпечує високий рівень безпеки їх застосування, було цікаво вивчити можливості поєднаного застосування антиоксидантів рексоду та кверцетину і НПЗЗ, які найбільш широко використовуються та мають виразні побічні ефекти - індометацину і диклофенаку.

За середньою антиексудативною активністю та тривалістю дії на моделі карагенінового набряку у щурів обрані комбінації переважають індометацин, диклофенак, рексод, кверцетин.

Результати проведених досліджень засвідчили, що при поєднаному використанні рексоду, кверцетину, диклофенаку та індометацину спостерігається не тільки підсилення антиексудативної дії комбінації (в середньому, на 15%), але і подовження дії. Крім того, при застосуванні індометацину або диклофенаку в поєднанні з рексодом або кверцетином у комплексній терапії запальних захворювань дані НПЗЗ можливо вводити в дозі Ѕ ЕД 50, що дає можливість знизити частоту і силу побічних ефектів НПЗЗ.

Визначено, що введення індометацину та диклофенаку у разі спирто-преднізолонової виразки у дослідних тварин сприяло поглибленню виразкового процесу (середня площа виразок і виразковий індекс збільшились в 1,3 рази). Антиоксиданти рексод і кверцетин сприяли достовірному зменшенню площі виразок, тобто виявили гастропротекторну дію. Комбіноване застосування індометацину, диклофенаку та антиоксидантів дозволило зменшити гастротоксичну дію НПЗЗ, сприяло достовірному зменшенню площі виразок і, відповідно, виразкового індекса. При застосуванні комбінації індометацин + кверцетин мала місце тенденція до підвищення інтенсивності виразкового процесу, але виразної гастротоксичної дії не визначено.

В результаті проведених досліджень встановлено, що використання НПЗЗ - індометацину та диклофенаку у поєднанні з антиоксидантами рексодом і кверцетином, дозволяє підсилити та подовжити антиексудативну активність НПЗЗ та знижує ульцерогенну дію останніх, що надає можливість підвищити якість протизапальної терапії.

Висновки

У дисертаційній роботі вперше в ідентичних умовах експерименту проведено порівняльне вивчення ефективності та безпечності 8-ми протизапальних засобів і сформульовано принципи їх раціонального вибору при лікуванні запальних захворювань. При виборі препарату необхідно враховувати не тільки ступінь його фармакологічної активності, але й вираженість побічних ефектів, характер та стадію захворювання, наявність супутньої патології, можливість корекції побічних дій препарату. Такий комплексний підхід дозволяє оптимізувати та індивідуалізувати схему протизапальної терапії та вирішити питання взаємозамінності препаратів.

Встановлено, що неселективні інгібітори ЦОГ- індометацин, диклофенак, піроксикам виявляють більш виразну антиексудативну активність у порівнянні з селективними інгібіторами ЦОГ-2 (мелоксикамом, целекоксибом), амізоном і антиоксидантами рексодом і кверцетином. На моделі набряку легенів найбільш виразну антиексудативну активність виявили піроксикам, диклофенак, целекоксиб, мелоксикам та індометацин; амізон, рексод і кверцетин поступаються їм за антиексудативною дією, але переважають за показником виживання тварин.

Антиальтеративна дія більш виражена у антиоксидантів: рексоду, кверцетину, менш - у диклофенаку, амізону, мелоксикаму, целекоксибу.

Рексод і кверцетин проявили виражену кардіопротекторну дію у порівнянні з НПЗЗ та амізоном.

Найбільш вираженим антипроліферативним ефектом володіють неселективні НПЗЗ, а саме, піроксикам і індометацин.

НПЗЗ, як селективні (целекоксиб, мелоксикам), так і неселективні (диклофенак, індометацин, піроксикам), а також амізон виявили рівновиражену антиартритну активність, яка переважає ефективність рексоду і кверцетину.

Анальгезуючий і жарознижуючий ефект більш виражений у неселективних інгібіторів ЦОГ та амізону, ніж у селективних інгібіторів ЦОГ-2 та антиоксидантів.

Антиоксиданти рексод і кверцетин виявили гастропротекторну дію. Вираженна ульцерогена та нефротоксична дія визначена у індометацину і пироксикаму; слабка - у диклофенаку, мелоксикаму. За гепатотоксичністю обрані препарати розташовані у ряд: диклофенак піроксикам індометацин мелоксикам целекоксиб.

Рексод і кверцетин поступаються за фармакологічною активністю стандартним НПЗЗ, але значно переважають їх за безпечністю та можуть використовуватися в комплексній терапії запалення.

Комплексне використання диклофенаку, індометацину в поєднанні з антиоксидантами рексодом і кверцетином, дозволяє не тільки підсилити та подовжити антиексудативну активність НПЗЗ, але й суттєво знизити ульцерогенну дію останніх.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Клинико-экспериментальное обоснование применения супероксиддисмутазы в медицине / Стефанов А.В., Деримедведь Л.В., Дроговоз С.М., Чурилова И.В., Куценко Т.А., Щекина Е.Г. - Харьков: Изд-во НФаУ, Золотые страницы; 2004. - 288 с. (Особистий внесок здобувача: участь у підборі теоретичного матеріалу, проведення частини експериментів, участь у аналізі зібраних та одержаних даних, участь у оформленні та підготовці до видання монографії).

Щокіна К.Г., Дроговоз С.М., Максимов Ю.М. Порівняння протиексудативної дії сучасних нестероїдних протизапальних засобів // Ліки. - 2004. - №3-4. - С. 34-40. (Особистий внесок здобувача: теоретичне обгрунтування дослідження; проведення експерименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

Щокіна К.Г., Лящева О.А. Порівняння антиальтеративної дії сучасних та перспективних НПЗЗ при експериментальному міокардиті у щурів // Медична хімія. - 2005. - №3. - Т.7. - С. 5-10. (Особистий внесок здобувача: теоретичне обгрунтування дослідження; проведення експерименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

Дроговоз С.М., Щокіна К.Г., Максимов Ю.М. Порівняльна оцінка безпечного застосування сучасних НПЗЗ // Ліки. - 2004. - №1-2. - С. 18-23. (Особистий внесок здобувача: теоретичне обгрунтування; обробка матеріалів; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

Щокіна К.Г., Вікторов О.П. Порівняння гастротоксичності перспективних та сучасних НПЗЗ // Ліки. - 2005. - № 3-4. - С.47-52. (Особистий внесок здобувача: теоретичне обгрунтування дослідження; проведення експерименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

Щокіна К.Г. Порівняння антиальтеративної дії сучасних і перспективних препаратів з протизапальною дією // Клінічна фармація. - 2005. - Т.9. - №4. - С. 48-51. (Особистий внесок здобувача: теоретичне обгрунтування дослідження; проведення експерименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

Щокіна К.Г., Вікторов О.П., Супрун Е.В., Іщенко О.М., Коваленко Є.М. Порівняння антипроліферативної активності сучасних та перспективних протизапальних препаратів // Фармаком. - 2005. - №4. - С.104-106. (Особистий внесок здобувача: проведення експерименту).

Вікторов О.П., Щокіна К.Г., Дроговоз С.М., Коваленко Є.М. Обгрунтування раціонального вибору сучасних і перспективних препаратів з протизапальною дією: Методичні рекомендації. - Харків. - 2006. - 16 с. (Особистий внесок здобувача: участь у підборі теоретичного матеріалу, проведення частини експериментів, участь у аналізі зібраних та одержаних даних, участь у оформленні та підготовці видання).

Вікторов О.П., Щокіна К.Г., Супрун Е.В., Коваленко Є.М. Особливості антиексудативної дії сучасних та перспективних препаратів з протизапальною дією // Ліки. - 2005. - №5-6. - С.15-20 (Особистий внесок здобувача: теоретичне обгрунтування дослідження; проведення експерименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

Щекина Е., Дроговоз С., Деримедведь Л. Возможности коррекции побочных действий современных нестероидных противовоспалительных средств // Вісник фармакології та фармації. - 2005. - №8. - С. 17-20.

Щекина Е.Г., Дроговоз С.М., Страшный В.В. НПВС - проблемы безопасности // Провизор. - 2003. - №4 - С. 8-12.

Дроговоз С.М., Щокіна К.Г., Кайдалова А.В. Обгрунтування альтернативи сучасних НПЗЗ при запальних захворюваннях // Тез. доп. Всеукр. Наук-прак. конф. "Фармація - ХХІ століття", 23-24 жовтня, 2002 р. - Харків. - 2002. - С. 148.

Козловская М.В., Щекина Е.Г. Сравнительный анализ антиальтеративного действия современных и перспективных НПВС // Тез. доп. Міжвуз. студ. наук. конф., 13-14 квітня, 2004 р. - Харків. - 2004. - С. 161.

Козяр Ю.А., Щекина Е.Г. Сравнительная оценка безопасного применения современных НПВС // Тез. доп. міжвуз. студ. наук. конф., 13-14 квітня, 2004 р. - Харків. - 2004. - С. 162.

...