Експериментальне обґрунтування застосування препаратів супероксиддисмутази при патологічних станах, обумовлених активацією процесів вільнорадикального окислення

Середня тривалість життя, доба

Виживання до 30 доби,

%

Середня тривалість життя, доба

1

1

Псевдоопромінення

100

Без змін

100

Без змін

2

RO (опромінений контроль)

41,7

17,6 ± 3,26

0

6,7±1,48

3

СОДrec (0,195 мг/кг)+ RO

75*

28,5+1,9*

25,0*

13,2±1,93*

4

RO + СОДrec (0,065 мг/кг)

41,7

19,2 ± 1,51

0

10,4±2,92

5

СОДrec (0,195 мг/кг) + RO + CОДrec (0,065 мг/кг)

83,3*/**

29,7 ± l,3*/ **

33,3*/**

15,3±1,86*/**

6

?-TK (0,150 мг/кг )+RO+?-TK (0,150 мг/кг )

50

20,3 ± 2,97

0

11,17±2,7*

Примітки: 1.* - р ? 0,05 в порівнянні з нелікованим контролем; 2.** - р ? 0,05 у порівнянні з тваринами, яким вводили ?- токоферолу ацетат; 3. ?-TK - ??токоферол ацетат

На наш погляд, це пов'язано з тим, що при променевому пошкодженні відбувається процес радіолізу, а СОД активно працює у водному середовищі. Тому її радіозахисний ефект був вище і наставав швидше, ніж токоферолу, який працює в ліпідній фазі. Застосування препарату Содrec в лікувально-профілактичному режимі, прискорювало відновлення гемопоезу. У порівнянні з групою опроміненого контролю при застосуванні СОДrec спостерігалось достовірне збільшення кількості еритроцитів і лейкоцитів та загальної кількості міелокаріоцитів кісткового мозку та зменшення виразок ШКТ (на 30%).

Отримані факти дали підставу вважати, що протипроменева дія препарату Содrec реалізується при модифікації основних синдромів ГПХ - кістковомозкового і кишкового. Це підтвердилося й при дослідженні стану гемопоезу в щурів, опромінених у середньолетальній дозі. На 10-у добу після опромінення, тобто в розпал гострої променевої хвороби, у тварин, що одержували препарат Содrec до і після опромінення, загальна кількість клітин кісткового мозку була більш ніж у 2 рази вища, ніж у контрольної групи.

Таким чином, проведені дослідження свідчать про протипроменеву дію препарату Содrec.

Проведені комплексні дослідження показали повну ідентичність фармакодинаміки субстанції СОДrec та препарату „Рексод” і політопний спектр її фармакологічної активності.

Порівняльний аналіз алергізуючих властивостей СОДrec показав, що на відміну від пероксинорму та СОДеr вона не є алергенна.

З огляду на все вищевикладене, а також враховуючи результати токсикологічних досліджень, які показали, що 6-ти місячне парентеральне застосування Содrec не чинить негативної дії на організм, ми дійшли до висновку про доцільність широкого використання препаратів СОД у медичній практиці.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення даних щодо застосування антиоксидантів на тлі патологічних станів, обумовлених активацією процесів ВРО, та запропоновано нові підходи до вирішення цієї актуальної проблеми шляхом використання препаратів супероксиддисмутази різного походження.

1. Препарати СОД володіють широким спектром фармакологічної активності. При запальних, обмінних, кардіальних та променевих ураженнях, які супроводжуються надмірною активацією процесів ВРО препарати СОД (СОДrec, СОДеr та пероксинорм) чинять протизапальну, кардіопротекторну, ангіопротекторну та протипроменеву дію.

2. Застосування препаратів СОД (СОДrec, СОДеr та пероксинорму) при запальних станах різного генезу призводить до зменшення процесів ексудації, альтерації та проліферації. За величиною антиексудативного ефекту при карагеніновому набряку лапи у щурів препарат рекомбінантної СОД - рексод (в дозах 0,01-0,065 мг/кг) на 50-60% перевершує дію кверцетину та токоферолу, поступаючись диклофенаку натрія та індометацину на 15-20 %.

Встановлено, що протизапальний ефект препаратів СОД реалізується шляхом зменшення інтенсивності процесів ВРО (у 1,4-1,6 рази), цитолізу (в 1,3-1,5 рази) та імунного запалення. На відміну від традиційних НПЗЗ та антиоксидантів, протизапальна дія препаратів СОД в однаковій мірі проявлялась, як при простагландин-, так і лейкотриєнообумовлених фазах запального процесу.

СОДrec в умовах карагенінового набряку кінцівки у щурів при одночасному введенні з диклофенаком, індометацином або кверцетином у 1,4-1,6 раз підсилює та пролонгує їх антифлогістичну дію.

3. Рекомбінантній СОД притаманна ангіопротекторна дія. В дослідах на кролях з модельною гіперліпідемією СОДrec у 1,5 рази перевершує - токоферолу ацетат за спроможністю покращувати реологічні властивості крові, знижувати рівень у крові ЛПНЩ та ЛПДНЩ. При дитизоновому діабеті у кролів використання СОДrec у лікувальному режимі на 70% зменшувати альбумінурію.

4. Препаратам СОД притаманна кардіопротекторна дія. Використання препаратів СОД при катехоламінових пошкодження міокарду (імобілізаційний стрес, ізадриновий та адреналіновий міокардит), пітуїтриновому коронароспазмі та кардіоміпатіях (доксорубіциновій та алкоголь-фуразолідоновій) призводить до зменшення на 30-40% летальності тварин, на 20-35% покращує трофічні процесів у міокарді (за рівнем АТФ, АДФ, фосфокреатину), поліпшує функціональний стан серцевого м'язу (за даними ЕКГ), на 25-40% зменшує інтенсивність цитодеструктивних процесів (за рівнем аспартатамінотрансферази, лактатдегідрогенази, креатинфосфокінази та ін.); чинить антиаритмічну та антиішемічну дії. За кардіопротекторною активністю СОДrec переважає на 30-40% референс-препаратів (емоксипіна, кверцетина та - токоферола).

5. Рекомбінантна СОД чинить виражену протипроменеву активність. Застосування СОДrec у лікувально-профілактичному режимі при гострому променевому ураженні мишей (5,8 Гр і 7,5 Гр) та щурів (6,2 Гр і 8,0 Гр) чинить вірогідний протекторний ефект: середня тривалість життя збільшується в 1,4-1,5 рази на фоні покращення на 50-60% показників кровотворення (за рівнем міелокаріоцитів, лейкоцитів, тромбоцитів) та зменшення інтенсивності процесів ВРО на 40%. Максимальна протипроменева активність спостерігається за умов внутрішньоочеревинного використання СОДrec у дозі 3ЕД₅₀ за годину до опромінення та 1ЕД₅₀ через 1 годину після.

6. Для препаратів СОД встановлено хронофармакологічну залежність. В дослідах на щурах з карагеніновим набряком та в умовах ізадринового міокардиту встановлено, що оптимальним є введення препарату в ранкові години.

7. При тривалому 6 місячному внутрішньоочеревинному введенні препарату СОДrec в дозі 10ЕД₅₀ препарат не чинив ознак токсичної дії на організм дослідних тварин, на що вказує відсутність негативних змін функціонального стану серцево-судинної, центральної нервової та сечовидільної систем, шлунково-кишкового тракту та периферичної крові.

8. Наявність у СОДrec широкого спектру фармакологічних ефектів, а також її безпечність при тривалому використанні, і зокрема, відсутність алергізуючих властивостей, свідчать про доцільність використання препаратів СОД при ВРО-обумовлених патологічних станах.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Дроговоз С.М., Столєтов Ю.В., Деримедвідь Л.В. Перекисне окислення ліпідів у тварин з експериментальною гіперліпідемією // Ліки. - 1998. - №3. - С. 43-45. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Деримедведь Л.В. Антиоксиданты в кардиологии и характеристика наиболее часто применяемых средств // Провизор. - 1998. - № 13. - С. 42.

Деримедведь Л.В., Черепак Л.Н. Патогенетическое и экспериментальное обоснование целесообразности использования СОД в комплексной терапии отека легких // Провизор. - 1998. - № 21. - С. 37-38. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Карташевський І.Г., Слободянюк Т.А., Деримедвідь Л.В., Черепак Л.М., Ніколенко В.В., Куценко Т.О. Перспективи застосування антиексудативної дії препаратів, що містять СОД, у дерматології // Ліки. - 1999. - №1.(25) - С. 79-81 (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Дроговоз С.М., Деримедведь Л.В., Николенко В.В., Куценко Т.А., Карташевская Р.А., Черепак Л.Н., Волков В.А. Влияние противовоспалительных средств с нетрадиционным механизмом действия на экссудативную фазу воспаления // Фізіологічно активні речовини. - 1999.- №2 (28). - С.86-89. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експеримента; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Деримедведь Л.В. Антиоксидантные препараты в профилактике и лечении гиперлипидемий // Провизор. - 1999. - №3. - С.41.

Деримедвідь Л.В. Фармакологічне дослідження гепатозахисної дії рекомбінантної супероксиддисмутази при хронічних гепатитах // Ліки. - 1999.- № 3-4. - С. 14-17.

Ніколенко В.В., Дроговоз С.М., Карташевська Р.А., Черепак Л.М., Деримедвідь Л.В., Куценко Т.О. Сучасні та перспективні нестероїдні протизапальні засоби на фармацевтичному ринку України // Ліки. - 2000. - №1-2. - С. 95-100. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Черепак Л.Н., Деримедведь Л.В. Хронофармакологічна залежність протизапальної дії супероксиддисмутази // Таврический медико-биологический вестник. - 2000.- Т.3. - № 1-2. - С. 132-134. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Деримедвідь Л.В. Вивчення впливу рекомбінантної супероксиддисмутази на процеси вільнорадикального окислення при модельному холестеринозі // Фармацевтичний журнал. - 2000. - №1-2. - С. 69-72.

Деримедвідь Л.В. Кардіопротекторна дія препаратів СОД при експериментальному міокардиті // Вісник фармації. - 2000. - № 4.(24) - С.47-50.

Карташевська Р.А., Дроговоз С.М., Деримедвідь Л.В. Порівняльна характеристика засобів, що містять СОД, при модельному вульвовагініті // Ліки. - 2001. - №3-4.- С. 54-58. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Деримедвідь Л.В. Фармакологічне дослідження кардіопротекторної дії супероксиддисмутаз різного походження // Вісник фармації. - 2001. - №3 (27). - С.142.

Куценко Т.О., Дроговоз С.М., Деримедвідь Л.В., Каташевська Р.А. Обґрунтування доцільності комбінування антиоксиданту - супероксиддисмутази і мембранопротектора - глюкозаміну в терапії запальних захворювань // Вісник фармації. - 2001.- № 1 (25).- С.50-53. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Деримедведь Л.в. Иммунологические аспекты применения препаратов СОД в терапии миокардита // Лекарства - человеку. - 2001. - Т.XVI № 2 - С.138-142.

Деримедвідь Л.в. Антиоксилювальні властивості рекомбінантної СОД при адріаміциновій кардіоміопатії // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2002. - 6 (1). - С. 37-39.

Деримедвідь Л.в. Фармакологічне дослідження кардіопротекторної дії препаратів СОД при катехоламіновому пошкодженні міокарда // Лекарства - человеку. - 2002. - Т.XVII. - № 1. - С. 148-155.

Деримедведь Л.В. Влияние препаратов СОД на основные иммунологические показатели при алкоголь-фуразолидоновой кардиомиопатии //Лекарства - человеку .- 2002. - Т.XVII. - № 2. - С. 79-84.

Деримедвідь Л.В., Симонова Л.І., Гертман В.З. Експериментальне дослідження протипроменевих властивостей рекомбінантної супероксиддисмутази // Український радіологічний журнал. - 2003. - №4. - Т.11. - С. 432-437. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Стефанов А.В., Деримедведь Л.В., Чурилова И.В., Дроговоз С.М, Куценко Т.А., Щекина Е.Г. Клинико-экспериментальное обоснование применения препаратов супероксиддисмутазы в медицине. - Харьков: Изд-во НфаУ; “Золотые страницы”. - 2004. - 288 с. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні досліджень, проведення експериментів; аналіз отриманих результатів, написання 5 розділів монографії та участь у підготовці монографії до друку)

Деримедвідь Л.В. Ефективність препаратів СОД різного походження при експериментальному міокардиті // Ліки. - 2004. - №5-6. - С.64-68.

Деримедвідь Л.В., Бухтіарова І.П. Антиокислювальна та ангіопротекторна дія рекомбінантної суперокиддисмутази при дитизоновому діабеті // Клінична фармація. - 2005. - Т.9 - № 4. - С. 44-47. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Деримедведь Л.В. Установление оптимального режима применения препаратов супероксиддисмутазы при патологии миокарда // Ліки України. - 2005. - №9 (98) (додаток). - С.106-107.

Деримедвідь Л.В., Бухтіарова І.П. Дослідження ангіопротекторних і цукрознижуючих властивостей рекомбінантної супероксиддисмутази при дитизоновому діабеті у кролів // Експериментальна і клінічна медицина. - 2006. - №1. - С.17-20 (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обґрунтуванні дослідження, проведення експерименту; аналіз отриманих результатів, участь у підготовці статті до друку)

Патент України “Лікарський засіб з кардіопротекторною, ангіопротекторною та імунокорегуючою активністю” № 20002129594. Заявл.; 01.12.2002 / Деримедвідь Л.В., Дроговоз С.М., Куценко Т.А. - Опубл. 15.09.2003 // Промислова власність. - 2003. - Бюл. №9. - С. 4.55.

Патент України “Гастропротекторний засіб” № 2002119153. Заявл. 18.11. 2002 . / Дроговоз С.М., Куценко Т.А., Сейфеддин М. Сейфеддин, Деримедвідь Л.В., - Опубл. 15.04.2004 // Промислова власність. - 2004. - Бюл. .№4. - С. 3.22.

Деримедведь Л.В., Карташевский И.Г., Карташевская Р.А., Черепак Л.Н., Куценко Т.А. Эритроцитарная человеческая Cu-Zn супероксиддисмутаза и её применение в медицинской практике // Информац. Листок №3-99. - 1999.

Оптимізація вибору антиоксидантів при виразковій хворобі. Методичні рекомендації / Дроговоз С.М., Куценко Т.А., Харченко Н.В., Сейфеддин М. Сейфеддин, Деримедвідь Л.В.- Харків: Вид-во НФаУ, 2003. - 19 с.

Оптимізація вибору антиоксидантів у терапії серцево-судинних захворювань. Методичні рекомендації / Стефанов о.в, Деримедвідь Л.В, Дроговоз С.М., Куценко Т.А. - Харків: Вид-во НФаУ, 2003. - 24 с.

Методы экспериментального изучения биологически активных веществ на моделях вульвовагинита: Методические рекомендации. / С.М.Дроговоз, А.Г.Цыпкун, В.В. Решетняк, Л.В.Деримедведь, Р.А.Карташевская. - Киев: Из-во “Авиценна”, 2003. - 19 с.

Дроговоз С.М., Деримедведь Л.В., Чурилова И.В., Белоусова М.В. Эффективность препаратов супероксиддисмутазы в терапии атеросклероза / Тез. докладов. VІІ Рос. нац. конгресса “Человек и лекарство”. - Москва, 8-12 апреля, 1998. - С. 611.

Drogovoz S.M., Derimedved L.V. Hepatoprotective properties of human superoxide dismutase // Abstracts International conference of SOD: Recent Advancts and Clinical Applications, Institut Pasteur, - Paris, May 14-15, 1998. - Р. 118.

Деримедведь Л.В., Деримедведь В.Д. Использование рекомбинантной супероксиддисмутазы в медицинской практике // Современные проблемы диагностики и лечения гепатитов (прилож. к School of fundamental medicine jornal). - 1999. - С. 68-70.

Карташевская Р.А., Черняева Н.П., Деримедведь Л.В.,Чурилова И.В., Бунятян Н.Д., Фисенко В.П. Экспериментальное обоснование применения супероксиддисмутазы (СОД) в дерматологии / Тез. докл. VІІ Рос. нац. конгресса “Человек и лекарство”. - М. 10-14 апреля, 2000. - С. 407-408.

Деримедвідь Л.В., Марченко А.О., Титомир М.В., Куценко Т.О. Порівняльне вивчення протизапальної активності антагоніста рецепторів інтерлейкіна-1 та рекомбінантної супероксиддисмутази / Тези доп. наук. конф. молодих вчених та студентів. - Х.: Вид-во НФАУ; 2000. - С.131.

Деримедведь Л.В., Карташевская Р.А., Черепак Л.Н., Дроговоз С.М. Фармакологическое изучение кардиопротекторных и иммуномоделирующих свойств супероксиддисмутазы // Мат. наук.- практ. конф. “Вчені України - вітчизняній фармації”. - Х.: Вид-во НФаУ, 2000. - С.242-244.

Дроговоз С.М., Деримедвідь Л.В., Вереїтинова В.п., Чурилова І.В. Фармакологічне дослідження кардіопротекторної дії препаратів СОД / Тези доп. ІІ національного з'їзду фармакологів України “Фармакологія 2001 - крок у майбутнє”. - 2001, 1-4 жовтня. м. Дніпропетровськ, С.81-82.

Дроговоз С.м., Деримедведь Л.В., Чурилова М.В., Белоусова М.В. Эффективность препаратов супероксиддисмутазы в терапии атеросклероза / Тезисы док. ІХ Рос. нац. конгресс “Человек и лекарство”. - Москва, 2002, 8-12 апреля, 2002. - С. 611.

Деримедвідь Л.В., Дроговоз В.В., Бєлоусова М.В., Вереїтинова В.П. Дослідження ангіопротекторної дії супероксиддисмутази при модельному цукровому діабеті / Тези доп. Всеукраїнської наук.- практ. конф. „Фармація ХХІ століття”. - Х. 23-24 жовтня 2002 р. - С.140.

Деримедведь Л.В. Хронофармакологические особенности ангиопротекторного действия препаратов СОД // Мат. VI Міжнар. наук.- прак. конф. “Наука і освіта 2003” 20-24 січня 2003р., м. Дніпропетровськ, 2003. - Вид-во “Наука і освіта”, Т. 5, Медицина. - С.45.

Деримедведь Л.В. Противолучевые свойства препарата рекомбинантной супероксиддисмутазы / Мат. Міжнар. наук.- практ. конф. “Клінічна фармація в Україні: 10 років в Україні”, 20-21 листопада 2003 р, м. Харків. - 2003. - С. 116.

Деримедвідь Л.В., Самохін А.О. Антиоксиданти // Фармацевтична енциклопедія. К.: Моріон, 2005. - С.74

Деримедвідь Л.В. Порівняння токсикологічних властивостей препаратів супероксиддисмутази / Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України. // Мат. VI Нац. з'їзду фармацевтів України, 28-30 вересня 2005 р., м. Харків. - Вид-во НФаУ, 2005. - С. 511.

Деримедвідь Л.В. Ренопротекторний ефект рекомбінантної супероксиддисмутази при цукровому діабеті // Мат. наук.- практ. конф. “Щорічні терапевтичні читання: терапевтична клініка від науки до практичної охорони здоров'я”, присвяченої пам'яті акад. Л.Т.Малої, 11 квітня 2006 р., - м. Харків, 2006. - С.41.

Анотація

Деримедвідь Л.В. Експериментальне обґрунтування застосування препаратів супероксиддисмутази при патологічних станах, обумовлених активацією процесів вільнорадикального окислення. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю: 14.03.05. - фармакологія. - Інститут фармакології та токсикології. -- Київ, 2006.

Дисертація присвячена комплексному вивченню фармакологічної активності препаратів супероксиддисмутази різного походження. Дослідження проведені на моделях серцево-судинної патології, запальних станах, променевих пошкодженнях, пошкодженнях печінки та ін. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нові підходи до вирішення проблеми підвищення ефективності ВРО-обумовлених патологічних станів шляхом використання препаратів супероксиддисмутази. Встановлено, що рекомбінантна СОД (Содrec), еритроцитарна СОД (Содer) і пероксинорм сприяють зменшенню активності процесів ВРО, цитолізу, поліпшують функціональну активність органів і систем. Висока антиексудативна активність препаратів СОД свідчить, що протизапальна дія препаратів СОД реалізується шляхом зменшення активності вільнорадикальних процесів та імунного запалення. Препарати СОД мають виражені кардіопротекторні властивості: нормалізують показники серцевої діяльності, поліпшують біоенергетичні процеси у міокарді, знижують інтенсивність цитолітичних і вільнорадикальних процесів, а також мають ангіопротекторний ефект. Уперше встановлена хронофармакологічна залежність дії препаратів СОД, а також з'ясована хронофармакологічна залежність дії токоферолу і кверцетину. Препарати СОД здатні на 40-60% потенціювати протизапальні ефекти індометацину, диклофенаку натрію, токоферолу ацетату, кверцетину. Для рекомбінантної СОД установлено виражену протипроменеву активність та з'ясовані оптимальні схеми її введення. Проведені дослідження показали перевагу препарату Содrec перед традиційними антиоксидантами і повну взаємозамінність Содrec і Содer. Препарат Содer - ерисод дозволений до медичного застосування. Препарат Содrec - рексод проходить 2 фазу клінічних досліджень як протизапальний засіб та як коректор діабетичної енцефалопатії.

Ключові слова: супероксиддисмутаза, кардіопротекторна, протизапальна, ангіопротекторна, протипроменева активність, антиоксидант, вільнорадикальні процеси

SummАry

Derimedved L. V. Experimental motivation of the using of superoxide dismutase under pathological conditions, conditioned activation of the processes free -radical oxidations. - Manuscript.

Dissertation for academic degree of Doctor's of Medicine Sciences by speciality: 14.03.06. - pharmacology. - Institute of farmacology and toxicology - Кіеv, 2006.

Thesis is about complex in - depth study of pharmacological activity of the superoxide dismutase drugs different origin. Experiments were carried out with stimulation of cardiovascular pathology, inflammatory processes, radiation sickness and others. Theoretical generalisation and new approaches to a problem of effectiveness increase of FRO - conditioned pathological states by applying superoxide dismutase drugs were drawn in the thesis. It was established that recombinant SOD (SODrec), erythrocytic SOD (SODer) and peroxynorm promote decreasing of FRO processes activity, cytolysis, improve organs and tissues functional activity. High SOD antiexudative activity is an argumentation that SOD shows anti - inflammatory action by decreasing of phospholipase activity and immune inflammation. SOD origin drugs have marked cardioprotective effects: they normalise characteristics of cardiac action, improve bioenergetic processes in myocardium, decrease cytolytic and free - radical processes activity, and also show angioprotective effect. For the first time chronology of SOD pharmacological effects was determined, and also the same was cleared up for tocopherol and quercetin. SOD drugs are able to exponential anti-inflammatory effects of indometacin, diclofenac sodium, tocopherol acetate and quercetin in 40-60%. Marked anti - radiation action and optimal dosage for intake were determined for recombinant SOD. These experiments proved advantage of SODrec in comparison with other traditional antioxidants and complete interchangeability SODrec and SODer. SODer drug - erysod is already used in medicine. SODrec drug - recsod now is on the second stage of clinical experimental tests as an anti-inflammatory and corrector of diabetes vascular encephalopathy.

Key words: superoxide dismutase, cardioprotective, angioprotectiv and anti-inflammatory antiradiation effect's, antioxidants, free - radical processes.

АННОТАЦИЯ

Деримедведь Л.В. Экспериментальное обоснование применения препаратов супероксиддисмутазы при патологических состояниях, обусловленных активацией процессов свободнорадикального окисления. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности: 14.03.05. - фармакология. - Институт фармакологии и токсикологии. - Киев, 2006.

В диссертации приведено теоретическое и экспериментальное обоснование целесообразности применения антиоксиданта - рекомбинантной СОД (СОДrec, рексод) в сравнении с препаратами эритроцитарной человеческой СОД (СОДer), препаратом СОД, из эритроцитов крупного рогатого скота - пероксинормом и традиционными антиоксидантами при СРО - обусловленных состояниях и установлены показания к применению и оптимальные режимы использования препаратов СОД.

Объектом исследования служили экспериментальные животные с модельной патологией, сопровождающейся активацией процессов свободнорадикального окисления - миокардитах, кардиомиопатиях, гиперлипидемии, диабете, лучевой патологии, воспалении..

Предмет исследований - препарат рекомбинантной Cu-Zn СОД (СОДrec) - рексод, полученной методом генной инженерии из культуры штамма дрожжей-продуцентов Saccharomyces cerevisiae Y 2134 и препарат человеческой эритроцитарной Cu-Zn СОД (CОДer) - эрисод, производства ООО “РЭСБИО” (г. Санкт -Петербург, РФ).

В результате проведенных исследований установлено, что препараты СОД: рекомбинантная СОД (СОДrec), эритроцитарная СОД (СОДer) и пероксинорм при СРО-обусловленых состояниях с дисфункцией эндогенной антиокислительной системы (катехоламин- и вазопрессин-обусловленных поражениях миокарда, кардиомиопатиях, ангиопатиях атеросклеротического и диабетического генеза, воспалительной и лучевой патологии, лекарственных поражениях печени и др.) способствуют уменьшению активности процессов СРО, цитолиза, улучшают функциональную активность органов и систем. Препараты СОД обладают противовоспалителым действием. По выраженности антиэкссудативного действия препараты СОД на 15-20% уступают диклофенаку натрия и индометацину, но на 50-60% активнее кверцетина и токоферола ацетата.

Механизм противовоспалительного действия СОДrec, СОДer и пероксинорма связан, во-первых, с ингибированием цитодеструктивніх процессов и процессов свободнорадикального окисления, о чем свидетельствует антиэкссудативная активность препаратов СОД как при простагландинобусловленых так и при лейкотриенобусловленных отеках; во-вторых, со способностью уменьшать активность иммунного воспаления. По влиянию на фазы воспаления их активность находилась в такой зависимости: антипролиферативная антиэкссудативная антиальтеративная активность.

Препараты СОД обладают выраженными кардиопротекторными свойствами: нормализуют показатели сердечной деятельности, улучшают биоэнергетические процессы в миокарде, снижают интенсивность цитолитических и свободнорадикальных процессов, улучшают функциональную активность антиоксидантного компартмента миокарда. При модельных повреждениях миокарда препараты СОД превосходили по активности эмоксипин, кверцетин и -токоферола ацетат.

Препараты СОД обладают ангиопротекторной активностью: уменьшают выраженность эндотелиальной дисфункции при модельной гиперлипидемии, сахарном диабете, показатели углеводного и липидного обмена, улучшают реологические показатели крови, нормализуется состояние эндогенной антиоксидантной системы. По выраженности ангиопротекторного действия эффективность препаратов СОД была выше, чем -токоферола ацетата. Препараты СОД, особенно СОДrес, уменьшают микроальбуминурию у животных с диабетом, нормализуют ультраструктуру почек, что свидетельствует о перспективности использования препаратов СОД для предупреждения или ослабления диабетической нефропатии.

Впервые установлена хронофармакологическая зависимость действия препаратов СОД: зимой и весной более эффективно использование СОДrec и СОДer; летом все изученные антиоксиданты взаимозаменяемы; осенью целесообразнее применять кверцетин. Наибольшая активность препаратов СОД проявляется в утренние часы.

Препараты СОД на 40-60% потенцируют эффекты НПВС и антиоксидантов (индометацина, диклофенака натрия, ?-токоферола ацетата, кверцетина). Это позволяет снизить дозозависимые побочные реакции НПВС и рекомендовать применение препаратов СОД в комплексной терапии воспалительных заболеваний, сопровождающихся активацией СРО.

Для рекомбинантной СОД установлена выраженная радиозащитная активность и выявлены оптимальные схемы её применения. Применение СОДrес в лечебно-профилактическом режиме при остром лучевом поражении у мышей (в дозах 5,8 Гр и 7,5 Гр) и крыс (6,2 Гр і 8,0 Гр) в отличие от ?-токоферола ацетата оказывает протекторный эффект. В наибольшей мере это проявляется при лечебно-профилактическом режиме введении препарата: 3ЕД₅₀ за час до облучения и 1ЕД₅₀ через 1 час после. При этом режиме использования СОДrес средняя продолжительность жизни увеличивается в 1,4-1,5 раз на фоне улучшения показателей кроветворения и уменьшении интенсивности процессов СРО.

По токсикологическим характеристикам СОДrec и СОДer аналогичны. Их низкая токсичность обусловливает возможность длительного применения препаратов СОД в клинике. При этом СОДrес не оказывает аллергизирующих эффектов на организм. Наиболее оптимальным является применение препаратов СОД в лечебно-профилактическом режиме.

Проведенные исследования показали преимущество препарата СОДrec перед традиционными антиокисидантами и полную взаимозаменяемость СОДrec и СОДer. Препарат СОДer - эрисод - разрешен к медицинскому применению. Препарат Содrec - рексод проходит 2 фазу клинических испытаний в качестве средства для лечения энцефалопатии при сахарном диабете и как противовоспалительное средство.

Ключевые слова: супероксиддисмутаза, кардиопротекторная, противовоспалительная, ангиопротекторная, радиозащитная активности, антиоксидант, свободнорадикальные процессы.

Размещено на Allbest.ru

...