Клініко-патогенетичні особливості сучасної дифтерії у дітей

Визначення рівня імуноглобулінів A, G, M у хворих на дифтерію показало, що концентрація їх була дещо вищою порівняно з середніми величинами норми (p>0,05). Однак усі вивчені показники знаходилися в межах верхнього рівня норми та достовірно не відрізнялися від даних величин.

Концентрація імуноглобулінів у сироватці крові носіїв токсигенних коринебактерій не залежала від тривалості перебування збудника в носоглотці. Так, у короткочасних носіїв (до 2-х тижнів) та у носіїв до 4-х тижнів не було виявлено достовірної різниці у складі імуноглобулінів G, A, M (p>0,5). Тоді як у літературі є дані про залежність цих показників від тривалості носійства (Малашева O.K., 1978).

В динаміці дифтерійної інфекції спостерігається підвищення вмісту IgA у сироватці крові на 4-7-й день у хворих на середньотяжку форму дифтерії, довготривалих носіїв, та незначне підвищення за тяжкої форми. Але при проведенні статистичної обробки результатів достовірної різниці між показниками при різних формах захворювання, бактеріоносійстві, а також порівняно з нормою та попередніми дослідженнями не виявлено (р>0,05). У динаміці хвороби (на 8-14-й день та 15-21-й день) ми не одержали вірогідної різниці (р>0,5) вмісту IgA у всіх дітей, які перебували під наглядом порівняно з попередніми дослідженнями, здоровими дітьми та залежно від тяжкості.

Під час визначення рівня імуноглобулінів M, G у сироватці крові при дифтерійній інфекції ми не одержали достовірних змін концентрації даних імуноглобулінів залежно від тяжкості захворювання, строку обстеження та порівняно із здоровими дітьми (p>00,5).

Таким чином, за даними наших спостережень ми не виявили змін системного гуморального імунітету (основних класів імуноглобулінів A, M, G сироватки крові), які можна пояснити як первинну імунну відповідь.

Нами проаналізована динаміка та проведений порівняльний аналіз показників, що характеризують стан антибактеріального імунітету у 69 дітей, хворих на дифтерію, та 40 бактеріоносіїв C.dіphtherіae. Аналогічні показники вивчали в контрольній групі здорових дітей.

Для визначення рівня антибактеріальних антитіл використовувалися моноклональні антитіла. Дослідження проводили в ELIS-тесті у перші три дні захворювання та визначення бактеріоносійства, на 4-7-й день хвороби, на другому, третьому і четвертому тижні захворювання. Вивчали сумарний рівень антибактеріальних специфічних Ig, а також IgG-антитіл та IgM-антитіл. У перші три дні захворювання у хворих легкою формою дифтерії рівень сумарного Ig та IgM (0,1940,019; 0,1820,014) статистично не відрізнявся від норми (0,232±0,021; 0,212±0,018; p>0,5), а рівень IgG (0,037±0,007) перевищував норму (0,020±0,003; p<0,05). У другій половині тижня спостерігалось підвищення рівня протимікробних антитіл приблизно в 2 рази порівняно з першими дослідженнями (Сум Ig 0,4220,021; IgM 0,3650,022; IgG 0,0800,005), всі показники статистично достовірно перевищували норму (p<0,01). На другому тижні відбувалося подальше збільшення рівня сумарних Ig (p<0,05) та IgM (p<0,01), тоді як титри IgG знизилися до показників здорових дітей. На третьому тижні рівень сумарного Ig та IgM досяг максимальних значень. На четвертому тижні спостерігався зворотній процес: зниження сумарного Ig та IgM. Але сумарний Ig та IgM (0,443±0,016) ще значно перевищували показники здорових дітей (p<0,01).

У хворих середньотяжкою формою дифтерії під час першого дослідження відмічено незначне підвищення рівня сумарних Ig та IgM (0,2890,015; 0,2730,012; p<0,05), титр IgG знаходився у межах норми (0,0170,004; p>0,5). За другого обстеження спостерігалося зростання всіх показників приблизно в 2 раза порівняно з першим дослідженням (Сум Ig 0,4980,024; IgM 0,4550,019; IgG 0,0480,006). При третьому обстеженні титр сумарних Ig та IgM досягав максимуму, а рівень IgG знижувався до норми. Під час четвертого та п'ятого дослідженнь відбувалося поступове зниження показників сумарного Ig та IgM, але їх рівень ще перевищував показники здорових дітей в 2,0-2,5 раза.

У хворих тяжкою формою дифтерії в перші три дні захворювання відмічався низький рівень сумарного Ig 0,1450,015 і особливо IgM-антитіл 0,0950,010 (порівняно з нормою відповідно p<0,01 і p<0,001). Титр IgG-антитіл знаходився у межах норми (0,0260,08; p>0,5). В другій половині тижня відбувалося підвищення сумарного Ig (0,4470,023) приблизно в 3 рази, IgM (0,4200,025) - в 4 рази, IgG (0,0570,007) - у 2 рази. Протягом другого і третього тижнів титр сумарного Ig тримався на тому ж рівні (p>0,5), титр IgM знизився порівняно з другим обстеженням (p<0,05), а титр IgG ще збільшився (p<0,05). На четвертому тижні спостерігалося падіння рівня сумарного Ig, IgM-антитіл (p<0,01) та IgG-антитіл (p<0,05). Але титр сумарного Ig ще перевищував нормальний приблизно в 1,5 раза, IgM-антитіл - у 1,3 раза, IgG - у 3 рази.

Динаміка синтезу протимікробних антибактеріальних антитіл у носіїв інфекції подібна до такої у хворих легкими формами дифтерії. Так, обстеження в перші три дні від визначення бактеріоносійства засвідчило нормальний рівень у сироватці крові сумарного Ig (0,2360,014) та підвищений приблизно в 2 рази рівень IgG (0,0460,006). На відміну від хворих легкими формами у носіїв в цей період спостерігався дещо знижений рівень IgM-антитіл (0,1710,012) порівняно з нормою (p<0,05). Але статистично достовірної різниці з IgM хворих легкою формою не виявлено (p>0,5). У другій половині першого тижня спостерігалося підвищення рівня сумарного Ig (p<0,05), особливо класу IgM (p<0,01), і зниження до норми антитіл класу IgG. При цьому ступінь зростання сумарного Ig та IgM був нижчим, ніж у хворих легкими формами (p<0,01 та p<0,05). На другому і третьому тижні відбувалося подальше зростання сумарного Ig (0,4910,021) та IgM-антитіл (0,4350,019). Максимальних показників вони досягали на третьому тижні, їх рівень в цей період статистично не відрізнявся від рівня хворих легкими формами дифтерії (p>0,5). На відміну від хворих легкими формами хвороби у бактеріоносіїв на четвертому тижні не відмічалося суттєвого зниження сумарних Ig та IgM-антитіл і їх рівень був високим, перевищував рівні цих антитіл у групах хворих на дифтерію. Титр Ig G-антитіл був максимальним на другому тижні, потім поступово знижувався, але на четвертому тижні ще перевищував норму (p<0,05).

Таким чином, виявлена досить виразна реакція антибактеріального гуморального імунітету, в першу чергу антитіл класу Ig M, на носійство токсигенних коринебактерій дифтерії. Дифтерійне бактеріоносійство є різновидністю інфекційного процесу, в якому бере участь імунна система. В динаміці бактеріоносійства відмічається значне зростання антибактеріальних антитіл.

У доступній літературі ми не виявили досліджень, пов'язаних з вивченням стану клітинного та гуморального гемостазу при дифтерійній інфекції у дітей.

Нами проаналізована динаміка та проведений порівняльний аналіз показників, які характеризують морфо-метричні властивості тромбоцитів та морфо-функціональні параметри еритроцитів периферичної крові у дітей, хворих на дифтерію, залежно від ступеня тяжкості дифтерії; наявності ускладнень у вигляді токсичного міокардиту; ступеня тяжкості дифтерійного міокардиту. Дослідження проведено у 65 дітей, віком від 1 до 15 років, хворих на дифтерію. Хворих обстежували триразово: при госпіталізації, на 7-й та 14-й дні перебування у стаціонарі. Аналогічні показники вивчали в контрольній групі, в яку входило 20 практично здорових дітей.

За легкої форми дифтерії у дітей зміни морфофункціональних показників тромбоцитів, виявлені при госпіталізації хворих (рис.2), характеризувалися зменшенням середньої кількості тромбоцитів у 1,1 раза, середнього об'єму тромбоцитів у 1,4, величини тромбокриту в 1,9, індексу адгезивності тромбоцитів у 1,2 раза порівняно з показниками контрольної групи (p<0,01), а також збільшенням індексу розподілу тромбоцитів за об'ємом та часу настання агрегації тромбоцитів у 1,2 раза порівняно з контрольною групою (р<0,05). Такі величини, як інтенсивність, швидкість агрегації тромбоцитів, спонтанна агрегація, дезагрегації тромбоцитів у цій групі дітей залишалися в межах показників дітей контрольної групи (р>0,05).

При дослідженні морфофункціональних параметрів еритроцитів крові у даній групі хворих реєструвалися відхилення середніх показників у вигляді зменшення вмісту гемоглобіну, величини гематокриту й середнього об'єму еритроцитів у 1,1 раза порівняно з аналогічними показниками у контрольній групі дітей (p<0,05). Середня кількість еритроцитів, середній вміст гемоглобіну в одному еритроциті, середня концентрація гемоглобіну в одному еритроциті, кількість ретикулоцитів, індекс розподілу еритроцитів за об'ємом, ступінь агрегації еритроцитів залишалися в межах показників дітей контрольної групи (p>0.05).

У хворих із середньотяжкою формою дифтерії зміни показників, що характеризують морфо-функціональні властивості тромбоцитів та еритроцитів крові, були вираженішими й тривалішими порівняно з контрольними значеннями і показниками в групі дітей з легкою формою хвороби (p<0,05). На момент госпіталізації реєструвалися зменшення кількості тромбоцитів у 1,3 раза, середнього об'єму тромбоцитів - у 1,6, величини тромб окриту - в 2,5, адгезивності тромбоцитів - у 1,4, інтенсивності агрегації тромбоцитів - у 1,7, швидкості агрегації тромбоцитів - у 1,3 (р<0,01) та збільшення часу настання агрегації тромбоцитів - у 1,7 раза, індексу розподілу тромбоцитів за об'ємом - у 1,3 раза порівняно з аналогічними показниками дітей контрольної групи (p<0,01).

Величини, які характеризують морфо-функціональні властивості еритроцитів у цій групі дітей при госпіталізації змінювалися так: середня кількість еритроцитів, вміст гемоглобіну, величина гематокриту, середнього об'єму еритроцитів, середнього вмісту гемоглобіну в одному еритроциті, ступеня агрегації еритроцитів - у 1,3 раза нижчі за аналогічні показники у контрольній групі дітей (p<0,01); кількість ретикулоцитів і середня концентрація гемоглобіну в одному еритроциті у 1,1 раза вищі за показники контрольної групи (p<0,05). Індекс розподілу еритроцитів за об'ємом знаходився в межах показників контрольної групи (p>0,05).

У групі дітей з тяжкою формою дифтерії виявлені порушення морфо-функціональних показників еритроцитів крові були виразнішими порівняно з величинами у контрольній групі (p<0,01), глибшими й тривалішими порівняно з досліджуваними показниками у групах дітей із середньотяжкою (p<0,01) та легкою (p<0,001) формами дифтерії.

Показники, що характеризують морфо-функціональні властивості тромбоцитів, змінювалися у дітей з тяжкою формою дифтерії наступним чином: кількісні параметри тромбоцитів зменшувалися, середня кількість тромбоцитів - у 2,1 раза, тромбокрит - у 3,6, середній об'єм тромбоцитів - 1,8 раза нижчі за контрольні значення (р<0,001), індекс розподілу тромбоцитів за об'ємом у 1,4 раза перевищував показник у контрольній групі дітей (p<0,001). Величини, які характеризують функціональну активності тромбоцитів у всіх дітей, значно пригнічувалися - знижувалися інтенсивність агрегації тромбоцитів у 2,5, швидкість агрегації тромбоцитів - у 1,8 раза (p<0,001); час настання агрегації тромбоцитів скорочувався у 1,5 раза (p<0,001); індекс адгезивності тромбоцитів підвищувався у 1,2 раза порівняно з показниками у контрольній групі дітей (p<0,001). Величина дезагрегації тромбоцитів підвищилася у 1,2 раза порівняно з контролем (p<0,01), спонтанна агрегація не реєструвалася. Усі досліджувані морфо-функціональні показники тромбоцитів у дітей з тяжкою формою достовірно відрізняються від аналогічних показників у хворих середньотяжкою (p<0,01) та легкою (p<0,001) формами дифтерії.

За допомогою методу дисперсійного аналізу було вивчено значимість показників клітинної ланки системи гемостазу для достовірної оцінки ступеня тяжкості дифтерії й одержано наступні результати. Такі показники, як кількість еритроцитів (F_х=22,l>F₀₅), вміст гемоглобіну (F_x=20,6), гематокрит (F_x=14,2), індекс розподілу еритроцитів за об'ємом (F_x=30,2), кількість тромбоцитів (F_x=11,1), тромбокрит (F_x=14,5) із вірогідністю понад 95% залежали від ступеня тяжкості дифтерії, а такі як середній об'єм еритроцитів (F_x=3,8), середній вміст гемоглобіну в одному еритроциті (F_x=6,5), середній об'єм тромбоцитів (F_x=6,77) з вірогідністю близько 95% залежали від тяжкості хвороби. Вплив середньої концентрації гемоглобіну в одному еритроциті (F_x=1,8), індексу розподілу тромбоцитів за об'ємом (F_x=1,3) за наявними даними не можна визнати достовірним і вони не можуть бути показниками тяжкості захворювання.

Таким чином, при всіх формах дифтерії спостерігалися односпрямовані зміни морфо-функціональних показників тромбоцитів та еритроцитів крові, які знаходилися в прямій залежності від тяжкості захворювання. При всіх формах захворювання спостерігався макроцитоз еритроцитів і тромбоцитів крові, тромбоцитопенія та тромбоцитопатія, в періоді розпалу у всіх хворих виявлялася гіпохромія еритроцитів, при середньотяжкій та тяжкій формах дифтерії - анізоцитоз еритроцитів і тромбоцитів.

Методом дисперсійного аналізу було проведено оцінку значущості змін у морфо-функціональних показниках тромбоцитів і еритроцитів крові на розвиток дифтерійного міокардиту. При цьому одержані такі дані: кількість еритроцитів (F_x=16,l>F₀₅), вміст гемоглобіну (F_x=12,9), гематокрит (F_x=11,4), індекс розподілу еритроцитів за об'ємом (F_x=19,8), кількість тромбоцитів (F_x=11,4), тромбокрит (F_x=14,5) з вірогідністю понад 95% корелювали з наявністю дифтерійного міокардиту. Середній вміст гемоглобіну в одному еритроциті (F_x=6,3), адгезивність тромбоцитів (F_x=9,38), інтенсивність агрегації тромбоцитів (F_x=7,8), швидкість агрегації тромбоцитів (F_x=6,6) з вірогідністю близько 95% залежали від розвитку ускладнень при дифтерії. Різницю в значеннях середнього об'єму еритроцитів, тромбоцитів, середньої концентрації гемоглобіну в одному еритроциті, індексу розподілу тромбоцитів за об'ємом, часу настання агрегації тромбоцитів, величин дезагрегації та спонтанної агрегації тромбоцитів при відсутності та наявності дифтерійного міокардиту за даними, які маємо, не можна вважати достовірними і їх вплив на розвиток дифтерійного міокардиту залишився невизначеним.

Таким чином, виявлена залежність між змінами показників, які відображають морфо-функціональні властивості тромбоцитів та еритроцитів крові, і розвитком ускладнень при дифтерії з боку серця.

Одержані результати роботи вказують на необхідність залучення до комплексної терапії дифтерії у дітей лікарських засобів, які впливають на морфо-функціональний стан тромбоцитів та еритроцитів крові (антикоагулянти, дезагреганти).

В періоді ранньої реконвалесценції зберігаються зміни в багатьох показниках морфо-функціональних параметрів тромбоцитів та еритроцитів крові, тому ми вважаємо за доцільне впровадити диспансерний нагляд за реконвалесцентами дифтерії з обов'язковим проведенням досліджень даних показників.

Вивчення показників систем зсідання крові та фібринолізу проводили у 46 дітей з різними формами дифтерії, віком від 2 до 15 років за допомогою експрес-методу діагностики - турбідіметрії.

У результаті проведених досліджень встановлено, що за всіх форм дифтерії у дітей наявні зміни в системах зсідання крові й фібринолізу. Ступінь порушень і динаміка відновлення корелюють з тяжкістю патологічного процесу. У хворих на легку форму у 64,7% обстежених реєстрували стан нормокоагуляції, у 35,3% - гіпокоагуляції. У дітей із середньотяжкою формою дифтерії у 75,0% спостерігали гіперкоагуляцію, у 25,0% - гіпокоагуляцію. За тяжкої форми дифтерії у 77,8% дітей відзначали гіперкоагуляцію, у 22,2% - гіпокоагуляцію. При всіх формах дифтерії реєстрували пригнічення в системі фібринолізу. Виявлені порушення у фібринолітичній системі зберігалися і в періоді ранньої реконвалесценції.

Методом однофакторно дисперсійного аналізу було вивчено значимість показників систем зсідання крові й фібринолізу для достовірної оцінки ступеня тяжкості дифтерії і одержані наступні результати. Такі показники, як час зсідання крові (F=6,65), швидкість зсідання крові (F=7,39), концентрація фібриногену в плазмі (F=10,67) з вірогідністю близько 95% залежали від ступеня тяжкості дифтерії, а вплив показників: швидкість фібринолізу, час напів-, повного лізису фібринового згустку за наявними даними не можна признати достовірним і вони не можуть бути показниками тяжкості захворювання.

Виявлені порушення при всіх формах дифтерії свідчать про наявність тромбогеморагічної гемостазіопатії. Проведені дослідження дозволяють внести корективи в тактику лікувальних заходів, спрямованих на нормалізацію системи гемостазу, у вигляді включення у патогенетичну терапію антикоагулянтів та дезагрегантів.

Як показали одержані дані, всі хворі на дифтерію, незалежно від ступеня тяжкості, потребують диспансерного нагляду з обов'язковим дослідженням показників систем зсідання крові й фібринолізу.

Проаналізовано динаміку та проведено порівняльний аналіз показників, що характеризують стан центральної гемодинаміки у 305 хворих дітей з неускладненою дифтерією та дифтерією, ускладненою міокардитом. Аналогічні показники вивчали в контрольній групі здорових дітей (50), відповідного віку та статі.

Діагноз дифтерійного міокардиту встановлювали на підставі даних, одержаних під час клінічного обстеження хворих, лабораторного та інструментального дослідженнях з урахуванням критеріїв, розроблених Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією (1973, 1980).

Залежно від форми тяжкості дифтерійного міокардиту, хворих розподілено на три групи. Так, І групу становили хворі з легкою формою міокардиту, діагностованого у 104 (61,5%) дітей: II - 55 (32,5%) хворих із формою середньої тяжкості; з тяжкою формою дифтерійного міокардиту III - 10 (6,0%) хворих. Тяжкість міокардиту значною мірою залежала від строку його розвитку. Тяжку форму дифтерійного міокардиту діагностували на першому тижні захворювання на дифтерію, тобто її віднесено до так званого раннього міокардиту. При легкій формі дифтерії ранній міокардит розвинувся у 17,2% дітей, пізній - у 82,8% дітей; при формі середньої тяжкості ранній та пізній міокардит спостерігався відповідно у 19,4 і 80,6% хворих; при тяжкій формі - ранній міокардит у 100% випадків. Найчастіше ознаки дифтерійного міокардиту розвивались на 2-у тижні від початку захворювання.

На ЕКГ у хворих на дифтерійний міокардит найчастіше виявляли зниження вольтажу комплексів QRS; порушення ритмічної діяльності серця у вигляді тахі- або брадікардії, синусової аритмії, рідше - екстрасистолії; порушення атріовентрикулярної провідності, повної або часткової блокади ніжок пучка Гіса; порушення процесів реполяризації шлуночків, які проявлялись у зниженні й деформації зубця Т. Залежно від вираженості цих змін на ЕКГ ми діагностували дифтерійний міокардит, а в сукупності з іншими ознаками визначали ступінь тяжкості міокардиту.

Стан гемодинаміки при дифтерійній інфекції вивчали за даними тетраполярної реографії. Гемодинамічні зміни, їх вираженість і прояви залежали від тяжкості дифтерії та наявності ускладнень з боку серця. В доступній літературі ми не виявили досліджень, пов'язаних з вивченням стану центральної гемодинаміки при дифтерійній інфекції у дітей за даними реографії.

При легкій, неускладненій формі дифтерії зміни показників гемодинаміки характеризувалися підвищенням ударного об'єму на 18-20% та хвилинного на 20-25%, ударного індексу на 20% та серцевого на 25% на фоні незміненого показника роботи лівого шлуночка. Відповідно відмічалося компенсаторне зниження середнього артеріального тиску на 13-16%, загального периферичного опору на 30-32% та питомого периферичного опору на 30-40% порівняно з показниками контролю. Ці зміни ми визначали як гіперкінетичний тип гемодинаміки, що свідчить про наявність збалансованості серцевого та судинного компонентів гемодинаміки. Даний варіант гемодинаміки є прогностично найсприятливішим, оскільки при ньому практично не спостерігалося розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи. Перед випискою із стаціонару основні показники центральної гемодинаміки достовірно не відрізнялися від аналогічних показників у контрольній групі.

За неускладненої дифтерії середньої тяжкості гемодинамічні зміни характеризувалися зниженням ударного і хвилинного об'ємів відповідно на 40-45% та 25-40%, ударного й серцевого індексів - на 30-35% та 10-15% порівняно з показниками контрольної групи. При цьому внаслідок розбалансованості серцевого і судинного компонентів адаптації загальний та питомий периферичний опори залишались в межах норми, що спричиняло порушення тканинного кровотоку. Такий тип гемодинаміки ми оцінювали як гіпокінетичний. На час виписки із стаціонару у дітей даної групи спостерігалась тенденція до нормалізації основних показників центральної гемодинаміки.

За тяжкої, неускладненої форми дифтерії розлади центральної гемодинаміки проявлялись у зниженні ударного об'єму кровообігу на 33% на фоні компенсаторного підвищення до 21% показника роботи лівого шлуночка та зниження загального периферичного судинного опору на 12% порівняно з показниками контрольної групи, тобто мав місце виражений гіподинамічний варіант кровообігу. Завдяки включенню компенсаторно-адаптаційних механізмів спостерігалася тенденція до нормалізації всіх основних показників гемодинаміки під час виписки хворих із стаціонару. Однак показники загального периферичного опору та ударного об'єму залишалися достовірно нижчими, ніж в контрольній групі, що, можливо, й зумовлює частіший розвиток ускладнень в цій групі.

Зміни параметрів центральної гемодинаміки залежали також від розвитку та ступеня тяжкості дифтерійного міокардиту. При легкій формі визначено гіпокінетичний тип гемодинаміки, що проявлявся у зниженні на 26-30% ударного та на 23-28% хвилинного об'ємів, помірному зниженні на 20-24% роботи лівого шлуночка на фоні практично незмінних показників судинного опору. В період клінічного одужання спостерігалася практично повна нормалізація всіх показників центральної гемодинаміки.

У разі форми дифтерійного міокардиту середньої тяжкості виявлені зміни показників гемодинаміки, які ми визначали як гіпокінетичний тип кровообігу. З розвитком симптоматики дифтерійного міокардиту відбувалися подальші зміни параметрів кровообігу: зниження ударного об'єму на 45% та роботи лівого шлуночка на 40-43% поєднувалось із зростанням на 10-14% периферичного судинного опору порівняно з даними контрольної групи. Одержані результати характерні для гіпердинамічного варіанта гемодинаміки. Крім того, за даної формі міокардиту не сталося повної нормалізації показників центральної гемодинаміки під час виписки із стаціонару, тобто виникала необхідність подальшого лікування захворювання.

При тяжкій формі дифтерійного міокардиту з моменту госпіталізації спостерігався гіпокінетичний тип гемодинаміки, якому властиве значне зниження показників, що характеризують контрактильну здатність міокарда: УО - на 50%, ХО - на 22%, РЛШ - на 40% порівняно з контрольною групою дітей та збереження в межах норми показників ЗПО і ППО. З наростанням тяжкості хвороби відбувалося подальше зниження РЛШ і ХО, за винятком ударного об'єму, який зростав на II етапі дослідження. Зростання УО на фоні зменшення РЛШ і ХО, можливо, зумовлено збільшенням порожнини лівого шлуночка, що свідчить про його функціональну недостатність і може слугувати критерієм тяжкості дифтерійного міокардиту. Під час виписки із стаціонару зменшеними були ударний об'єм та робота лівого шлуночка в поєднанні із зниженням загального та питомого периферичного опорів, що характерно для гіподинамічного варіанта гемодинаміки. Тобто мали місце зміни в системі кровообігу, що вимагали подальшого лікування.

Під час ехокардіографічного дослідження нами було встановлено, що з наростанням тяжкості дифтерійного міокардиту збільшуються як лінійні (КСР, КДР), так і об'ємні (КДО, КСО) розміри лівого шлуночка, тобто існує тенденція до розвитку дилятації його порожнини. ФВ та % скоротливості ЛШ - показники, що відображають контрактильну здатність міокарда, значно знижувалися з наростанням тяжкості дифтерійного міокардиту. За легкої його форми ці показники практично не відрізнялися від норми, при формі середньої тяжкості мало місце незначне зниження скоротливості міокарда. При тяжкій формі дифтерійного міокардиту спостерігалось значне зниження показників ФВ та відсотка скоротливості ЛШ на 30-50% порівняно з контролем. Тобто, основним показником тяжкості ураження міокарда за даними ЕхоКГ є порушення регіонарної скоротливості лівого шлуночка.

Показники, що відображають насосну функцію серця, - ударний та хвилинний об'єми, теж корелюють з тяжкістю дифтерійного міокардиту. При легкій формі вони практично залишаються в межах норми, за форми середньої тяжкості спостерігається незначне (до 15%) зростання як ударного, так і хвилинного об'ємів унаслідок включення компенсаторно-пристосувальних механізмів. При тяжкій формі дифтерійного міокардиту відмічалося достовірне зменшення ударного об'єму до 28-40% і хвилинного до 35-40% порівняно з показниками в контрольній групі.

Найбільш постійною ехокардіграфічною ознакою дифтерійного міокардиту є дискінезія міокарда, яка при легкій формі спостерігалась лише в МШП. Із зростанням тяжкості захворювагня мала місце дифузна дискінезія міокарда.

Таким чином, на підставі даних ЕхоКГ-дослідження визначено два гемодинамічних варіанти перебігу дифтерійного міокардиту: із збільшеною порожниною ЛШ, що виявлено за тяжкого і рідше середньої тяжкості перебігу захворювання і з нормальною або зменшеною порожниною ЛШ, який мав місце при легкій формі дифтерійного міокардиту та в більшості випадків форм середньої тяжкості. За відсутності явних ознак міокардиту ЕхоКГ зміни в МШП були єдиною ознакою, що свідчила про наявність міокардиту.

Отже, стан центральної гемодинаміки при дифтерійній інфекції у дітей зумовлений ступенем тяжкості перебігу захворювання та наявністю і тяжкістю дифтерійного міокардиту.

Одержані результати мають важливе значення для розробки патогенетично обґрунтованих, індивідуалізованих фармакологічних комплексів, що в свою чергу поліпшить прогноз дифтерійного міокардиту.

Недостатня ефективність загальноприйнятих схем лікування дифтерійного міокардиту вимагала удосконалення підходів до патогенетичної терапії, яка завжди проводиться на фоні лікування дифтерії. Оскільки встановлено, що основною ланкою патогенезу дифтерійного міокардиту є запальне ураження внаслідок дії дифтерійного токсину на серцевий м'яз та провідникову систему серця, до комплексу патогенетичної терапії необхідно включати протизапальні, стероїдні та нестероїдні засоби. Вибір групи препаратів, доза, спосіб введення та тривалість курсу лікування визначаються формою дифтерійного міокардиту.

З метою детоксикації призначали глюкокортикоїди з моменту госпіталізації: преднізолон внутрішньовенно в дозі 3 мг/кг. Після стабілізації показників гемодинаміки переходили на пероральний прийом препарату в добовій дозі 1-1,5 мг/кг протягом 2-3 тижнів. Показанням до його призначення була тяжка форма дифтерії та розвиток середньотяжкої і тяжкої форм токсичного міокардиту за даними клініко-інструментального обстеження.

Застосування стероїдних протизапальних засобів значно полегшувало перебіг дифтерійного міокардиту, про що свідчать достовірне скорочення строків клінічного прояву хвороби: більш раннє поліпшення самопочуття та загального стану хворих, нормалізація меж серця до 11-го дня від початку захворювання (в групі контролю відповідно зміни мали місце лише на 16-17-й день); зникнення ослаблення серцевих тонів на 11-12-й день від початку хвороби (в контрольній групі воно зберігалося до 15-16-го дня захворювання). Аналогічна тенденція спостерігалась щодо інших клінічних симптомів, таких як порушення серцевого ритму та наявність апікального систолічного шуму. Крім того, у дітей основної групи відмічалася і більш рання позитивна динаміка змін на ЕКГ: достовірно менша тривалість зниження вольтажу комплексів QRS, ніж у групі контролю; зникнення порушення серцевого ритму у вигляді екстрасистолії на 7-8-й день проти 11-12-го дня в контрольній групі.

До комплексу патогенетичної терапії також включали нестероїдні протизапальні препарати (ацетилсаліцилова кислота, індометацин, ібупрофен, діклофенак натрію). Необхідність їх призначення зумовлена, насамперед, їх протизапальною дією: стабілізацією лізосомальних мембран, гальмуванням синтезу простагландинів у місці запалення, зниженням проникності капілярів. Призначали вищевказані препарати за загальноприйнятими схемами. Тривалість терапії НПЗП визначалась формою дифтерійного міокардиту і становила: 2 тижні при легкій формі, 3-5 тижнів при формі середньої тяжкості, 4-6 тижнів при тяжкій формі.

Застосування НПЗП сприяло скороченню строків клінічних проявів дифтерійного міокардиту: до 14-го дня хвороби у дітей відбувалася нормалізація меж серця та звучність серцевих тонів, рідше спостерігалися порушення частоти серцевих скорочень, мала місце більш рання позитивна динаміка змін на ЕКГ.

Відомо, що при запальних процесах у серцевому м'язі відбувається зниження рівня карнітину. Це призводить до підвищення концентрації довголанцюгових жирних кислот, які пригнічують транслоказу аденілових нуклеотидів у мітохондріях, внаслідок чого знижується синтез АТФ з подальшим негативним інотропним впливом (Сперелакіс Н., 1990; Regitzetal V., 1990).

L-карнітин застосовували у дітей 10-14 років у вигляді його попередника мілдронату, аналога гамма-бутиробетаїну, курсом лікування 2 тижні, добова доза 500 мг у 2-3 прийоми. Показанням до його призначення була клініко-інструментальна картина дифтерійного міокардиту.

За використання мілдронату у хворих виявлена швидша тенденція до нормалізації звучності серцевих тонів і відносних меж серця, більш раннє відновлення серцевого ритму порівняно з контрольною групою. У хворих, які приймали мілдронат, відмічалася також більш рання позитивна динаміка змін на ЕКГ.

При встановленні діагнозу дифтерійного міокардиту форми середньої тяжкості гемодинамічні показники відображали стан порушення як контрактильної, так і релаксаційної функцій міокарда. Найбільш значущим було зменшення фракції викиду та приросту товщини міокарда при його скороченні у систолу, незначне збільшення ударного та хвилинного об'ємів.

Динаміка показників функціонального стану міокарда на фоні застосування мілдронату в терапії дітей, хворих на дифтерійний міокардит форми середньої тяжкості, за даними ЕхоКГ.

У результаті проведеної метаболічної терапії за допомогою мілдронату в групі хворих відмічена чітка позитивна динаміка нормалізації усіх гемодинамічних показників. Після двотижневого курсу терапії зазначеним препаратом показники насосної функції серця та його скоротливість достовірно нормалізувались. За використання мілдронату спостерігалася тенденція до зменшення КСО та КДО, показники яких достовірно не відрізнялися від відповідних показників у групі здорових дітей. Також мала місце тенденція до нормалізації ударного й хвилинного об'ємів кровообігу. Крім того, зростали фракції вигнання та скорочення лівого шлуночка, причому їх показники наприкінці курсу лікування достовірно не відрізнялися від таких у групі здорових дітей, що вказує на кількісно раціональну динаміку індексів контрактильності міокарда. У жодної дитини не зареєстровано випадків побічних дій цього препарату.

Таким чином, внаслідок позитивного та нормалізуючого впливу мілдронату на метаболізм міокарда у дітей протягом курсу лікування поліпшувалися показники контрактильної його здатності. Мілдронат є активним кардіометаболічним засобом з вираженою позитивною інотропною дією і може бути рекомендований для включення до комплексної терапії дітей, хворих на дифтерійний міокардит.

Враховуючи зміни параметрів центральної гемодинаміки при дифтерійному міокардиті у дітей, які мали місце на етапі клінічного видужання перед випискою із стаціонару, ми вважаємо за доцільне впровадити диспансерний нагляд за реконвалесцентами протягом року з обов'язковим оглядом кардіологам та проведенням інструментальних досліджень.

З літератури відомо, що внутрішньосудинне лазерне опромінювання крові (НІЛОК) позитивно впливає на ферменти клітин: каталазу, цитохромоксидазу, дегідрогенази, що призводить до активізації циклу Кребса. Він, у свою чергу, є основним постачальником енергії в клітині. При його активації клітина одержує макроерги, які витрачає на роботу K-Nа насоса, чим нормалізує мембранний потенціал, стабілізує мембрану клітин. Під впливом цих змін еритроцит підвищує Z-потенціал, збільшує плинність мембрани, віддачу в легенях СО₂ та кисню тканинам організму. Таким чином, поліпшується тканинне дихання, знижується агрегація еритроцитів. За стабілізації клітинних мембран зменшується викид біологічно активних речовин з тучних гранулоцитів та інших медіаторів запалення, чим досягається протизапальний ефект (Арчабаров Б.А., Бойко З.Ф., 1980; Бурликов В.К., Корчик Г.М., 1989). Через збільшення активності ферментних систем клітин до обміну речовин підключається гексомонофосфатний шунт, який є джерелом енергії для лейкоцитів. Під впливом цього підвищується фагоцитарна активність лейкоцитів, що в свою чергу знижує прояви токсикозу. Високу ефективність НІЛОК відмічають при лікуванні стенокардії, інфаркту міокарда, для поліпшення реологічних властивостей крові, зменшення зони некрозу міокарда, зменшення больового синдрому при ураженні серця (Дзевицкая М.Т., 1981; Агов Б.С., Девяткова Н.Д., Жук А.Е. и соавт.,1982).

З метою вивчення дії НІЛОК на системи гемостазу та фібринолізу, впливу на центральну і периферичну гемодинаміку, прояви токсикозу нами було застосовано НІЛОК у комплексному лікуванні тяжких форм дифтерії за умов відділення реанімації.

Для оцінки ефективності НІЛОК у хворих на дифтерію вивчали стан системи гемостазу і фібринолізу, показники лейкоцитарного індексу інтоксикації, стан центральної та периферичної гемодинаміки у 39 дітей.

Аналіз змін показників зсіджуючої та протизсіджуючої систем крові у дітей з тяжкими формами дифтерії дозволив розділити їх на дві групи. До першої увійшли діти (18), показники гемокоагулограми у них вказували на активацію систем зсідання крові та фібринолізу. На 5-й день лікування гемостатичні показники у дітей основної групи менше відрізнялися від нормальних, ніж у дітей контрольної групи. Різниця між часом лізису фібринового згустку у дітей контрольної групи та у дітей, які одержували сеанси НІЛОК, була достовірною (p<0,05). Концентрація фібриногену в основній групі майже не відрізнялася від норми (p<0,05 порівняно з контрольною групою).

Другу групу склали діти (21), у яких відмічено пригнічення зсіджуючої та протизсіджуючої систем крові. Лікування НІЛОК також позитивно впливало на динаміку змін у показниках досліджуваних систем у дітей даної групи. Різниця між показниками у дітей контрольної та основної груп була достовірною (p<0,05). Але навіть після сеансів НІЛОК гемостатичні показники більше відрізнялися від норми, ніж у дітей першої групи. Це пов'язано з тим, що саме така направленість змін у досліджуваних системах у дітей другої групи відповідає більш глибоким порушенням в системах гемостазу та фібринолізу у цих дітей.

При госпіталізації в стаціонар значення лейкоцитарного індексу інтоксикації у дітей основної та контрольної груп були майже однаковими (3,90,2 та 3,80,2 відповідно). Лейкоцитарний індекс інтоксикації визначали щодня під час всього періоду лікування в обох групах хворих. Відмічено, що цей показник швидше зменшувався в групі дітей, які разом із загальноприйнятою терапією одержували сеанси НІЛОК.

Під час дослідження центральної гемодинаміки у дітей з тяжкими формами дифтерії було виділено два варіанти порушень в даній системі. У дітей першої групи порушення показників центральної та периферичної гемодинаміки характеризувалися як патологічна гіпердинамія. У них відмічалось підвищення ЧСС на 49%, САТ на 20%, УІ на 95%. ЦВТ у даній групі хворих був зменшений на 30%. Проявів серцево-судинної недостатності у дітей цієї групи не виявлено.

Аналіз показників у динаміці лікування засвідчив, що ЧСС в основній групі хворих зменшилося на 42%, тоді як в контрольній групі тільки на 10%. САТ у дітей контрольної групи майже не змінилося через 5 днів лікування, а у дітей, які одержували сеанси НІЛОК, цей показник зменшився на 14%. УО в основній групі хворих зменшився на 33%, а в контрольній тільки на 7%. УІ та СІ у дітей, які одержували сеанси НІЛОК, були зменшені на 69% та 50% відповідно. ЦВТ у основній групі хворих майже наблизився до норми.

Другу групу склали діти, у яких відмічалося на фоні підвищення ЧСС та САТ зниження ударного об'єму на 14%. ЗПСО у цих дітей був на 26% вищий за норму. ЦВТ у дітей даної групи був підвищений на 5%. Ці зміни гемодинаміки можна розцінювати як гіперкінетичний варіант кровообігу.

При дослідженні в динаміці ЧСС в основній групі хворих знизилась на 10%. САТ у контрольній групі дітей на 15% був нижчий за норму, тоді як в основній групі тільки на 5% перевищував норму. Ударний об'єм в контрольній групі дітей при дослідженні в динаміці майже не змінився, тоді як у дітей, що одержували сеанси НІЛОК, був підвищений на 25% і таким чином тільки на 10% перевищував норму. УІ та СІ в основній групі дітей при дослідженні в динаміці майже наблизилися до вікової норми. Такі гемодинамічні показники як ЗПО, РЛШ, ФПК та ЦВТ в основній групі дітей достовірно відрізнялися від значень цих показників у дітей, які одержували загальноприйняту терапію.

Таким чином, зважаючи на наведені результати застосування низькоінтенсивного внутрішньовенного лазерного опромінення крові у дітей, хворих на тяжкі форми дифтерії, призводить до швидшого і повнішого відновлення порушень у стані систем зсідання та фібринолізу (зменшення проявів тромбогеморагічної гемостазіопатії), поліпшує показники центральної і периферичної гемодинаміки та швидше зменшення показника лейкоцитарного індексу інтоксикації.

При застосуванні низькоінтенсивного внутрішньовенного лазерного опромінення крові у дітей з тяжкими формами дифтерії побічних ефектів не виявлено.

ВИСНОВКИ

На основі вивчення імунохімічних властивостей C.diphtheriae, патогенетичного значення рівня екзотоксину в крові, стану специфічного антитоксичного та антибактеріального імунітету, гемодинаміки, гемостазу вирішена актуальна проблема - підвищення ефективності діагностики, диференційної діагностики, патогенетичного лікування дифтерії та її ускладнень у дітей.

У сучасних умовах захворювання на дифтерію виникає у 74,4% щеплених дітей. В більшості випадків (89,8%) - це дифтерія мигдаликів, легка форма (67,1%) і середньотяжка - 24,5%. Разом із тим, відмічається висока частота ускладнень (59,3 %). Міокардит мав місце у 55,4%, ураження нирок - 4,3 % та неврологічні ускладнення - 3,0 % дітей хворих, на дифтерію.

Електрофоретичні спектри біополімерів токсигенних штамів C.diphteriae, виділених від хворих та носіїв і музейних токсигенних штамів, подібні між собою та представлені макромолекулами з молекулярними масами від 14 кД до 100 кД. За складом білків токсигенні штами C.diphtheriae мають спільні риси із нетоксигенними, дифтероїдами та сапрофітними корінебактеріями. Спільними білками для досліджуваних видів корінебактерій є структурні компоненти з молекулярними масами 25, 60 та 70 кД. Токсигенні штами C.diphtheriae мають специфічний тільки для них пептид з молекулярною масою 17 кД.

Визначення дифтерійного токсину у сироватці крові та його рівень залежали від тяжкості дифтерії. Так, при легких формах токсин виявили у 45,5% дітей, при середньотяжких - у 88,9% дітей та за тяжкої - у 77,8% дітей.

Захворювання на дифтерію виникає за недостатнього рівня антитоксинного імунітету. В динаміці хвороби титр антитоксинних антитіл зростає. У бактеріоносіїв переважали високі титри антитоксину. Статистичної достовірної різниці в титрах антитоксину залежно від терміну встановлення носійства не виявлено.

Антибактеріальні антитіла належать в основному до класу IgM. Їх рівень залежить від виду інфекційного процесу (захворювання, носійство), ступеня тяжкості хвороби та строку обстеження (початок, розпал, одужання). На початку хвороби у хворих тяжкими формами дифтерії визначається знижений титр IgM-антитіл, при легких формах та носійстві - у межах норми, при середньотяжкій формі - підвищений. Інтенсивність зростання в динаміці захворювання IgM-антитіл прямо пропорційна тяжкості хвороби: найбільша при тяжкій формі, найменша - за легкої форми та ще менша при носійстві. Тривалість антибактеріальної відповіді зворотно пропорційна тяжкості: найдовша при легкій формі хвороби і ще довша при носійстві, найкоротша - у разі тяжкої форми хвороби.

Під час дифтерії у дітей визначаються зміни морфофункціональних показників тромбоцитів крові у вигляді: зменшення кількості, об'єму тромбоцитів, тромбокриту, пригнічення адгезивно-агрегаційної активності пластинок. Вираженість, характер, тривалість цих змін залежать від ступеня тяжкості, наявності ускладнень та періоду захворювання.

За всіх форм дифтерії у дітей спостерігаються порушення показників, які характеризують морфометричні параметри еритроцитів крові у вигляді: зменшення кількості, об`єму еритроцитів, вмісту, середнього вмісту гемоглобіну, підвищення середньої концентрації гемоглобіну, індексу розподілу клітин, які можуть бути додатковими критеріями визначення тяжкості й перебігу дифтерії.

У дітей з дифтерією зміни в показниках коагуляційного гемостазу і фібринолізу мають місце при всіх формах дифтерії, але вони найбільш виражені і тривалі у дітей з тяжкими формами дифтерії, які можуть визначати прогноз захворювання.

Встановлено, що стан центральної гемодинаміки при дифтерійній інфекції у дітей зумовлений ступенем тяжкості захворювання та наявністю і тяжкістю дифтерійного міокардиту. Прогностично найсприятливіший гіперкінетичний варіант гемодинаміки, відзначений при легкій неускладненій формі дифтерії. Поєднання зростання показника ударного об'єму із зниженням показників роботи лівого шлуночку та хвилинного об'єму може бути критерієм тяжкості дифтерійного міокардиту.

На підставі ЕхоКГ-дослідження визначено два гемодинамічних варіанти перебігу дифтерійного міокардиту: зі збільшеною порожниною лівого шлуночка, що спостерігався при тяжкій формі ДМ, та з нормальною порожниною ЛШ, відзначеного при легкій та середньотяжкій формах. За відсутності явних ознак міокардиту дискінезія міжшлуночкової перегородки є єдиною ознакою, яка вказує на наявність міокардиту.

Призначення мілдронату для лікування дітей, хворих на дифтерійний міокардит, дає можливість достовірно поліпшити клінічний перебіг захворювання та показники насосної і контрактильної функції серця, що свідчить про виражену позитивну інотропну функцію даного кардіометаболічного препарату та доцільність і ефективність його застосування для лікування дітей, хворих на дифтерійний міокардит.

Застосування низькоінтенсивного лазерного опромінювання крові в комплексній терапії у дітей з тяжкими формами дифтерії призводить до швидшої та повнішої нормалізації показників гемодинаміки і гемокоагулційного потенціалу крові та сприяє зменшенню проявів інфекційного токсикозу.

Практичні рекомендації

1. Для швидкої ідентифікації токсигенних штамів C.dіphtherіae необхідно використовувати опрацьований нами метод dot-ELІSA з використанням як діагностичної імунної сироватки, специфічної до дифтерійного токсину.

2. Визначення рівня дифтерійного токсину у сироватці крові за допомогою імуноферментного аналізу необхідно використовувати як експрес-метод первинної діагностики дифтерії та диференційної діагностики із захворюваннями, які супроводжуються синдромом ангіни, а також носійством токсигенної коринебактерії дифтерії. Виявлення дифтерійного токсину в крові є показанням до проведення специфічної терапії.

3. Вивчення морфофункціональних властивостей тромбоцитів, морфологічних показників еритроцитів крові та коагуляційного гемостазу і фібринолізу необхідно проводити при всіх формах дифтерії. Вони мають патогенетичне значення та можуть використовуватись як додатковий критерій тяжкості та прогнозу перебігу.

4. У більшості хворих на дифтерію дифтерійний міокардит розвивається на 2-му тижні захворювання, тому комплексне інструментальне обстеження хворих з використанням методів тетраполярної реографії та ехокардіографії доцільно проводити в динаміці з інтервалом 5-7 днів, починаючи з моменту госпіталізації.

5. Для прогнозування тяжкого перебігу дифтерійного міокардиту необхідне проведення тетраполярної реографії в динаміці. Додатковим критерієм тяжкого перебігу дифтерійного міокардиту слід вважати зростання ударного об'єму серця в поєднанні із зниженням показників роботи лівого шлуночку та хвилинного об'єму у хворих з гіподинамічним варіантом гемодинаміки.

6. До комплексу патогенетичної терапії дітей, хворих на дифтерійний міокардит, треба включати препарат кардіометаболічної дії мілдронат (у добовій дозі 500 мг у 2-3 прийоми за 20-30 хв до вживання їжі) протягом 2-х тижнів, який відновлює контрактильну здатність ураженого запальним процесом міокарда.

7. Необхідно проводити диспансерний нагляд за реконвалесцентами дифтерійного міокардиту протягом року після виписки із стаціонару з обов'язковим оглядом кардіолога і проведенням інструментальних методів дослідження у динаміці.

8. Для корекції розладів у станах гемостазу та гемодинаміки при тяжких формах дифтерії можливе застосування низькоінтенсивного лазерного опромінювання крові в дозі: 1мВТ, експозиція від 15-30 хв протягом 5-7 діб.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дорошенко В. О. Стан місцевого імунітету при дифтерійній інфекції // Перинатологія та педіатрія. - 2004. - № 3. - С. 44-46.

2. Дорошенко В. О. Стан системи гемостазу та фібринолізу у дітей хворих на дифтерію // Педіатрія, акушерство та гінекологія - 2004. - № 5. - С. 36-39.

3. Дорошенко В.О. Стан антитоксичного та антибактеріального імунітету при бактеріаносійстві токсигенних штамів Corynebacterium dipbtheriae у дітей // Сучасні інфекції - 2005. - № 3-4. - С.24-27.

4. Крамарєв CO., Воронов О.О., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г. Застосування низькоінтенсивного внутрішньвенньго лазерного опромінення крові при дифтерії ротоглотки у дітей // Проблеми медицини. - 1998. - № 1. - С. 26-29 (Дисертантом проведено аналіз літератури, брав участь в зборі матеріалу і написанні статті).

5. Крамарєв CO., Фуртат І.М., Литвиненко Н.Г., Дмитрієва О.А., Дорошенко В.О., Бадакіна І.Г. Стан антибактеріального імунітету дітей, хворих на дифтерію // Інфекційні хвороби. - 1998. - №4. - С. 22-24 (Дисертант брав участь в наборі матеріалу і написанні статті).

6. Бодакіна І.Г., Дорошенко В.О. Критерії діагностики дифтерії у дітей // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. - 1999. - №1. - С.48-51 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу і написання статті).

7. Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г., Глєбова Л.П., Кухта Н.М. Можливі підходи до лікування дифтерійних міокардитів у дітей // Дитячі інфекції (Укр. міжвідомча збірка). - 1999. - №25. - С.39-46 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота).

8. Крамарєв С.О., Литвиненко Н.Г., Богатирьова С.О.,Буц О.Р., Мойсеєнко Р.О., Михальський Л.О., Фуртат I.М., Дорошенко В.О., Бадакiна I.Г. Клiнiко-iмунологiчна характеристика дифтерiї у дiтей на сучасному етапi // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. - 1999. - №4. - С.41 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу і написанні статті).

9. Михальський Л.О., Фуртат І.М., Буц О.Р., Мойсеєнко Р.О., Тивончук Т.П., Костючик А.А., Дорошенко В.О. Аналіз електрофоретичних спектрів білків клітинної стінки Corinebacteriun diphtheriae // Дитячі інфекції (Укр. міжвідомча збірка). - 2000. - №27. - С.34-41 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу і написанні статті).

10. Крамарєв CO., Виговська О.В., Дорошенко В.О. Показники тромбоцитарної ланки системи гемостазу при дифтерійній інфекції у дітей // Галицький лікарський вісник. - 2000. - Т.7, №4. - С.99-100 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота).

11. Виговська О.В., Литвиненко Н.Г., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г. Стан системи коагуляційного, тромбоцитарного гемостазу і фібринолізу при дифтерії у дітей // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2000. - №2 - 3. - С.59-62 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу і написанні статті).

12. Крамарєв CO., Виговська О.В., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г., Мхітарян Л.С. Морфофункціональні властивості еритроцитів та тромбоцитів при дифтерійних міокардитах у дітей // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 2001. - №4. - С.40-45 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу і написанні статті).

13. Крамарєв CO., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г. Ефективність застосування мілдронату в комплексній терапії дифтерійних міокардитів у дітей // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 2001. - №4. - С.92-93 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота).

14. Виговська О.В., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г., Мхітарян Л.С. Тромбоцити та еритроцити крові при дифтерійній інфекції у дітей // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 2001. - №5. - С.21-25 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу, статистичній обробці одержаних даних і написанні статті).

15. Виговська О.В., Дорошенко В.О., Головач О.В., Мхітарян Л.С., Цициліано А.Ф. Морфофункціональні властивості еритроцитів периферичної крові при дифтерії у дітей // Дитячі інфекції (Укр. міжвідомча збірка). - 2001. - №28. - С.52-59 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу, статистичній обробці одержаних даних і написанні статті).

16. Виговська О.В., Крамарєв CO., Дорошенко В.О., Шпак І.В. Особливості сучасного перебігу дифтерії у дітей // Дитячі інфекції (Укр. міжвідомча збірка). - 2002. - № 29. - С.3-10 (Дисертант брав участь в наборі матеріалу, статистичній обробці одержаних даних і написанні статті).

17. Дорошенко В. О., Бодакіна І.Г., Виговська О.В., Головач О.В. Диференціальна діагностика локалізованої дифтерії мигдаликів та ангіни у дітей // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 2003. - №4. - С.48-50 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота).