Патофізіологія клімактерію і менопаузи у жінок з порушеннями системи репродукції в анамнезі, стратегія замісної гормональної терапії

На фоні змін гормонального профілю, клінічних проявів КС у хворих із СПКЯ в анамнезі нами було виявлено порушення не лише вуглеводного, а й ліпідного обміну. Ожиріння, переважно “андроїдного” типу (85,6%), мало місце у 72% оперованих хворих, а у хворих без операції ожиріння за абдомінальним типом (ОТ/ОС=0,91) було виражене у 97% пацієнток. Визначено позитивну кореляційну залежність між рівнем Т і співвідношення ОТ/ОС (р0,05, r=0,296), що дало підставу припустити взаємозв'язок між гіперандрогенією і порушенням вуглеводного обміну (у 29% жінок із СПКЯ ендокринологи виявили цукровий діабет 2 типу).

Проведена периферична денситометрія встановила, що майже у кожної п'ятої (21,6%) жінки в перименопаузі вже в перші роки після припинення менструації існує зниження МЩКТ, що перевищує середньорічні темпи її втрати. При цьому значну роль відігравало не тільки вікове зниження продукції статевих стероїдів в яєчниках, але і їх дефіцит, що визначав, можливо, в репродуктивному віці хронічну ановуляцію як можливу причину безплідності.

При порівнянні змісту різних фракцій ліпопротеїнів у 69,3% спостережуваних жінок з СПКЯ відмічено зміни, що вказують на гіперхолестеринемію. За іншими показниками ліпідного спектра крові були істотні відмінності. Так, у кожної четвертої пацієнтки з надмірною масою тіла виявлено підвищення тригліцеридів на 8%, атерогенних фракцій (ХС-ЛПНЩ) ліпопротеїнів - на 18,6% і зниження антиатерогенної фракції (ХС-ЛПВЩ) ліпопротеїнів - на 25,2%. У цих жінок коефіцієнт атерогенності перебував на верхній межі норми, припустимої для даної вікової групи. Проте виявлене підвищення атерогенного потенціалу ліпідів у поєднанні з обмінно-ендокринними порушеннями (ожиріння, гіперандрогенія) дозволило віднести 56,4% від загальної кількості пацієнток до групи високого ризику виникнення серцево-судинних захворювань у віддалені терміни постменопаузи і вказувало на необхідність призначення їм ЗГТ з метою не тільки лікування КС, але й профілактики пізніх ускладнень.

Вивчення особливостей перебігу КС у пацієнток у віці 49-57 років з лейоміомою матки виявило, що фоном для посиленого зростання міоматозних вузлів у пременопаузі був не поступовий, досить повільний перехід до закінчення гормональної функції яєчників, а стрибкоподібний або надмірно сповільнений перехід до менопаузи (пізня менопауза - 53-55 років була у 21,7% хворих). Негативну роль відігравали тривало існуючі нейроендокринні порушення (24,8%), патологічний клімакс (59,7%), дія чинників, стимулюючих гіперпластичні і проліферативні процеси в організмі жінки (ожиріння - 37,5%, порушення вуглеводного і ліпідного обмінів, ендометріоз шийки матки у 59,8% пацієнток).

Гістологічне вивчення матеріалу фракційного діагностичного вишкрібання показало в обстежуваних нами жінок (n=65) наявність гіперпластичних процесів ендометрія: проста неатипічна гіперплазія в 72,3% випадків; поліпи ендометрія - в 23,1%; комплексна (аденоматозна) гіперплазія ендометрія - в 4,6%.

Для розробки нових підходів до лікування застосували клінічно-генеалогічне вивчення оцінки сімейного ризику розвитку порушень репродуктивної системи і патологічного перебігу КП у найближчих родичок пацієнток з лейоміомою матки. Для включення до дослідження використовували адекватні критерії відбору сімей - гістологічна і/або ехографічна верифікація лейоміоми матки у 1, 2 і більше членів сім'ї; можливість проведення повноцінного медико-соціального і генеалогічного вивчення сімейного анамнезу; можливість комплексного обстеження щонайменше однієї найближчої родички пробанду. Репрезентативність обраного методологічного підходу до проведення даного клінічно-генеалогічного дослідження було підтверджено при вивченні репродуктивного анамнезу і основних клінічних характеристик хворих на лейоміому матки та їх найближчих родичок.

Вивчення характеру вікових змін секреції гіпофізарних і яєчникових гормонів у хворих з лейоміомою матки дозволило підтвердити наявність КС з характерним для періоду менопаузи підвищеним рівнем ФСГ (45,5±12,1 мМО/л) і зниженою концентрацією Е₂ (0,28±0,13 нмоль/л), незважаючи на наявність спонтанних менструацій у деяких жінок.

На наш погляд, важливе значення отримують дані динамічного спостереження за величиною міоматозних вузлів у пацієнток з лейоміомою матки на фоні ЗГТ. В цілому по групі нами було виявлено від 1 до 3-х міоматозних вузлів, розміри яких до лікування коливалися від 9 до 27 мм (16,5±4,7 мм). На фоні ГТ діаметр вузлів міоми в перші півроку лікування збільшився на 8,5%, що було статистично недостовірно (р>0,05). Ці дані є клінічно значущими, оскільки попри відносне збільшення розмірів матки і вузлів міоми матки в перші 6 місяців ЗГТ, надалі спостерігалася регресія лейоміом матки, що вказувало на те, що лікування може бути продовжене без ризику подальшого зростання вузлів лейоміоми матки.

Останніми роками відбулася еволюція чинників ризику, що визначають проблеми жіночого здоров'я в КП, проте концептуальна модель взаємозв'язку різних функціональних систем організму вимагає сумісних зусиль клініцистів різного профілю і міждисциплінарного підходу.

Через відсутність клінічного протоколу з КС в Наказах МОЗ України однією із задач виконаного дослідження було вдосконалення діагностичного алгоритму у пацієнток з менопаузальними розладами, оскільки автори, що займаються даною проблемою Татарчук Т.Ф. та інш., 2005, дають своє бачення цього питання. Проведені нами дослідження виявили високу діагностичну значущість для визначення патогенезу системних порушень при клімаксі стану ендокринних параметрів в зіставленні з рівнями монооксиду азоту, С-реактивного протеїну, гомоцистеїну в периферичній крові, а також підтвердження АФС у жінок, небезпечних щодо тромбофілічних ускладнень.

Ми підтримуємо думку низки авторів [Грищенко О.В. та інш., 2005; Маркін Л.Б., 2005], що важливим є уточнення характеру природної менопаузи в віковому аспекті, співставлення її, з одного боку, - із синдромом старіння, а з іншого - вплив на менопаузу відсутності реалізації репродуктивного потенціалу. Нейрогуморальні механізми старіння і стрес як наслідок безпліддя або звичного невиношування вагітності, значною мірою визначені змінами в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниково-наднирниковій системі. Саме в гіпоталамусі зосереджений зв'язок регуляції емоцій, поведінкових реакцій, внутрішньої середи організму. В процесі старіння функції окремих ядер гіпоталамуса (а їх у гіпоталамусі 32 пари) змінюються не тільки нерівномірно, а й у різних напрямах [Фролькіс В.В., 1998]. Проведений аналіз визначив достовірні кореляції між нейровегетативними, ендокринно-метаболічними порушеннями і ступенем вираженості клінічних проявів вікової інволюції жіночого організму (відповідно r=0,30; 0,60; 0,72). Саме від вираженості гіпоталамічних і діенцефальних змін залежать вікові порушення репродуктивної функції, а також характер клімаксу - фізіологічний або патологічний. Наші дані свідчать, що у жінок контрольної групи емоційна стабільність відмічена тільки в 60%, визначені низькі оцінки за шкалою нейротизму, а 40% жінок цієї групи, попри відсутність обтяженого акушерсько-гінекологічного анамнезу, мали виражену емоційну лабільність, високі оцінки шкали нейротизму, причиною чого були хронічні стресові ситуації, що вимагало не стільки застосування антидепресантів, скільки усвідомленої зміни ставлення жінки до різних життєвих ситуацій.

Індивідуальні психологічні особливості жінок з природною і штучною менопаузою надзвичайно різняться: так, при СТО, СГЕ переважають пацієнтки емотивного або неврівноваженого типу з підвищеною збудливістю (56%), тоді як при природній менопаузі жінок меншою мірою (у 39% випадків) характеризує підвищена фізіологічна стомлюваність, тривожність і напруженість в поєднанні з емоційним стресом і низькою адаптацією до нового середовища. Виявлені нами разом з невропатологом психодіагностичні критерії вимагали диференційованого підходу до ЗГТ, що було виконано в нашій роботі.

Нами було визначено, що виникнення тяжкого ступеня КС має у хворих з АФС прямий кореляційний зв'язок з високим рівнем сумарних АФА класу IgМ (r=0,64), IgM до в₂ ГП-1 (r=0,75), рівнем IgG до в₂ ГП-1 (r=0,67). Збільшення рівня антитіл до в₂ ГП-1 класу IgM вище 17,9 ОД/мл (r=0,75), IgG більше 10,9 ОД/мл (r=0,67) і АФА класів IgM вище 15,0 ОД/мл (r=0,71) може слугувати критерієм прогнозування високого ризику розвитку ускладнень АФС і вимагає усвідомленого рішення користі і ризику ЗГТ.

В результаті дослідження встановлено, що навіть при природній менопаузі у хворих з гінекологічною патологією існує посилення коагуляційних властивостей крові за рахунок підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів, активації прокоагулянтної ланки (вкорочення АЧТЧ, зниження активності антитромбіну III, підвищення рівня ПДФФ).

Проведені нами дослідження щодо патогенетичної значущості АФС у хворих з патологічним перебігом пременопаузи з генітальним ендометріозом, синдромом втрати плода, довели необхідність моніторингу за циркуляцією ВА, рівнем сумарних АФА, антитіл до в₂ ГП-1 не тільки для виділення груп ризику виникнення тромбофілії та з'ясування доцільності проведення профілактики ТЕУ, а й для ухвалення патогенетично обґрунтованих рішень щодо можливості призначення ГТ.

Таблиця 2

Показники рівня АФА і антитіл до в₂ ГП-1 у пацієнток з АФС залежно від виду лікування (M±m)

Показники	Динаміка спостережень	Підгрупи обстежених хворих і варіанти ГТ
		1 (контроль) n=42 анжелік	2 (з АФС) n=37 естрожель+ утрожестан	3 (з АФС) n=10 без ЗГТ
Сумарні АФА
Ig M (Од/мл)	До лікування	0,9±0,1	19,2±0,8	17,6±0,9
	Після лікування	0,7±0,1	4,9±0,2*	9,3±0,7
Ig G (Од/мл)	До лікування	0,5±0,1	25,6±1,3	37,7±1,8
	Після лікування	0,3±0,1	15,2±1,4*	33,5±0,7
Антитіла до в2 ГП-1
Ig M (Од/мл)	До лікування	-	14,7±0,5	15,8±0,7
	Після лікування	-	6,3±0,8	12,9±1,3
Ig G (Од/мл)	До лікування	-	27,3±1,2*	41,2±1,6
	Після лікування	-	18,5±0,9*	39,8±1,2

Примітки: * - відмічена статистично достовірна різниця 2-ої порівняно з 3-ю підгрупою (р<0,05).

У жінок з АФС нами була проведена диференційована терапія з урахуванням наявності сумарних АФА і антитіл в₂ ГП-1 - перша контрольна підгрупа (n=42) приймала анжелік, друга підгрупа (n=37) - естрожель та перорально утрожестан в безперервному режимі, третя (n=10) - не використовувала ЗГТ. Виявлена статистично достовірна різниця за показниками сумарних АФА і антитіл в₂ ГП-1 у хворих з антифосфоліпідним синдромом 2-ої і 3-ої підгрупи порівняно з контрольною підгрупою (табл. 2).

Надзвичайно важливим було рішення на право проведення ЗГТ або альтернативної терапії у жінок з АФС. Нами було визначено, що необхідність контролю гемостазу повинна бути доповнена динамічним стеженням за рівнем гомоцистеїну, тому що при зниженні останнього потрібно ЗГТ поєднувати з комплексом вітамінів В₆, В₁₂, фолатами, аспірином, що при набутій гіпергомоцистеїнемії запобігає ризику ТЕУ.

Розроблена нами лінійна математична модель дозволила виявити цілу низку чинників ризику для уточнення підвищеного тромбоутворення і прогнозування в плані “норми-патології” у пацієнток з ПДЗГ і порушеним репродуктивним анамнезом у жінок з підтвердженим АФС. Згідно з математичним статистичним дослідженням, найбільш значущими виявилися такі 8 чинників ризику: артеріальна гіпертензія (х₁), варикозна хвороба нижніх кінцівок (х₂), гіпокінезія (х₃), пухлина великих розмірів (х₄), вік жінки старше 45 років (х₅), ожиріння (х₆), ГТ препаратами статевих стероїдів для контрацепції або лікування (х₇), автоімунний тиреоїдит (х₈). 0 - означає відсутність даної ознаки, 1 - її наявність. Після вивчення лінійної моделі було одержано рішення:

N=0,75+(0,27·х₁-0,43·х₂-0,35·х₃-0,47·х₄-0,33·х₅-0,20·х₆-0,23·х₇-0,19·х₈).

Поріг “норми-патології” було встановлено на рівні N= -0,43. Модель мала чутливість 85% і специфічність 97%. Адекватність моделі підтверджено безліччю тестів і методом кореляційного аналізу. Для прогнозування можливих ускладнень і ступеня тяжкості КС обрана нейросітьова модель, яка мала кращі прогностичні можливості і дозволяла з високим ступенем вірогідності прогнозувати ускладнення АФС. Її чутливість - 81,9%, специфічність - 92,7%. Нами визначено, що висока частота гіперкоагуляції, хронічної форми синдрому диссемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) крові у хворих з АФС мають пряму кореляційну залежність від перенесених інфарктів та інсультів у матері і батька пацієнтки з високим рівнем АФА (r=0,78), гіперкоагуляції в постменопаузі та епізодів тромбофлебіту в репродуктивному віці, наявності варикозної хвороби вен нижніх кінцівок і малого таза (r=0,69).

Нині затвердилася думка про сприятливий вплив трансдермальної форми ЗГТ на баланс коагуляція/фібриноліз [дослідження ESTHER, 2002]. Відносна тромбофілія у більшості жінок (58,4%) з КС може зумовлювати погіршення трофіки і оксигенації всіх тканин. Можливе ураження судинної стінки, що є неодмінною умовою атеросклерозу, слугує і основним патогенетичним чинником тромбоутворення, що об'єднує етапи атеро- і тромбогенезу. У цих пацієнток навіть з природним, фізіологічним перебігом менопаузи, наростаючий гормональний дисбаланс, крім активуючої дії на прокоагулянтну активність крові і пригнічення антикоагулянтної активності крові, може призводити до ушкоджень судинної стінки, посилюючи порушення її функціональної активності і сприяючи розвитку тромбофілії.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень складалась з виділення груп високого ризику щодо розвитку ТЕУ, лабораторної діагностики для підтвердження АФС з конкретними змінами системи гемостазу, використання НМГ, антитромботичних препаратів, вітамінів групи В, фолієвої кислоти, метіоніну і дозволила з патофізіологічних і клінічних позицій обґрунтувати правомірність призначення ЗГТ або запропонувати метод альтернативного лікування.

Для визначення індивідуалізації ГТ важливим вважали спільно з невропатологом, психотерапевтом складання синдромальних характеристик виявлених психосоматичних розладів, які інтерпретували як соматизовані психологічні розлади, що посилюють патологічний перебіг клімактерію. Це дозволяло хворим з функціональним переважанням симпатоадреналового відділу ВНС і вираженістю симптомів астенізації провести диференційоване лікування, відмінне від пацієнтів з дисфункціональними порушеннями обох відділів ВНС, включаючи, на думку фахівців, препарати, що належать до селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.

У хворих з хірургічною менопаузою з приводу поширеного ендометріозу поряд з ускладненим соматичним анамнезом в дитячому (64,8% випадків) і в репродуктивному віці (72,5%), було виявлено велику кількість психотравмуючих чинників і зміни характерологічних особливостей особи, які зумовили залучення до патологічного процесу діенцефальних структур мозку, визначаючих клінічну варіантність КС і ГТ. Полігландулярність і полісистемність порушень при синдромі хірургічної менопаузи вимагають індивідуалізації ЗГТ з урахуванням екстрагенітальної патології: при порушенні функції щитовидної залози - перед призначенням ЗГТ спільне з ендокринологом проведення медикаментозної компенсації гіпотиреозу, при патології гепатобіліарной системи - застосування гепатопротекторів на фоні дієтотерапії і ліпотропних засобів. У пацієнток з лейоміомою матки після хірургічного втручання, що мали церебро-васкулярні порушення, що були визначені невропатологом, оптимізацію ЗГТ проводили призначенням бетасерку.

Враховуючи високу частоту і різноманітність клінічних проявів урогенітальних розладів, ми вважали за доцільне застосування естрогену з виключно місцевою дією - проместрину, просторова молекула якого не розчиняється у воді, що не дозволяє речовині проникати до системного кровотоку. У разі поєднання симптомів урогенітальних розладів із системними порушеннями проводили поєднане призначення індивідуально підібраних препаратів для системної дії і місцевої терапії проместрином. За відсутності показань до системної терапії або наявності абсолютних протипоказань до неї, або коли вік жінки на момент першого звертання був більше 60 років - проводили місцеву терапію щодня, а при зниженні інтенсивності симптомів - 1-3 рази на тиждень, що узгоджується з думкою інших авторів [Балан В.Е., 2002; Зайдиева Я.З., 2003]. ЗГТ при урогенітальних розладах є тривалою, проте вид терапії і спосіб введення препарату можуть змінюватися залежно від віку хворої і тривалості постменопаузи.

Стратегія ЗГТ у жінок з доброякісною дисплазією молочних залоз повинна враховувати те, що позитивний системний вплив ГТ має перевищувати ризик розвитку раку молочних залоз, тому включення гестагенного компонента необхідне у пацієнток з генітальним ендометріозом, лейоміомою матки, особливо на фоні змін гепатобіліарной системи. Ми рекомендували комбінацію трансдермальної форми естрадіолу - естрожель з мікронізованим прогестероном, при призначенні якої, на думку авторитетних дослідників [Fournier А., Clavel-Chapelon F., 2005] достовірного підвищення зростання ризику виникнення раку молочних залоз не було [Нові результати E3N - когортного дослідження, Франція, 2005]. Місцеве застосування прожестожелю при дифузній формі ДДМЗ, гіпокалорійна дієта при високому індексі маси тіла, використання системної ензимотерапії, імунокоректорів, вітамінних комплексів 2 рази на рік сприяло ефективності терапії, що проводилась.

Враховуючи важливе значення у виникненні і прогресуванні системних порушень рівня ендогенного монооксиду азоту, нами було розроблено спосіб корекції системних змін в перименопаузі шляхом оптимізації ЗГТ (застосування клімонорму) з додатковим введенням індуктора NO - пірогеналу, на що було одержано декларативний патент на винахід №49761А від 16.09.2002 року.

Таким чином, наші дослідження дозволили запропонувати індивідуалізацію ЗГТ:

o при природній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією:

o при генітальному ендометріозі і безплідності - естрожель з утрожестаном, при гіперандрогенії - клімодієн,

o при поєднанні хронічного сальпінгіту, оофориту з фоновими захворюваннями шийки матки і невиношуванням вагітності - клімонорм,

o при лейоміомі матки - клімодієн у поєднанні з бетасерком,

o за наявності в анамнезі гострого тромбофлебіту - альтернативну терапію (клімактоплан), бальнеолікування, при необхідності - аспірин, НМГ,

o для терапії психосоматичних розладів при природній менопаузі - клімонорм у поєднанні з адаптолом і хомвіо-нервіном,

o при хірургічній менопаузі - клімонорм у поєднанні з гіпносуггестивними методами, натуропатією, антидепресантами.

Оскільки переносимість і безпечність гормональних комбінацій є однією з важливих умов при їх тривалому застосуванні, нами проводився аналіз впливу ЗГТ на маркери функціонального "благополуччя" печінки. Дослідження були проведені в групі жінок без відхилень показників амінотрансфераз, колоїдно-осадкових проб від нормативних значень.

Для профілактики і лікування ПО застосовували диференційовану ЗГТ: трансдермально естрожель з мікронізованим прогестероном, клімодієн, лівіал у поєднанні з препаратами кальцію і індивідуальними рекомендаціями щодо дієти, рухової активності, психологічних установок.

У ВА-негативних пацієнток використовували анжелік або трансдермально естрожель з гестагеном при інтактній матці, або монотерапію естрожелем - при хірургічній менопаузі. При АФС у ВА-позитивних пацієнток з високим титром АФА, антитіл до в₂ ГП-1 використовували альтернативну терапію - клімактоплан, йодобромні ванни, для профілактики ТЕУ - НМГ, аспірин в мінімально достатній дозі 70-80 мг/добу, есенціальні фосфоліпіди, курантил. У пацієнток з гіпотиреозом застосовували фемостон 2/10.

Вибір конкретного препарату з обширного арсеналу призначених для ЗГТ в перименопаузі лікарських комбінацій, що включають естрогенний і прогестагенний компоненти в циклічному режимі, зумовлений необхідністю одночасного лікування КС і забезпечення медикаментозної індукції регулярного відшарування ендометрія і, тим самим, профілактики проліферативних процесів у гормонозалежних органах-мішенях.

Таким чином, у результаті проведеного дослідження було виділено патогенетичні варіанти перебігу клімактеричних розладів при природній і хірургічній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі, з урахуванням стану органів-мішеней, а також обґрунтовано принципи, тактику індивідуалізації ГТ, що дозволило поліпшити якість життя жінок в перименопаузі і постменопаузі.

ВИСНОВКИ

У дисертації приведено клінічно-теоретичне обґрунтування і запропоновано нове рішення наукового напряму, найважливішої проблеми гінекологічної ендокринології - створення патогенетично обґрунтованого, інтегрованого системного підходу для збереження якості життя жінки, зниження частоти і ступеня тяжкості клімактеричного синдрому при природній і хірургічній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі на підставі результатів вивчення:

o системних змін (нейрогормональних взаємостосунків, вегетосудинних і психоемоційних порушень);

o патофізіологічної ролі оксиду азоту і антифосфоліпідного синдрому;

o порушень з боку органів-мішеней - щитовидної залози, молочних залоз;

o особливостей мікробіоценозу піхви;

o функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи для розробки і впровадження в клінічну практику діагностичного алгоритму і принципів диференційованого лікування, профілактики і корекції патологічних змін залежно від поєднаної гінекологічної та екстрагенітальної патології у віковому аспекті.

1. Проведені комплексні клінічні, функціональні і лабораторні дослідження у жінок з природною або хірургічною менопаузою довели, що виникаюча патологія є, незважаючи на спільність клінічної симптоматики, проявом різних за патогенезом гінекологічних захворювань, що призводять не тільки до порушень репродуктивної функції в анамнезі, а й до оперативних втручань, що ускладнюють перебіг перименопаузального періоду.

2 . Раннім клінічним проявом естрогенного дефіциту у жінок перименопаузального періоду є клімактеричний синдром, що виникає на фоні збереженого ритму менструацій (8%), затримок до 6-9 місяців (38%) і в перший рік менопаузи (54%). При хірургічній менопаузі у жінок в репродуктивному віці за наявності поєднаної гінекологічної патології (лейоміоми матки, ендометріозу) ступінь тяжкості КС можна зіставити із ступенем сімейного ризику захворювання серед родичок, сполучених з пробандами 1, 2, 3-м ступенем спорідненості. Тяжкий перебіг КС при хірургічній менопаузі відмічено у 33,9%, середнього ступеня - у кожної другої (50,8%) жінки і легка форма - у 15,3% жінок.

3. Обмінно-ендокринні розлади в перименопаузі у жінок із СПКЯ в анамнезі характеризуються порушенням жирового обміну за “андроїдним типом”, гіперандрогенією і зниженням функції щитовидної залози (27,5%), гіперінсулінізмом (22,6%), інсулінорезистентністю (25,8%), при цьому клінічні прояви КС залежать від методу корекції СПКЯ в репродуктивному віці.

4. Патофізіологія системних порушень у жінок з хірургічною менопаузою, зумовлена генітальним ендометріозом, проявляється зниженням рівня статевих стероїдних гормонів (Е₂, Р), збільшенням вмісту гонадотропних гормонів (ФСГ, ЛГ) і посиленням сомато-вегетативних розладів, починаючи від 3-ї доби післяопераційного періоду, що прогресують протягом перших 3-6 місяців. Тяжкість клінічних проявів КС не залежала від доступу і об'єму оперативного втручання. Визначальну роль відігравали індивідуально-типологічні особливості і вік хворих на момент операції. У 76% у пацієнток у віці до 40 років нейровегетативна і психоемоційна симптоматика чітко виявлялася до 5-7 діб післяопераційного періоду.

5. Особливості клінічного перебігу і системних порушень в перименопаузі у хворих, що в анамнезі страждали на ендокринну безплідність та невиношування вагітності, виявили переважання нейровегетативних розладів (84%), обмінно-трофічних порушень (32%), змін шкіри та її придатків (40,8%), а нестабільність артеріального тиску і серцебиття відзначала кожна третя жінка. Гіпотиреоз виявлено в 27,6% випадків, доброякісну дисплазію молочних залоз - в 51%, у кожної п'ятої пацієнтки (21,6%) відмічено зниження МЩКТ, що перевищує середньорічні темпи її втрати.

6. Патогенетична значущість АФС у хворих із синдромом втрати плода в анамнезі визначалася високим ступенем ризику тромбоемболічних ускладнень при неадекватному призначенні ЗГТ. Виявлено залежність сумарних АФА від ступеня вираженості клімактеричних порушень (у хворих з тяжким ступенем КС у ВА-позитивних жінок АФА класу IgG виявлялися у 39,8%, сумарні антитіла до фосфоліпідів класу IgМ - у 11,2%, антитіла до в₂ ГП-1 обох класів IgМ і IgG - у 31,8%, що корелювало з порушеннями системи гемостазу, - хронічну форму синдрому ДВЗ відмічено у 49,7%, гіперкоагуляцію - у 31,6% хворих). Це підтверджувало необхідність включення до лікувальної тактики (за можливості проведення їм ЗГТ) препаратів НМГ, аспірину, есенціальних фосфоліпідів під контролем рівня гомоцистеїну і СРП.

7. Диференційована тактика ЗГТ у ВА-негативних жінок (анжелік для профілактики ПО, естрожель з утрожестаном на фоні профілактики ТЕУ при посиленні коагуляційних властивостей крові за рахунок підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів (29,8±0,2) - НМГ), а у ВА-позитивних жінок з підтвердженим АФС і гіпергомоцистеїнемією необхідність проведення альтернативної терапії, у зв'язку з протипоказанням до ЗГТ, була доповнена прийомом вітамінів групи В, фолатами, есенціальними фосфоліпідами, що сприяло запобіганню підвищеній схильності до тромбоутворення у жінок з генітальним ендометріозом і лейоміомою матки (зниження активності антитромбіну III у середньому на 84%, підвищення рівня ПДФФ склало 9,67±3,23 мкг/мл).

8. У зв'язку з високим ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень у жінок з АФС, генітальним ендометріозом, синдромом втрати плода в анамнезі виникає необхідність динамічного стеження за циркуляцією ВА, рівнем сумарних АФА, антитіл до в₂ ГП-1, рівнем гомоцистеїну для виділення груп ризику реалізації тромбофілії, з'ясування доцільності проведення профілактики ТЕУ (у 51,8% пацієнток) і для ухвалення патогенетично обґрунтованих рішень з приводу правомірності призначення ЗГТ на підставі розробленої нами лінійної математичної моделі.

9. У зв'язку з багатогранною патофізіологічною значущістю біорегуляторної системи оксиду азоту, у тому числі і при хірургічній менопаузі, для корекції системних порушень нами було застосовано як ЗГТ клімонорм в поєднанні із стимулятором ендогенного монооксиду азоту - пірогеналом (на що було одержано декларативний патент на винахід); це спричинило зниження частоти вегето-судинних порушень на 56%, нормалізацію артеріального тиску, зменшення частоти психоемоційних порушень на 46%, поліпшення системних метаболічних процесів, що проявлялося зниженням гіперхолестеринемії на 32%, зниженням ХС-ЛПНЩ і рівня тригліцеридів на 13%, підвищенням ХС-ЛПВЩ на 25,3%, а також підвищенням МЩКТ, що знижувало ризик розвитку як серцево-судинних захворювань, так і остеопорозу.

10. Індивідуалізація ЗГТ у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі визначена не тільки клінічною варіантністю КС, але і з урахуванням екстрагенітальної патології, що вимагає впровадження розробленого нами діагностичного алгоритму і стало підставою для такої стратегії ЗГТ:

o при гіпотиреозі - до призначення ЗГТ необхідно провести його медикаментозну корекцію;

o при патології гепатобіліарной системи - застосування гепатопротекторів;

o у пацієнток з лейоміомою матки після хірургічного втручання і церебро-васкулярних розладах - застосування бетасерку;

o при ендометріозі і соматоформних порушеннях - транквілізатори, натуропатичні препарати, антидепресанти;

o для профілактики ТЕУ в осіб високого ризику - трансдермальне призначення 17-естрадіолу з натуральним прогестероном при інтактній матці;

o при порушенні біотопу піхви і початкових проявах урогенітальних розладів - естроген з місцевою дією проместрин як монотерапія або в поєднанні із ЗГТ, що підвищувало комплаєнтність ЗГТ.

11. На підставі системної моделі взаємодії різних функціональних систем жіночого організму при порушеннях репродуктивної функції в анамнезі було розроблено методичний підхід до способів медичної реабілітації і профілактики системних порушень у жінок, яким проводилася ЗГТ. Застосування фітоестрогенів, препаратів гінкго білоба, раціональна дієта, фізична і розумова активність, бальнеотерапія, натуропатія, антидепресанти, гіпносуггестивні методи дозволили знизити частоту психоемоційних порушень на 31,5%, вегето-судинних порушень - на 19,6%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою своєчасного проведення заходів щодо попередження розвитку системних порушень, включаючи ТЕУ, при менопаузі у хворих з ПДЗГ (лейоміома матки, ендометріоз) доцільним є їх прогнозування і формування груп підвищеного ризику їх виникнення.

2. Система ведення жінок з природною і хірургічною менопаузою повинна включати 2 основні етапи:

а) Клінічно-лабораторне обстеження - збір генеалогічного, соматичного, гінекологічного анамнезу; наявність, характеристика і тяжкість КС, оцінка чинників ризику; інформація щодо ЗГТ і обговорення з пацієнткою її користі і можливих побічних ефектів для ухвалення пацієнткою рішення. Цей етап включає бальну систему оцінки КС, УЗД, мамографію, денситометрію, визначення гормонального профілю за показаннями (ФСГ, ЛГ, Е₂, Р, Т, ТТГ, Т₃, Т₄, Прл), ліпідний спектр крові, визначення СРП, рівень гомоцистеїну, показники ВА, АКЛ, в₂ ГП-1 для підтвердження АФС; рівень NO₂/NO₃ у плазмі крові.

б) Етап ЗГТ - для жінок із гістеректомією призначається монотерапія естрогенами в безперервному режимі, у жінок у перименопаузі з інтактною маткою ГТ естрогенами має поєднуватися з циклічним додаванням прогестагенів не менше 10-12 днів щомісяця. Добова доза естрогену для запобігання гіперпроліферативним процесам ендометрія повинна бути мінімальною, проте достатньою.

3. Враховуючи ПДЗГ і порушення репродуктивної функції в анамнезі, що зумовило тривалий прийом гормональних препаратів до настання менопаузи, а також оперативні втручання і високий відсоток екстрагенітальної патології, зміни коагуляційного потенціалу крові, для довгострокової терапії системних порушень (3-5 років) вибір препарату слід здійснювати диференційовано, з урахуванням індивідуального фармакологічного ефекту складових компонентів (естроген і гестагени). У хворих з чинниками ризику розвитку ПО, гіперпластичних процесів ендометрія, при ендометріозі, СПКЯ в анамнезі застосовуються тільки натуральні естрогени в середніх ефективних добових дозах (1-2 мг 17 Е₂, 2 мг естрадіолу валерату) і гестагени (норстероїдного ряду або дроспіренон).

4. У постменопаузі тактику слід змінити на безперервний режим ЗГТ з відповідним контролем специфічних функцій жіночого організму і спостереженням фахівців відповідного профілю: кардіолога, психіатра, уролога, травматолога, психолога. Контрольні УЗД, мамографія повинні проводитися 1 раз на рік.

5. У хворих з клімактеричними розладами і АФС при ендометріозі, лейоміомі матки, персистуючій герпетичній інфекції, синдромі втрати плода в анамнезі і наявності протипоказань до ЗГТ рекомендується комплексна превентивна корекція системних порушень - загальнозміцнююче лікування, збалансована дієта, лікувальна фізкультура, бальнеологічне лікування, естетотерапія, а також гомеопатичні засоби (клімактоплан), фітотерапія, препарати гінкго білоба, з проведенням, за необхідності, профілактики тромбофілічних станів.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АФА - антифосфоліпідні антитіла (сумарні)

АФС - антифосфоліпідний синдром

АЧТЧ - активований частковий тромбопластиновий час

ВА - вовчаковий антикоагулянт

ГТ, ЗГТ - гормональна терапія (замісна)

ДДМЗ - доброякісні дисплазії молочних залоз

ІВТ - індекс ваги тіла

КП - клімактеричний період

КС - клімактеричний синдром

ЛГ - лютеїнізуючий гормон

ЛПВЩ - ліпопротеїни високої щільності

ЛПДНЩ - ліпопротеїни дуже низької щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїни низької щільності

МЩКТ - мінеральна щільність кісткової тканини

НМГ - низькомолекулярні гепарини

ПДЗГ - поєднані доброякісні захворювання геніталій

ПДФФ - продукти деградації фібрину та фібриногену

ПО - постменопаузальний остеопороз

Прл- пролактин

РЕГ - реоенцефалограма

СПКЯ- синдром полікістозних яєчників

СРП- С-реактивний протеїн

Т - тестостерон

Т ₃- трийодтиронин

Т ₄- тироксин

ТТГ - тиреотропний гормон

ТЕУ - тромбоемболічні ускладнення

УЗД - ультразвукове дослідження

ФСГ - фолікулостимулюючий гормон

ХМ - хірургічна менопауза

ХС - холестерин

ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів

ЕхоЕГ - ехоенцефалограма

ЕЕГ - електроенцефалограма

в₂ ГП-1 - в₂ глікопротеїн-1

Е₂ - естрадіол

NO - монооксид азоту, оксид азоту

P - прогестерон

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М., Гинзбург В.Г., Дука Ю.М., Коротич С.Е., Гончаренко В.Н., Лебедюк В.В., Жержова Т.А., Алексенко А.Г. Теория и практика гинекологической эндокринологии /Под. ред. проф. З.М.Дубоссарской.- Днепропетровск: Лира ЛТД, 2005. - 412 с. Здобувачем особисто проаналізована література, підготовлено матеріал, що стосується клімаксу, проведено оформлення посібника до друку.

2. Дубоссарская Ю.А., Дзяк Г.В., Дубоссарская З.М. Диагностика и лечение постменопаузального остеопороза //Проблемы остеологии. - 2001.-Т.4, №1-2.-С.61-62. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів.

3. Дубоссарська Ю.О. Клінічні прояви клімактеричного синдрому та гормональний профіль у жінок з гіпотиреозом у перименопаузі// Медичні перспективи.-2001.-Т.VI, № 4.- С.80-82.

4. Дубоссарская Ю.А. Эффективность гормональной реабилитации женщин при естественной и искусственной менопаузе //Медицина сегодня и завтра.-2001.-№4.-С.131-132.

5. Дубоссарська Ю.О. Клінічна значущість контролю системи гемостазу при замісній гормонотерапії у пацієнток високого ризику тромбоемболічних ускладнень//Медичні перспективи.-2002.-Том VII, №3.-С.61-63.

6. Дубоссарська Ю.О., Кишко Т.О. Вплив замісної гормональної терапії на рівні оксиду азоту в постменопаузі //Вісник наукових досліджень.-Тернопіль,2002.-№3.-С. 79-80. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки, статтю підготовлено до друку.

7. Дубоссарская Ю.А. Генез вегетативно-сосудистых расстройств у больных с патологическим течением климактерия //Медицина сегодня и завтра.-2002.-№1.-С.142-145.

8. Дубоссарская Ю.А. Принципы заместительной гормональной терапии у больных с лейомиомой матки с позиций доказательной медицины //Збірник наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. - Київ: Інтермед, 2002.- С.169-171.

9. Дубоссарская Ю.А. Диагностическая программа при постменопаузальном остеопорозе //Проблемы остеологии.-2002.- Том 5, №2-3.-С.160-161.

10. Дубоссарська Ю.О. Патофізіологія системних порушень у жінок у перехідному віці після тотальної оваріоектомії //Медичні перспективи.-2002.-Том VII, №4.- С.80-83.

11. Дубоссарская Ю.А., Алексенко А.Г. Молочные железы и заместительная гормонотерапия //Збірник наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. - Київ: Інтермед, 2003.- С.455-458. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки.

12. Дубоссарська Ю.О. Діагностика і лікувальна тактика при урогенітальній атрофії в клімактерії //Медичні перспективи.-2003.-Том VIIІ, №3.- С.86-89.

13. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Оптимизация комплексной терапии больных с цереброваскулярными расстройствами после тотальной овариоэктомии //Медицина сегодня и завтра.-2003.-№4.-С. 156-159. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів.

14. Дубоссарская Ю.А. Заместительная гормонотерапия как метод лечения глюкокортикоид - индуцированного остеопороза у женщин с гиперандрогенемией //Проблемы остеологии.-2003.-Том 6, №1-2. -С.60-61.

15. Дубоссарская Ю.А., Грищенко В.И. Стратегия заместительной гормональной терапии у женщин с мастопатией в перименопаузе //Експериментальна і клінічна медицина.-2004.-№1.-С. 193-196. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки, статтю підготовлено до друку.

16. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Перспективы заместительной гормональной терапии с применением инновационного препарата // Ліки України. - 2004. - №5.- С. 77-78. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів.

17. Дубоссарская Ю.А. Антифосфолипидный синдром у больных в перименопаузе с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом //Збірник наук. праць Асоціації акуш. - гінек. України. - Київ: Інтермед, 2004.- С.487-491.

18. Дубоссарская Ю.А. Клиническая эффективность комплексной заместительной гормональной терапии для профилактики осложнений стероидного остеопороза у женщин в ранней постменопаузе //Проблемы остеологии.-2004.-Том 7, №3-4. -С.61-63.

19. Дубоссарская Ю.А. Сравнительная характеристика эффективности лечения климактерических расстройств гормональными и фитоэстрогенсодержащими лекарственными средствами //Медицина сегодня и завтра.-2004.-№3.-С. 147-151.

20. Дубоссарська Ю.О. Спосіб корекції системних порушень у перименопаузі у жінок із хірургічною менопаузою // Медичні перспективи.-2004.-№4.- С.50-54.

21. Дубоссарская Ю.А., Грищенко В.И. Коррекция климактерических расстройств в перименопаузальном периоде у пациенток с нарушенной репродуктивной функцией в анамнезе // Медицина сегодня и завтра. - 2004.-№4.-С.169-172. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів.

22. Дубоссарская Ю.А. Альтернативные подходы к ведению больных с сочетанной доброкачественной патологией гениталий в пременопаузе//Здоровье женщины.-2004.-№3.- С.95-97.

23. Дубоссарська Ю.О., Жержова Т.А. Діагностична значущість гістероскопії при патології ендометрія у жінок у постменопаузі //Медичні перспективи.-2004.-№3.- С.101-103. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки.

24. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Оптимизация заместительной гормональной терапии у больных с патологией гепатобилиарной системы //Репродуктивное здоровье женщины.- 2005.- №2 (22).-С.38-41. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів.

25. Дубоссарская Ю.А., Грищенко В.И. Фитогормоны и гинкго билоба как возможная альтернатива заместительной гормональной терапии // Медицина сегодня и завтра. -2005.-№1.-С.134-137. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки.

26. Дубоссарская Ю.А. Клинико-генеалогическое изучение семейной предрасположенности к возникновению лейомиомы матки у больных с нарушенной репродуктивной функцией в анамнезе// Збірн. наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. - Київ: Інтермед, 2005.- С.536-539.

27. Дубоссарская Ю.А. Профилактика тромбофилических состояний у гинекологических больных с антифисфолипидным синдромом в постменопаузе// Здоровье женщины.- 2005. -№2 (22).-С.112-115.

28. Деклараційний патент на винахід №51576А України, МПК.⁷: А61Р15/12. Спосіб замісної гормональної терапії при генітальному ендометріозі, переважно у перехідному віці /Дубоссарська Ю.О. - Заявка № 2002076026 від 19.07.2002. Опубл. 15.11.2002, Бюл.№11.

29. Деклараційний патент на винахід № 49761А України, МПК.⁷: А61Р15/12, А61Р5/24. Спосіб корекції системних порушень в перименопаузі /Дубоссарська Ю.О., Дубоссарська З.М. - Заявка №2002064566 від 04.06.2002. Опубл. 16.09.2002, Бюл. №9. Пошукувачем особисто розроблена наукова ідея патенту, зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів.

30. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М., Дука Ю.М. Дифференцированная тактика ведения и лечения эндокринного женского бесплодия //Збірник наук. праць Асоціації акуш. - гінек. України. - Київ: Фенікс, 2001.-С.246-247. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки.

31. Дубоссарская Ю.А. Особенности клинического течения и системных нарушений в перименопаузе у больных, в анамнезе страдавших эндокринным бесплодием //Збірник наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. - Київ: Фенікс, 2001.-С.247-250.

32. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Диагностический алгоритм, лечебная тактика при доброкачественных дисплазиях молочных желез// Сборник тезисов конф. "Новые горизонты гинекологической эндокринологии". - Москва, 2002. - С.34. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів.

33. Дубоссарская Ю.А. Альтернативная терапия климактерических расстройств// Збірник наук. праць IV міжнародн. наук.-практ. конфер. з народної та нетрадиційної медицини. - Київ: Інтермед, 2002.-С.32-33.

34. Doubossarskaya J.A., Doubossarskaya Z.M. Peculiarities of vegetative psychosis in women during the perimenopause //Gynecological endocrinology. - 2002. - V.16, Suppl.№1. - P.96. Пошукувач особисто провів клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів.

35. Doubossarskaya J., Doubossarskaya Z. Hormonal recovery therapy for endometriosis //Climacteric.-2002.- V.5, Suppl.№1.-P.202-203. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки.

36. Дубоссарская Ю.А. Новые подходы к изучению патогенеза и лечебной тактики у больных с лейомиомой матки //Актуальные вопросы валеологии, экологии, традиционной и нетрадиционной медицины. - Днепропетровск, 2003.- С. 48-51.

37. Дубоссарская Ю.А. Влияние гептрала в сочетании с ЗГТ на качество жизни женщин, перенесших гистерэктомию //Тези доповідей наук.-практ. конф. "Менопауза: гормони і мозок, психіка і соматика". - Івано-Франківськ, 2003.-С.9-10.

38. Дубоссарська Ю.О., Дубоссарська З.М., Лебедюк В.В., Жержова Т.А. Прогнозування, діагностика та корекція системних порушень у жінок в перименопаузі (клімактеричний синдром, урогенітальні порушення, остеопороз) //Реєстр №137/19/03 в Реєстрі галузевих нововведень.-2003.-Вип.№18-19. - С.94-95. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, узагальнення отриманих результатів.

39. Doubossarskaya Y.A., Doubossarskaya Z.M. Individualization hormonal replacement therapy taking into account new potentials of progestins //Gynecological endocrinology.-2004. - V.18, Suppl. №1. - P.281. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки.

40. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Особенности нейроэндокринного взаимодействия и психики у женщин переходного возраста //Материалы Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. - Москва, 2004. - С.106. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів, статтю підготовлено до друку.

Размещено на Allbest.ru

...