Встановлена здатність Гл гальмувати фіброзування печінки: зниження вмісту в крові БЗОП, ГА, СК, ФНБ, зростання вмісту ВОП, ММП-1, СМ, КЛА (р<0,05). Активація ММП-1 виникла внаслідок зниження вмісту ТІМП-1, б₁-ІП, б₂-МГ у сироватці крові (р<0,05). Цьому також сприяло вірогідне зниження вмісту в крові ТGF-в₁, ІL-1_в та TNFб (р<0,05).

Гл сприяв усуненню явищ портальної гіпертензії: зменшенню D, нормалізації V, Q та КІ (р<0,05) у ворітній, селезінковій венах; відновленню артеріальної перфузії печінки (зниження ПІ, ІСО та зростання ІАП та ПСІ у загальній печінковій та селезінковій артеріях (р<0,05)). Після проведення лікування М з Ес нормалізації функціональних проб печінки досягли лише у 53,3% пацієнтів, за умов застосування Гл з М - у 71,1% хворих.

З метою підвищення ефективності лікування хворих на НАСГ помірної активності на тлі суб- та декомпенсованого ЦД типу 2 був запропонований спосіб екстракорпоральної фармакотерапії (ЕФ) Гл, сорбованим суспензією автологічних Ер, який забезпечував спрямований транспорт Гл до печінки. Дослідження показало вірогідно вищу ефективність (на 25,8%) ЕФ у порівнянні з традиційним введенням препарату: до 10-15 дня лікування було усунуто прояви клінічних та біохімічних синдромів НАСГ, досягнуто очікуваних та встановлених ефектів Гл.

Диференційоване лікування Гл з розиглітазоном (Р) при НАСП та НАСГ м'якої активності на тлі І-ІІ ст ІР, а також Гл, ацетилцистеїном (Ац) та Р у хворих на НАСП та НАСГ на тлі ІІІ-IV ст. ІР, інтенсивного фіброзоутворення та гіперкоагуляції, сприяло вірогідному усуненню основних клінічних синдромів до закінчення курсу лікування, нормалізації біохімічних показників НАЖХП у сироватці крові, які були досягнуті швидше від груп контролю (р<0,05). Запропонований спосіб дозволяє усунути синдроми ІР, ЕД, стабільно нормалізувати рівень глікемії та інсулінемії, відновити протиоксидантний потенціал, ліпідний баланс крові, усунути прояви гіперкоагуляційного синдрому, відновити структурно-функціональні властивості Ер та Тр, усунути дисбаланс протеїназо-інгібіторної системи, гіперпродукцію прозапальних цитокінів, знизити інтенсивність апоптозу гепатоцитів, загальмувати прогресування стеатозу та фіброзоутворення у печінці, сприяти їх зворотному розвитку (р<0,05). Стабільна нормалізація функціональних проб печінки та вищезазначених параметрів при НАСГ після лікування Гл з М досягається у 71,1% хворих, Гл з Р - у 93,3% пацієнтів, Гл з Ац та Р - у 96,7% пацієнтів. Повторна активація НАСГ за 9 міс. спостереження виникла у 24,4% хворих контрольної групи, і лише у 3,3% хворих І групи основної у зв'язку із декомпенсацією ЦД типу 2. У хворих ІІ-IV груп, які отримували диференційоване лікування, випадків реактивації НАСГ встановлено не було. Встановлена вища ефективність комплексного лікування хворих на НАСГ, що включає Гл, Р та Ац, зумовлена широким спектром терапевтичного впливу на більшість патогенетичних ланок НАЖХП із стабільною нормалізацією функціонування систем-мішеней, досягненням довготривалої ремісії основного та супровідного захворювань та їх зворотного розвитку.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів комплексного дослідження особливостей клінічного перебігу, морфологічних змін печінки, метаболічної, гемокоагуляційної та гемодинамічної ланок гомеостазу, інтенсивності процесів апоптозу та фіброзоутворення при неалкогольній жировій хворобі печінки на тлі синдрому інсулінорезистетності, та нове вирішення науково-практичної проблеми - гальмування прогресування та сприяння зворотному розвитку неалкогольного стеатогепатозу і стеатогепатиту, що полягає в обгрунтуванні принципово нового напрямку диференційованого лікування залежно від ступеня інсулінорезистентності, інтенсивності цитолітичного синдрому та фіброзоутворення.

1. Клінічними особливостями неалкогольного стеатогепатиту є низька інтенсивність клінічної маніфестації та олігосимптомність перебігу із переважанням холестатичного, диспептичного синдромів, гепатомегалії та ендотоксикозу (зростання вмісту в крові середньомолекулярних пептидів, аміаку) на тлі м'яких проявів цитолізу та мезенхімального запалення. У клініці неалкогольного стетогепатозу переважають м'які прояви диспептичного синдрому, гепатомегалія, парціальний жовчнокислотний холестаз та зниження дезінтоксикаційної функції печінки (зниження активності аргінази, вмісту глутатіону відновленого, зростання вмісту в крові аміаку).

2. При неалкогольному стеатозі печінки переважає макровезикулярний тип жирової дистрофії, яка охоплює більше 55% площі гепатоцитів, а частота мікровезикулярного та змішаного типів стеатозу, площа гепатоцитів з жировою дистрофією (більше 73%), ступінчатих та мостоподібних некрозів гепатоцитів, індекс проліферації гепатоцитів та ступінь фіброзу вищі при стеатогепатиті. Характерними ознаками прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки є виникнення перицелюлярного, перисинусоїдального, перивенулярного фіброзу печінки (у 97% осіб) із подальшим приєднанням фіброзу портального та септального типів.

3. Метаболічними передумовами розвитку і прогресування неалкогольного стеатозу печінки та стеатогепатиту є постпрандіальна та натщесерцева (за умов цукрового діабету) гіперглікемія, гіперінсулінемія, зростання ступеня глікозилювання гемоглобіну та первинної тканинної інсулінорезистентності. Особливістю прогресування стеатозу та стеатогепатиту алкогольної етіології є формування вторинної інсулінорезистентності низького ступеня.

4. Провідними факторами прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки, окрім загальновідомих (загальна гіперліпідемія, гіпертриацилгліцеролемія, зниження вмісту в крові ліпопротеїнів високої густини), є гіперхолестеролемія, зростання вмісту ліпопротеїнів дуже низької густини, низької густини, гіперлептинемія та тканинна лептинорезистентність, які поглиблюються за мірою зростання ступеня інсулінорезистентності.

5. Неконтрольована інтенсифікація процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та білків у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки, що розвинулась на тлі синдрому інсулінорезистентності, зумовлює ступінь активності патологічного процесу у печінці та ступінь ендотоксикозу. У міру збільшення ступеня інсулінорезистентності зростає інтенсивність оксидативного стресу: накопичення проміжних (ізольованих подвійних зв'язків, дієнових кон'югатів) та кінцевих (малонового альдегіду, кетодієнів та спряжених триєнів) продуктів пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків (альдегід- та кетон-динітрофенілгідразонів основного та нейтрального характеру), та дезінтеграція активності ферментів протирадикального захисту (зниження активності супероксиддисмутази, компенсаторне зростання активності каталази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, глутатіонзалежних ферментів зі зниженням їх активності обернено пропорційно ступеню інсулінорезистентності).

6. Важливою ланкою прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки на тлі синдрому інсулінорезистентності є істотний дисбаланс протеїназо-інгібіторної системи: зростання протеолітичної активності крові та істотне гальмування процесів колагенолізу (у хворих на стетогепатоз та стетогепатит м'якої активності) внаслідок зниження вмісту матриксної металопротеїнази-1 на тлі зростання потужності гальмівного впливу її тканинних (тканинний інгібітор матриксної металопротеїнази-1) і плазмових (б₂-макроглобулін, б₁-інгібітор протеїназ) інгібіторів. Особливістю прогресування жирової хвороби печінки алкогольної етіології є більш істотне, ніж при неалкогольній, зростання активності протеолізу низько- та високомолекулярних білків, колагенолізу на тлі пригнічення активності тканинних та незначної компенсаторної активації плазмових інгібіторів протеолізу.

7. Показниками дезінтеграції структурно-функціональних властивостей еритроцитів, важливими факторами ризику прогресування неалкогольного стеатогепатиту і стеатозу печінки за умов інсулінорезистентності є феномен гіперв'язкості еритроцитарної суспензії, зниження здатності еритроцитів до деформації та стійкості до пероксидних впливів, збільшення у системному кровообігу передгемолітичних форм, підвищення сорбційної та зниження інсуліндепонувальної функцій еритроцитів; зростання швидкості, ступеня спонтанної та індукованої агрегаційної здатності тромбоцитів, які поглиблюються у міру збільшення ступеня інсулінорезистентності.

8. Одним із факторів ризику прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки є синдром гіперкоагуляції, який проявляється активацією 2-ї та 3-ї фаз згортання крові, зниженням активності антитромбіну ІІІ, ХІІІ фактора згортання крові та потенційної активності плазміногену із пригніченням сумарної фібринолітичної активності плазми крові внаслідок гальмування ферментативного (Хагеман-залежного) фібринолізу, на тлі компенсаторного підвищення неферментативної фібринолітичної активності. При цьому ознаки гіперкоагуляції, як проява хронічного ДВЗ-синдрому, спостерігаються у хворих на неалкогольний стеатоз печінки у 67%, стеатогепатит- у 85% випадків.

9. Ендотеліальна дисфункція є істотним фактором ризику розвитку та прогресування жирової хвороби печінки. Розвиток дисфункції ендотелію (дефіцит синтезу монооксиду нітрогену, відносна гіперпродукція ендотеліну-1) у хворих на стеатоз та стеатогепатит, що перебігають на тлі цукрового діабету типу 2 та ожиріння, прогресує за мірою зростання ступеня інсулінорезистентності, глікозилювання гемоглобіну, інтенсивності оксидативного стресу, метаболічної інтоксикації, вмісту в крові прозапальних цитокінів (TNF-б, IL-1в), інтенсивності процесів апоптозу (гіперекспресія CD95).

10. При неалкогольній жировій хворобі печінки встановлено доклінічні ознаки портальної гіпертензії: збільшення діаметру ворітної вени, конгестивного індексу та параметрів об'ємного кровотоку із частковим перерозподілом венозного кровотоку у ворітній системі у напрямку селезінки (зниження ворітно-селезінкового венозного індексу), а також зростання показників судинного опору та зниження перфузійної здатності в басейні загальної печінкової та селезінкової артерій.

11. При неалкогольному стеатозі печінки на тлі інсулінорезистетності відмирання гепатоцитів відбувається внаслідок підсилення апоптозу, який супроводжується гіперпродукцією проапоптотичного протеїну Bax, CD95 та TNF-б на тлі дефіциту експресії антиапоптотичних факторів: протеїну Bcl-2 у печінковій тканині та sFas, і супроводжується підсиленою репарацією гепатоцитів (гіперекспресія PCNA). При неалкогольному стеатогепатиті інтенсивність гіперекспресії протеїну Bax у цитоплазмі гепатоцитів та CD95 у сироватці крові вірогідно нижча, ніж при стеатозі, і супроводжується гіперпродукцією цитокінів (TNF-б, IL-1в), факторів клітинної адгезії (фібронектин) на тлі істотної гіперекспресії sFas та факторів росту: TGF-в1, IGF-I, які, водночас, сприяють підсиленню проліферативної здатності гепатоцитів та зірчастих клітин Іто у хворих на НАЖХП (поява експресії ядерного антигену PCNA у печінковій тканині).

12. Провідним механізмом прогресування фіброзу печінки при неалкогольній жировій хворобі печінки є зростання інтенсивності синтезу колагену (підвищення вмісту в крові білковозв'язаного оксипроліну), вмісту в крові гексозамінів, сіалових кислот та гострофазових білків (церулоплазміну) на тлі зниження інтенсивності колагенолізу (зниження вмісту матриксної металопротеїнази-1, вільного оксипроліну в сироватці крові), підсилення процесів розпаду фукоглікопротеїнів та гальмування біосинтезу глікопротеїнів із протиоксидантними властивостями (серомукоїдів), які у сильній взаємозалежності корелюють із ступенем гістологічних проявів фіброзу печінки. Активація фіброзувальних реакцій та гальмування інтенсивності колагенолізу поглиблюються із зростанням інтенсивності оксидативного стресу, ацидозу, метаболічної інтоксикації, глікозилювання білків, гіперлептинемії, продукції прозапальних цитокінів: TNF-б, IL-1_в, факторів росту: TGF-в₁, IGF-I, ступеня гемореологічної недостатності, гіперкоагуляції, ендотеліальної дисфункції та підсилення апоптозу гепатоцитів, які зумовлені зростанням ступеня інсулінорезистентності.

13. Глутаргін є ефективним засобом патогенетичної терапії хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки: усуває ознаки основних клінічних та біохімічних синдромів захворювання, ендогенної інтоксикації, знижує ступінь інсулінорезистентності, дисліпідемії, підсилює активність системи протирадикального захисту, відновлює структурно-функціональні властивості еритроцитів, сприяє усуненню ендотеліальної дисфункції, гальмуванню апоптозу та фіброзувальних реакцій у печінці (після проведення традиційного лікування метформіном з есенціалє Н нормалізація функціональних проб печінки досягається лише у 54,2% пацієнтів, при застосуванні глутаргіну з метформіном - у 73,3% хворих).

14. Застосування способу екстракорпоральної фармакотерапії глутаргіном, сорбованого суспензією автологічних еритроцитів, призводить до значно швидшого (на 33,3%), у порівнянні із традиційним уведенням препарату, покращення загального стану хворих на неалкогольний стеатогепатит із супровідним суб- та декомпенсованим цукровим діабетом типу 2, нормалізації глікемічного профілю, усунення інсулінорезистентності та ендотоксикозу, нормалізації метаболізму колагену, вмісту в крові вуглеводно-білкових компонентів сполучної тканини (підвищення ефективності лікування на 20,6%).

15. Запропонований спосіб диференційованого відновного лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит на тлі синдрому інсулінорезистентності із використанням цитопротекторів глутаргіну та ацетилцистеїну у комбінації з агоністом PPARг - розиглітазоном дозволяє усунути клінічні та біохімічні ознаки стеатогепатиту, інсулінорезистентності, ендотеліальної дисфункції, стабільно нормалізувати рівень глікемії та інсулінемії, відновити протиоксидантний потенціал, ліпідний баланс крові, усунути прояви гіперкоагуляційного синдрому, відновити структурно-функціональні властивості еритроцитів та тромбоцитів, усунути дисбаланс протеїназо-інгібіторної системи, гіперпродукцію прозапальних цитокінів, загальмувати прогресування стеатозу та фіброзоутворення у печінці, сприяти їх зворотному розвитку (стабільна нормалізація функціональних проб печінки після лікування глутаргіном з метформіном досягається у 73,3% хворих, глутаргіном з розиглітазоном - у 94,1% пацієнтів, глутаргіном з ацетилцистеїном та розиглітазоном - у 96,3%).

Практичні рекомендації

1. Сучасний алгоритм діагностики НАЖХП (К 76.0) включає опитування пацієнта, збір анамнезу, об'єктивне обстеження, виявлення характерних біохімічних синдромів. Доповненням до існуючого алгоритму діагностики НАЖХП є виявлення синдромів парціального жовчнокислотного холестазу (ж.к. - більше 2 ммоль/л), ендотоксикозу (зростання вмісту в крові СМП - більше 0,25 у.о., аміаку - більше 21,4 мкмоль/л), зниження дезінтоксикаційної функції печінки (зниження активності аргінази - нижче 1,3 ммоль/лЧгод); метаболічних розладів: ІР, гіпер- та дисліпідемії (вміст загальних ліпідів крові вище 7,0 ммоль/л, ТГ - вище 1,7 ммоль/л, ЛПДНГ - вище 1 ммоль/л, ХС - вище 6,0 ммоль/л, ЛПНГ - вище 4,0 ммоль/л, ЛПВГ - нижче 1,0 ммоль/л, ІА - вище 4); виключення алкогольної ЖХП, вірусного гепатиту В, С; хвороби Коновалова-Вільсона; недостатності б₁-ІП; гемохроматозу.

2. Основою діагностики НАЖХП є УЗД та морфологічне дослідження печінки. Ознаками УЗД стеатозу печінки є гепатомегалія, гіперехогенність паренхіми, дрібно- чи середньозернисте ущільнення, дорзальне затухання УЗ-сигналу. Допплерографічними ознаками портальної гіпертензії є збільшення D ворітної вени більше 13мм, селезінкової вени - більше 9мм. Вірогідними прогностичними ознаками розвитку портальної гіпертензії є Dв.в. - 11-12мм, Dс.в. - 7-8мм, зростання КІ ворітної гемодинаміки більше 40% від належних. Для встановлення етіології захворювання хворим на ЖХП (за умов помірної та високої активності цитолітичного синдрому) доцільне проведення прижиттєвої біопсії печінки із наступним гістологічним дослідженням за критеріями класифікації Е.Brunt.

3. Найбільш вірогідними діагностичними критеріями синдрому інсулінорезистентності є наступні індекси: показник HOMA IR (HOMA IR=глюкоза крові натще (ммоль/л)Чінсулін крові натще (мкОД/мл)/22,5) - вище 2,0); індекс Caro (глюкоза/інсулін) - менше 0,33. При оцінці ступеня тяжкості ІР слід використовувати показник HOMA IR: Іст. - у межах 2,0-3,5; ІІст. - 3,5-5,0; ІІІст. - 5,0-6,5; ІVст. - 6,5-8,0.

4. Факторами ризику розвитку НАЖХП є наступні прогностично значимі фактори: зрілий та похилий вік пацієнта; надлишок маси тіла більше 20% від належних; ПТГ, ЦД типу 2; збільшення вмісту в крові ТГ, ЛПДНГ, зниження ЛПВГ; збільшення активності АлАТ; АсАТ/АлАТ>1, г-ГТ, вмісту в крові жовчних кислот, тимолової проби, СМП, МА, фібриногену; ВВЕС, САТ, ІАТ; зниження активності аргінази; вмісту в крові NO, ГВ, ПТЧ, ІДЕ - більше, як на 15% від належних.

5. Основою оцінки інтенсивності фіброзувальних реакцій у печінці є біохімічний фібротест. Зростання вмісту в крові БЗОП в межах 20-40% від належних, ГА на 25-35%, СК, ФНБ, церулоплазміну та б₂-МГ у межах 20-40% від належних, зниження вмісту ВОП у крові на 10-30%, зниження ІЛАК на 20-35% свідчать про прогресуючий фіброз печінки, більше, як на 40% - про перехід у цироз печінки.

6. Лікування хворих на НАСП, НАСГ м'якої активності на тлі І-ІІ ст. ІР, із м'якою інтенсивністю фіброзоутворення (збільшення вмісту БЗОП та зниження КЛА крові на 10-30% від належних) передбачає призначення глутаргіну (50 мл 4% р-ну в/в 5 днів з переходом на таблетовану форму по 750 мг 3 рази в день - 1 міс.) та розиглітазону (по 8мг/добу) -1 міс. Підтримуюче лікування: глутаргін (750мг/добу) з розиглітазоном (4 мг/добу) - 2 міс. Контрольне дослідження - через 6 міс., у разі відхилення від нормативних показників - повторний курс лікування глутаргіном (750мг 3 рази на добу) та розиглітазоном (8 мг/добу) - 1 міс.

7. Диференційоване лікування хворих на НАСП, НАСГ м'якої та помірної активності на тлі IIІ-IVст. ІР, із помірною та високою інтенсивністю фіброзоутворення (збільшення БЗОП та зниження КЛА більше 30%) та вираженим гіперкоагуляційним синдромом, гіперагрегацією, гіперв'язкістю та ЕД рекомендовано розиглітазон (8мг/добу) з глутаргіном (4% р-н по 50 мл в/в 5 днів з переходом на вживання по 750мг 3 рази в день 25 днів) та ацетилцистеїном (200мг 3 рази на день) - 1 міс. Підтримуюче лікування: глутаргін (750мг/добу) та розиглітазон (4 мг/добу) - 2 міс. Через 6 міс. провести курс лікування глутаргіном та розиглітазоном - 1 міс.

8. Лікування та реабілітацію хворих на НАСГ помірної активності на тлі суб- та декомпенсованого ЦД типу 2 (ІР IVст.), із високою інтенсивністю ендотоксикозу, фіброзоутворення, гіперкоагуляційного синдрому, ПКН слід проводити шляхом екстракорпоральної фармакотерапії суспензією еритроцитів, навантаженою 20 мл (при субкомпенсованому ЦД), 50 мл (при декомпенсованому ЦД) 4% розчину глутаргіну в/в щодня впродовж 5 днів, далі через день № 3-5, разом із розиглітазоном (8мг/добу), глутаргіном (750мг 3 рази на день), ацетилцистеїном (200мг 3 рази на день), інсуліном (при декомпенсованому ЦД) - 1 міс. Підтримуюче лікування: глутаргін (750мг/добу) та розиглітазон (4 мг/добу) - 2 міс. Через 6 міс. доцільно провести повторний курс лікування глутаргіном, ацетилцистеїном та розиглітазоном -1 міс.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сучасна діагностика та корекція порушень метаболічної, гемокоагуляційної ланок гомеостазу та морфо-функціонального стану еритроцитів при патології внутрішніх органів у хворих різного віку: Метод. реком. МОЗ України / М.Ю.Коломоєць, О.І.Федів, О.С.Хухліна та ін.- Чернівці, 2003.- 27с.

2. Хухліна О.С. Сучасна діагностика, профілактика прогресування та лікування фіброзу печінки у хворих на неалкогольний стеатогепатит: Метод. реком. МОЗ України.- Київ, 2005.- 16с.

3. Коломоєць М.Ю., Хухліна О.С. Сучасні методи діагностики та лікування неалкогольного стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистентності: Метод. реком. МОЗ України.- Київ, 2005.- 16с.

4. Коломоєць М.Ю., Хухліна О.С., Шоріков Є.І., Антофійчук М.П. Актуальні та дискусійні питання діагностики і лікування хронічних гепатитів // Збірник наукових праць співробіт. КМАПО ім. П.Л.Шупика.- Київ, 2001.- Вип. 10, книга 3.- С.879-884.

5. Хухліна О.С. Досвід застосування глутаргіну в комплексній терапії хронічного гепатиту у хворих на цукровий діабет 2 типу // Сучасна гастроентерол.- 2003.- №3 (13).- С.56-59.

6. Хухліна О.С. Особливості показників системи гемостазу у хворих на хронічний гепатит залежно від стану толерантності до глюкози // Бук. мед. вісник.- 2003.- Т.7, № 3.- С.57-59.

7. Хухліна О.С. Особливості обміну компонентів позаклітинного матриксу у хворих на неалкогольний стеатогепатит за умов цукрового діабету 2 типу та його корекція глутаргіном // Галицький лікар. вісник.- 2004.- Т.11, № 2.- С.104-106.

8. Хухліна О.С. Вплив глутаргіну на ступінь інсулінорезистентності у хворих на цукровий діабет 2 типу, ускладнений неалкогольним стеатогепатитом // Врачеб. практика.- 2004.- № 3.- С. 47-50.

9. Хухліна О.С. Зміни показників сполучної тканини у хворих на стеатогепатит алкогольного і неалкогольного генезу та їх корекція глутаргіном // Лікарська справа. Врачебное дело.- 2004.- № 7.- С.25-28.

10. Хухліна О.С. Глутаргін знижує ступінь інсулінорезистентності у хворих на цукровий діабет 2 типу, ускладнений неалкогольним стеатогепатитом // Клін. та експеримент. патол.- 2004.- Т.3, № 2.- С.452-453.

11. Хухліна О.С. Метаболічні, судинні та цитокінові механізми розвитку і прогресування фіброзу печінки у хворих на неалкогольний стеатогепатит на тлі синдрому інсулінорезистентності // Сучасна гастроентерол.- 2004.- № 5(19).- С.41-45.

12. Хухліна О.С. Можливості лікування та профілактики прогресування фіброзу печінки у хворих на хронічний гепатит за допомогою глутаргіну // Міжвідом. збірник Гастроентерол.- Дніпропетровськ, 2004.- Вип. 35.- С. 92-96.

13. Хухліна О.С. Оцінка ефективності глутаргіну (L-аргініну-L-глутамату) в лікуванні хронічного гепатиту у хворих на цукровий діабет // Ліки України.- 2004.- № 6.- С. 103-106.

14. Хухліна О.С. Стан оксидантно-протиоксидантного гомеостазу та морфо-функціональних властивостей еритроцитів у хворих на хронічний гепатит у динаміці лікування глутаргіном // Клін. та експеримент. патол.- 2004.- Т. 3, № 1.- С.88-90.

15. Хухліна О.С. Цитокінові аспекти прогресування неалкогольного стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистентності // Клін. та експеримент. патол.- 2004.- Т.3, №4.- С.83-86.

16. Коломоєць М.Ю., Хухліна О.С., Воєвідка О.С. Стан системи гемостазу у хворих на хронічний гепатит та хронічний холецистит із супутнім цукровим діабетом // Укр. мед. часопис.- 2004.- Т.VII-VIII, №4 (42).- С.141-144.

17. Хухліна О.С. Дисліпідемія та ендотеліальна дисфункція в патогенезі неалкогольного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет 2 типу, нові можливості їхньої корекції глутаргіном // Укр. тер. журнал.- 2005.- №2.- С. 39-43.

18. Хухліна О.С., Воєвідка Т.В., Окопна А.М. Діагностичне та прогностичне значення визначення активності аргінази в крові при стеатозі печінки та стеатогепатиті різної етіології // Бук. мед. вісник.- 2005.- Т.9, №2.- С. 251-253.

19. Хухліна О.С. Ендотеліальна дисфункція, дисліпідемія, мікроциркуляторні та гемореологічні розлади у патогенезі неалкогольного стеатогепатиту у жінок, хворих на ожиріння, та можливі способи їх корекції // Здоровье женщины. Здоров'я жінки.- 2005.- №1 (21).- С.223-227.

20. Хухліна О.С. Зміни показників інтенсивності протеолізу та функціонування протеїназо-інгібіторної системи у хворих на алкогольний та неалкогольний стеатогепатит // Галицький лікар. вісник .- 2005.- №3.- С. 88-90.

21. Хухліна О.С. Оптимізація лікування неалкогольного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет типу 2 шляхом корекції розладів мікроциркуляції та гемостазу за допомогою глутаргіну та ацетилцистеїну-ЛХФЗ // Врачеб. практика.- 2005.- №3.- С. 52-57.

22. Хухліна О.С. Роль ендотеліальної дисфункції, паракринних та цитокінових механізмів у розвитку неалкогольного стеатогепатиту та фіброзу печінки у хворих із синдромом інсулінорезистентності // Одеський мед. журнал.- 2005.- №1 (87).- С. 81-83.

23. Хухліна О.С., Антофійчук М.П. Оптимізація лікування неалкогольного стеатогепатиту шляхом спрямованої екстракорпоральної фармакотерапії глутаргіном // Збірник наукових праць співробіт. КМАПО ім. П.Л.Шупика.- 2005.- Вип. 14, Кн.1.- С. 418-422.

24. Хухліна О.С., Воєвідка О.С., Воєвідка К.П., Довганюк Н.І. Неалкогольний стеатогепатит у хворих із синдромом інсулінорезистетності: патогенетичні та терапевтичні аспекти // Міжвідом. збірник Гастроентерол.- Дніпропертровськ: Журфонд, 2005.- Вип. 36.- С.141-146.

25. Хухліна О.С., Давиденко І.С. Деякі механізми регуляції відмирання гепатоцитів при неалкогольному стеатозі печінки і стеатогепатиті на фоні цукрового діабету 2-го типу (імуногістохімічне дослідження) // Одеський мед. журнал.- 2005.- №2 (88).- С. 86-89.

26. Хухліна О.С., Давиденко І.С. Інтенсивність процесів апоптозу та проліферації гепатоцитів при неалкогольному стеатозі печінки і стеатогепатиті у хворих на цукровий діабет 2 типу // Сучасна гастроентерол.- 2005.- №3 (23).- С. 26-30.

27. Хухліна О.С. Особливості патоморфологічних та метаболічних параметрів фіброзу печінки у хворих на алкогольну та неалкогольну жирову хворобу печінки // Сучасна гастроентерол.- 2005.- №5 (25).- С. 34-39.

28. Хухліна О.С., Воєвідка О.С., Воєвідка К.П. Варіанти перебігу неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих із синдромом інсулінорезистентності: епідеміологічні та клінічні аспекти // Клін. та експеримент. патол.- 2005.- Т.4, №4.- С.93-96.

29. Хухліна О.С., Давиденко І.С., Воєвідка О.С. Морфологічні параметри неалкогольного стеатогепатиту та стеатозу печінки у хворих із синдромом інсулінорезистентності // Клін. та експеримент. патол.- 2005.- Т.4, №3.- С.92-94.

30. Хухліна О.С., Давиденко І.С., Андрусяк О.В., Гайдичук В.С. Морфологічні основи оцінки прогресування фіброзу печінки у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі синдрому інсулінорезистентності // Клінічна анатомія та оперативна хірургія.- 2005.- №4.- С. 37-40.

31. Хухліна О.С., Андрусяк О.В., Антофійчук М.П., Гайдичук В.С. Терапевтична корекція розладів печінкового кровообігу у хворих на неалкогольний стеатогепатит із синдромом інсулінорезистентності // Бук. мед. вісник.- 2005.- №4.- С. 56-59.

32. Пат. № 66707 А Україна, МКІ А61К31/00 Спосіб лікування та профілактики прогресування фіброзу печінки у хворих на хронічний гепатит та цироз печінки №2003109090.- Заявл. 08.10.2003. Опубл. 17.05.2004. / Хухліна О.С. // Промислова власність.- 2004.- Бюл. №5.- С. 66707.

33. Пат. № 70026 A Україна, МКІ А61К35/39, G01N33/74 Спосіб лікування інсулінорезистетності у хворих на цукровий діабет 2 типу із супровідним неалкогольним стеатогепатитом №20031212151.- Заявл. 23.12.2003. Опубл. 15.09.2004. / Хухліна О.С. // Промислова власність.- 2004.- Бюл. № 9. - С. 70026.

34. Пат. № 5398 U Україна, МКІ А61К35/39, G01N33/74, А61В5/00 Спосіб лікування ендотеліальної дисфункції у хворих на цукровий діабет 2 типу із супровідним стеатогепатозом № 20040503426.- Заявл. 06.05.2004. Опубл. 15.03.2005. / Хухліна О.С. // Промислова власність.- 2005.- Бюл. № 3.- С. 5398.

35. Пат. № 8673 U Україна, МКІ А61В10/00, А61К31/00, А61К35/18 Спосіб лікування неалкогольного стеатогепатиту на тлі метаболічного синдрому із застосуванням еритроцитів як транспортної системи № 200501043.- Заявл. 07.02.2005. Опубл. 15.08.2005./ Хухліна О.С., Антофійчук М.П., Ходоровський В.М. // Промислова власність.- 2005.- Бюл. № 8.- С. 8673.

36. Пат. № 10952 U Україна, МКІ А61К35/39, G01N33/74, А61В5/00 Спосіб корекції розладів мікроциркуляції та гемостазу у хворих на хронічний стетогепатит із синдромом інсулінорезистентності № 200501042.- Заявл. 07.02.2005. Опубл. 15.12.2005. / Хухліна О.С. // Промислова власність.- 2005.- Бюл. № 12.- С. 10952.

37. Хухліна О.С., Коновчук В.М., Воєвідка О.С. Інтенсивність процесів пероксидного окиснення ліпідів, ендотоксикозу та пероксидної резистентності еритроцитів у хворих на хронічний гепатит із супровідним цукровим діабетом // Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів: Матеріали науково-практич. конф.- Чернівці, 2002.- С.163-164.

38. Хухліна О.С., Воєвідка О.С., Антофійчук М.П. Особливості стану системи гемостазу у разі хронічного гепатиту у хворих на цукровий діабет // Актуальні проблеми тромбозу і порушень гемостазу в клінічній медицині: Матеріали науково-практич. конф.- Київ, 2003.- С.113-114.

39. Хухліна О.С. Ефективність лікування глутаргіном інсулінорезистентності у хворих на цукровий діабет 2 типу, ускладнений неалкогольним гепатитом // Сучасні напрямки розвитку ендокринології: Матеріали науково-практич. конф.- Харків, 2004.- С. 107.

40. Хухліна О.С. Механізми розвитку та прогресування фіброзу печінки у хворих на неалкогольний стеатогепатит та їх корекція глутаргіном // Матеріали XV з'їзду терапевтів України.- Київ, 2004.- С.102.

41. Хухліна О.С. Особливості ендогенної інтоксикації при цукровому діабеті 2 типу із супровідним неалкогольним стеатогепатитом та її корекції глутаргіном // Проблеми діагностики, профілактики та лікування екзогенних та ендогенних інтоксикацій: Тези доп. Всеукр. науково-практич. конф.- Чернівці, 2004.- С. 73-76.

42. Хухліна О.С., Воєвідка О.С. Гемореологічні та гемостазіологічні аспекти розвитку та прогресування запальних та обмінних захворювань печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу / Тромбози в клінічній практиці. Профілактика, діагностика, лікування: Матеріали науково-практич. конф. // Кровообіг та гемостаз. Додаток. - Київ, 2004.- С.215-217.

43. Хухліна О.С. Глутаргін у лікуванні неалкогольного стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистентності // Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх хвороб: Збірник робіт науково-практич. конф.- Харків, 2005.- С. 91-98.

44. Хухліна О.С. Фібротест як маркер прогресування неалкогольного стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистентності // Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб: Матеріали науково-практич. конф.- Харків, 2005.- С.240.

45. Хухліна О.С., Воєвідка О.С., Довганюк Н.І. Алгоритм прогнозування перебігу неалкогольного стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистеності / Тези доповідей VIII з'їзду ВУЛТ (Івано-Франківськ, 2005) // Укр. мед. вісті.- 2005.- Т.6, №1-2.- С.395.

46. Коломоєць М.Ю., Хухліна О.С., Воєвідка О.С. Патогенетичні основи та ефективність застосування комбінації глутаргін-авандіа у лікуванні неалкогольного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет типу 2 // Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики: Тези доп. науково-практич. конф.- Харків, 2005.- С.163.

47. Хухліна О.С. Спосіб лікування та профілактики прогресування фіброзу печінки у хворих на хронічний неалкогольний стеатогепатит на тлі синдрому інсулінорезистентності // Інформ. лист №92-2005 про нововведення в системі охорони здоров'я.- Укрмедпатентінформ МОЗ України.- Київ, 2005.- Вип. №1 з проблеми „Терапія”.- 2с.

АНОТАЦІЯ

Хухліна О.С. Клініко-патогенетичні особливості перебігу та прогресування стеатогепатозу та хронічного стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистентності, обгрунтування диференційованого лікування”.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби.- Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика.- Київ, 2006.

У дисертаційній роботі наведено результати комплексного вивчення клінічних та морфологічних особливостей, метаболічних, цитокінових, гормональних, гемостазіологічних, гемодинамічних аспектів патогенезу різних варіантів перебігу неалкогольної жирової хвороби печінки залежно від ступеня синдрому інсулінорезистентності. Сформульована нова концепція патогенезу неалкогольної жирової хвороби печінки, розроблено критерії діагностики та протоколи диференційованої терапії. Обгрунтована доцільність застосування глутаргіну, ацетилцистеїну та розиглітазону з метою лікування та профілактики прогресування неалкогольного стеатогепатозу та стеатогепатиту.

Ключові слова: неалкогольний стеатогепатит, стеатогепатоз, інсулінорезистентність, клініка, патогенез, метаболічні розлади, гемостаз, лікування.

АННОТАЦИЯ

Хухлина О.С. Клинико-патогенетические особенности течения и прогрессирования стеатогепатоза и хронического стеатогепатита у больных с синдромом инсулинорезистентности, обоснование дифференцированного лечения.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни.- Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика.- Киев, 2006.

В диссертационной работе представлены результаты комплексного изучения клинических и морфологических особенностей, метаболических, цитокиновых, гормональных, гемостазиологических, гемодинамических аспектов патогенеза разных вариантов течения неалкогольной жировой болезни печени, интенсивности процессов апоптоза, пролиферации гепатоцитов, фиброзирования печеночной ткани в зависимости от степени тяжести синдрома инсулинорезистентности. Сформулирована новая концепция патогенеза неалкогольной жировой болезни печени, разработаны критерии диагностики и протоколы дифференцированной терапии.

Установлены клинические особенности неалкогольного стеатогепатита: низкая интенсивность клинической манифестации, олигосимптомность течения с преобладанием холестатического, диспептического синдромов, гепатомегалии, эндотоксикоза на фоне мягких проявлений цитолиза та мезенхимального воспаления. Характерными для неалкогольного стетогепатоза являються диспепсия, гепатомегалия, парциальный желчнокислотный холестаз, снижение дезинтоксикационной функции печени, преобладание макровезикулярного типа жировой дистрофии. Микровезикулярный тип преобладает при стеатогепатите. Признаками прогрессирования жировой болезни печени являются перицелюлярный, перисинусоидальный, перивенулярный фиброз печени с последующим развитием портального и септального фиброза.

Метаболическими предпосылками патогенеза неалкогольной жировой болезни печени являются постпрандиальная и базальная гипергликемия, гиперинсулинемия, усиление гликозилирования гемоглобина, первичная тканевая инсулинорезистентность, которые причинно-следственно связананы с гиперлептинемией, тканевой лептинорезистентностью, формированием гипер-, дислипидемии. Реализация глюкозо- и липотоксичности в условиях инсулинорезистентности приводит к неконтролированному усилению процессов окислительной модификации липидов и белков, существенной активации протеиназо-ингибиторной системи, повышению интенсивности эндотоксикоза, что способствует усилению степени активности патологичного процесса в печени.

Установлено, что дезинтеграция структурно-функциональных свойств эритроцитов, повышение скорости, степени спонтанной и индуцированной агрегационной способности тромбоцитов, а также синдром гиперкоагуляции на фоне угнетения фибринолиза, которые углубляются пропорционально степени инсулинорезистентности, являются важными факторами риска прогрессирования неалкогольного стеатогепатита и стеатогепатоза.

Доказана роль эндотелиальной дисфункции (дефицит оксида азота, гиперпродукция эндотелина-1) в развитии и прогрессировании жировой болезни печени на фоне сахарного диабета типа 2 и ожирения, которая находится в прямой зависимости от степени инсулинорезистентности. Установлена роль гистопатологических изменений печени, нарушений системы гемостаза и дисфункции эндотелия в нарушениях кровообращения печени.

Установлено достоверные биохимические маркеры интенсивности фиброзообразования, на основании которых разработано критерии неинвазивной диагностики фиброза печени. Приоритетным является установленная взаимозависимость между содержанием в крови TGF-в₁, IGF-1, TNF-б, IL-1_в, продуктов ПОЛ, ОМБ, дисбалансом протеиназо-ингибиторной системи, коагуляционного гомеостаза, дисфункции эндотелия и степенью фиброзообразования в печени.

Впервые доказана роль интенсификации процессов Fas-зависимого, Bax/Bcl-2-модулированного апоптоза и пролиферации гепатоцитов в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени, особенности их цитокинового и гормонального регулирования.

Впервые установлено гиполипидемические свойства глутаргина, потенцирование эффектов гипогликемизирующих средств, нормализация реологических свойств крови, кровообращения печени, интенсивности апоптоза гепатоцитов и фиброзообразования. Впервые в лечении неалкогольного стетогепатита доказано эффективность ацетилцистеина, который способствует коррекции антиоксидантного гомеостаза, функций эндотелия, аггрегации тромбоцитов, торможению фиброзообразования. Разработан метод экстракорпоральной фармакотерапии глутаргином больных с нелкогольным стетогепатитом на фоне сахарного диабета типа 2, а также дифференцированной комплексной терапии жировой болезни печени с помощью глутаргина, ацетилцистеина и розиглитазона, который способствовал устранению инсулинорезистентности, нормализации показателей углеводного, липидного обмена, обратному развитию стеатоза и фиброза печени.

Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, стеатогепатоз, инсулинорезистентность, клиника, патогенез, метаболические расстройства, гемостаз, лечение.

SUMMARY

Khukhlina O.S. Clinical and pathogenesis features of the current and progression of steatohepatosis and chronic steatohepatitis in patients with insulin resistance syndrome, substantiation of the differentiated treatment.- Manuscript.

Dissertation on competition of scientific degree of a Doctor of Medical Sciences in the speciality 14.01.02 - internal diseases.- Kyiv Medical Academy of Postgraduate Education by the name of P.L.Shupik.- Kyiv, 2006.

The main thesis of dissertation presents the results of a complex study of the clinical, morphological, metabolic, cytokine, hormonal, hemostasis, hemodynamic aspects of different variants of current of nonalcoholic fatty liver disease depending on the degree of insulin resistance. A new conception of pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease, the criteria of diagnostics, programmes of the differentiated therapy were developed. Expediency of using of glutargin, acethylcystein and rosiglitazon in the treatment of nonalcoholic steatohepatosis and chronic steatohepatitis was substantiated.

Key words: nonalcoholic steatohepatitis, steatohepatosis, insulin resistance, clinic, pathogenesis, metabolic disorders, hemostasis, treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АКДНФГ НХ - альдегід- та кетондинітрофенілгідразони нейтрального характеру

АКДНФГ ОХ - альдегід- та кетондинітрофенілгідразони основного характеру

АлАТ-аланінамінотрансфераза

АСГ -алкогольний стеатогепатит

АсАТ-аспартатамінотрансфераза

БЗОП -білковозв'язаний оксипролін

ВВЕС -відносна в'язкість еритроцитарної суспензії

ВОП -вільний оксипролін

Г6ФДГ-глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа

ГА -гексозаміни

ГВ -глутатіон відновлений

ГТТ -глюкозотолерантний тест

ДК -дієнові кон'югати

ДМУ-державний медичний університет

ЕД -ендотеліальна дисфункція

Ер -еритроцит

ЕТ-1-ендотелін-1

ЖХП-жирова хвороба печінки

ІАТ -індукована агрегація тромбоцитів

ІДЕ -індекс деформабельності еритроцитів

ІДФЕ -інсуліндепонувальна функція еритроцитів

ІЛАА -інтенсивність лізису азоальбуміну

ІЛАК -інтенсивність лізису азоказеїну

ІМТ-індекс маси тіла

ІПЗ -ізольовані подвійні зв'язки

ІР-інсулінорезистентність

ІФ-індекс фіброзу

КЛА-колагенолітична активність плазми крові

ЛПВГ-ліпопротеїни високої густини

ЛПДНГ-ліпопротеїни дуже низької густини

ЛФ-лужна фосфатаза

МА -малоновий альдегід

ММП -матриксна металопротеїназа

НАЖХП-неалкогольна жирова хвороба печінки

НАСГ м.а., п.а.-неалкогольний стеатогепатит м'якої та помірної активності

НАСП-неалкогольний стеатоз печінки

НМУ-національний медичний університет

НФА-неферментативна фібринолітична активність

ОМБ-окиснювальна модифікація білків

ПАП-потенційна активність плазміногену

ПЗК-перисинусоїдальні зірчасті клітини (клітини Іто)

ПЗО -практично здорові особи

ПКМ-позаклітинний матрикс

ПКН-печінковоклітинна недостатність

ПОЗ -система протиоксидантного захисту

ПОЛ-пероксидне окиснення ліпідів

ПТГ -порушення толерантності до глюкози

ПТЧ-протромбіновий час

САТ-спонтанна агрегація тромбоцитів

СЗЕ-сорбційна здатність еритроцитів

СК-сіалові кислоти

СМП-середньомолекулярні пептиди

СОД -мідь, цинк-супероксиддисмутаза

СОЩ -середня оптична щільність

СТ -сполучна тканина

СФА-сумарна фібринолітична активність плазми крові

ТГ-триацилгліцероли

ТІМП-1-тканинний інгібітор матриксної металопротеїнази-1 (ММП-1)

Тр-тромбоцити

УЗД-ультразвукове дослідження

ФНБ -фукоза, не зв'язана з білком

ФП -фіброз печінки

ФФА-ферментативна фібринолітична активність

ХС-холестерол

ЦД-цукровий діабет

ЦП-цироз печінки

б₁-ІП-б₁ інгібітор протеїназ

б₂-МГ-б₂ макроглобулін

г-ГТ-г-глутамілтрансфераза

HbA_1c -глікозильований гемоглобін

HOMA IR-модель оцінки гомеостазу інсуліну

IGF-1-інсуліноподібний фактор росту 1 типу

IL-1_в-інтерлейкін-1_в

NO - монооксид нітрогену

PCNA - ядерний антиген клітинної проліферації

PPAR-г- активований рецептор-проліфератор пероксисом-г

TGF-в1- трансформуючий фактор росту-в₁

TNF-б -фактор некрозу пухлин-б

Размещено на Allbest.ru

...