Роль фторпіримідинів в променевому лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. На підставі проведених досліджень рекомендується застосування препаратів фторпіримідинового ряду (5-фторурацилу 150 мг/м², або капецитабіну 300 мг/ м²) у радіомодифікуючих дозах при проведенні передопераційної ПТ у хворих на інвазивні форми РШМ, що дозволяє значно збільшити темпи і об'єм регресії карцином шийки матки під час опромінення, передбачає проведення оперативного втручання в умовах абластики, покращує безпосередні та віддалені результати лікування, а також не збільшує частоти та важкості ранніх та пізніх променевих реакцій, інтраопераційних та післяопераційних ускладнень.

2. Враховуючи отримані позитивні результати використання радіомодифікуючих властивостей фторпіримідинів при консервативному променевому лікуванні хворих на місцево поширені форми РШМ, рекомендовано їх застосування, особливо капецитабіну, при самостійному курсі ПТ, що дає змогу розширити терапевтичні можливості ПТ, досягти значного цитостатичного ефекту і підвищити ефективність лікування.

3. Запровадження якісної ПТ із залученням фторпіримідинів як радіомодифікаторів у хворих на РШМ можливо лише за умови точного визначення анатомічного поширення пухлинного процесу згідно з усіма трьома компонентами системи TNM, обов'язковим використанням алгоритму сучасних методів діагностики (засоби візуалізації - УЗД, при можливості МРТ або КТ, комплекс клініко-лабораторних та ендоскопічних досліджень), точної топометричної підготовки хворих та коректного клініко-дозиметричного планування лікування.

4. При проведенні ПТ на тлі радіомодифікації з метою профілактики токсичних проявів лікування всім хворим необхідно попередньо, при наявності супутньої соматичної патології, проводити превентивну медикаментозну терапію.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ З ТЕМИ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Хруленко Т.В., Шишкіна В.В., Іванкова В.С. та ін. Дослідження променевого патоморфозу при мультимодальному лікуванні інвазивних форм раку шийки матки // Укр. радіол. журн. -- 2001. -- Т.8, № 2. -- С. 205--207.

Особистий внесок дисертанта: добір, обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками, аналіз отриманих даних та оформлення роботи.

2. Иванкова В.С., Воробьева Л.И., Галахин К.А., Хруленко Т.В. и др. Изучение радиомодифицирующего эффекта 5-фторурацила при сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки матки // "Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии": Матер. науч.-практ. конф. 2--3 апреля 2002 г.-- Обнинск, 2002. -- С. 82-- 84.

3. Іванкова В.С., Воробйова Л.І., Медведєв В.Є., Галахін К.О., Шевченко Г.М., Гореліна Г.Л., Хруленко Т.В. Роль 5-фторурацилу в комплексному лікуванні раку шийки матки // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. -- Київ, 2002. -- Вип. 11, кн. 2. -- С. 79--83.

Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками, клінічна оцінка отриманих результатів, аналіз даних та оформлення роботи.

4. Іванкова В.С., Бондарук О.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Використання фторпіримідинів при поєднаній променевій терапії хворих на місцевопоширені форми раку шийки матки // Укр. радіол. журн. -- 2003. -- № 2. -- С. 180--181.

Особистий внесок дисертанта: обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками; вивчення наукової літератури з проблеми, збір клінічного матеріалу, аналіз отриманих даних та оформлення роботи.

5. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Динамічний моніторинг ефективності консервативного лікування раку шийки матки // Здоровье женщины. -- 2004. -- № 2 (18). -- С. 54--56.

Особистий внесок дисертанта: добір, обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками; здійснено аналіз отриманих даних та оформлення роботи.

6. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Застосування капецитабіну при поєднаній променевій терапії поширених форм раку шийки матки // "Актуальні питання променевої діагностики та лікування онкологічних захворювань": Матеріали наук.-практ. конф. 15--16 квітня 2004 р.. -- Чернівці, 2004. -- С. 104--105.

7. Иванкова В.С., Шевченко Г.Н., Горелина Г.Л., Хруленко Т.В. Влияние кселоды на эффективность сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // III съезд онкологов стран СНГ: Материалы. -- Минск, 2004. -- С. 198.

8. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Профілактика пізніх променевих ушкоджень при хіміопроменевій терапії раку шийки матки // Вісник наукових досліджень. --2004. -- № 3. -- С. 45--47.

Особистий внесок дисертанта: добір, обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками; аналіз отриманих даних та оформлення роботи.

9. Галахін К.О., Іванкова В.С., Воробйова Л.І., Хруленко Т.В. та ін. Особливості лікувального патоморфозу інвазивних форм раку шийки матки при поєднаному використанні променевої терапії та препаратів фторпіримідинового ряду // Укр. радіол. журн. -- 2005. -- Т.13, вип. 4. -- С. 558--564.

Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками, клінічна оцінка та аналіз отриманих даних, оформлення роботи.

10. Іванкова В.С., Хруленко Т.В., Курило Г.О., Шевченко Г.М. та ін. Хіміопроменеве лікування хворих на рак шийки матки з урахуванням прогностичних факторів // Здоровье женщины. -- 2005. -- № 2. -- С. 35 -- 39.

Особистий внесок дисертанта: вивчення можливості проведення променевої терапії у хворих на РШМ з урахуванням несприятливих прогностичних факторів, проведено лікування хворих за розробленими методиками, аналіз літературних даних з цієї проблеми та оформлення роботи.

11. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Гореліна Г.Л. Сучасні підходи до лікування хворих на місцево поширені та метастатичні форми раку шийки матки // Променева діагностика, променева терапія. -- 2005. -- № 2. -- С. 49--53.

Особистий внесок дисертанта: вивчення можливості проведення променевої терапії у хворих на РШМ з урахуванням прогностично несприятливих факторів, проведено лікування хворих за розробленими методиками, аналіз літературних даних з цієї проблеми та оформлення роботи.

12. Рогожин В.О., Іванкова В.С., Козаренко Т.М., Бондарук О.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Курило Г.О. Роль МРТ в діагностиці та моніторингу перебігу консервативного лікування хворих на місцевопоширений рак шийки матки // "Актуальні питання конвенційної рентгенодіагностики, комп'ютерної та магніто-резонансної томографії": Матеріали V Укр. наук.-практ. конф.)м. Полтава, 18--20 травня 2005 р.). -- Опубл.: Променева діагностика, променева терапія. Збірка наук. робіт Асоціації радіологів України. -- К., 2005. -- С. 18--19.

13. Хруленко Т.В. Роль хіміорадіомодифікаторів у променевому лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки (огляд літератури та власних досліджень) // Променева діагностика, променева терапія. -- 2005. -- № 1. -- С. 71--76.

Дисертант особисто вивчила можливості проведення променевої терапії у хворих на РШМ з використанням хіміорадіомодифікаторів. Здобувачем було здійснено аналіз літературних даних з цієї проблеми, лікування хворих, аналіз отриманих результатів та оформлення роботи.

14. Іванкова В.С., Хруленко Т.В., Курило Г.О., Шевченко Г.М., Гореліна Г.Л. Стандартизовані підходи до консервативного лікування хворих на поширені форми раку шийки матки // „Актуальні питання стандартизації спеціалізованої допомоги онкологічним хворим”: Матеріали наук.-практ. конф. (22--24 червня 2005 р., м. Луганськ). -- Опубл.: Укр. мед. альманах. -- 2005. -- том. 8, № 3 (додаток).-- С. 52 -- 53.

Інформаційний лист

Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Гореліна Г.Л., Курило Г.О. Використання препарату „Кселода” при променевій терапії місцево-поширених форм раку шийки матки // Інформаційний лист № 134. -- К., 2004. -- Вип. 3. --5 с.

Деклараційні патенти на винахід

1. Деклараційний патент на винахід. Спосіб лікування хворих на місцево-поширені форми раку шийки матки / Іванкова В.С., Воробйова Л.І., Галахін К.О., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Курило Г.О., Вінницька А.Б., Троїцька І.М. -- З. № 20040604680, UA (Україна), МПК А 61 N 5/00, А 61 Р 35/00. Інститут онкології АМН України. Заявл. 15.06.2004.

2. Деклараційний патент на винахід. № 52343, UA, МПК А 61 N 5/00. Інститут онкології АМН України. / Воробйова Л.І., Вінницька А.Б., Іванкова В.С., Турчак О.В., Свінцицький В.С., Хруленко Т.В. -- З. № 2002042939. Заявл. 10.05.2002. Опубл. 16.12.2002. Бюл. № 12. Спосіб неоад'ювантної терапії раку шийки матки.

АНОТАЦІЯ

Хруленко Т.В. Роль фторпіримідинів в променевому лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.23 -- променева діагностика, променева терапія. -- Інститут онкології АМН України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена вдосконаленню методів і підвищенню ефективності променевої терапії (ПТ), як одного із основних методів лікування не тільки неоперабельних пухлин шийки матки, але і важливого рівноцінного компоненту у комбінованому та комплексному лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки (РШМ) шляхом використання похідних фторпіримідинів -- 5-фторурацилу (5-FU) та капецитабіну у якості радіомодифікаторів, поліпшенню якості життя пацієнток.

Робота базується на проведених експериментальних, морфологічних та клінічних дослідженнях оцінки радіомодифікуючого впливу термохіміотерапії та фторпіримідинів на ефективність ПТ за клінічними даними та даними лікувального патоморфозу карцином шийки матки, видалених у хворих на РШМ, проведена оцінка токсичності лікування.

Для вирішення поставлених задач дослідження були оброблені і проаналізовані матеріали обстеження і лікування на основі ретро- і проспективних спостережень за 473 хворими на РШМ I-III стадії TIВ-IIIАВN0-1M0, які лікувались в клініці Інституту онкології АМН України з січня 1984 р. по грудень 2004 р.

Доведено, що застосування препаратів фторпіримідинового ряду у радіомодифікуючих дозах при передопераційній ПТ у хворих на інвазивні форми РШМ дозволяє збільшити темпи і об'єм регресії карцином шийки матки у 2,5 рази при проведенні ПТ на фоні 5-FU і у 2,7 рази Ї при використанні капецитабіну, що підвищує резектабельність пухлин, абластичність оперативного втручання, а також покращує безпосередні результати без збільшення частоти променевих реакцій та післяопераційних ускладнень.

Згідно з даними морфометричного аналізу було доведено, що пошкоджуюча дія ПТ при застосуванні 5-FU збільшується у 2,3 рази, а у порівнянні з контрольною групою після РПГЕ Ї у 4,9 раз, при поєднанні 5-FU, локальної гіпертермії та ПТ Ї у 3,2 рази і у 6,8 разів відповідно. Застосування капецитабіну призводить до розвитку найбільш виражених локорегіонарних антибластомних деструктивних ефектів Ї посилює в пухлинах дію променевої терапії у якості „монометода” у 5 разів, а порівняно з контрольною групою, де проводилось тільки оперативне втручання Ї у 10,1 разів. Було показано, що капецитабін в радіомодифікуючих дозах суттєво посилює деструктивні процеси в ендофітних, прогностично несприятливих пухлинах шийки матки. Так, показник об'єму життєздатного резидуального пухлинного компоненту у ендофітних формах карцином шийки матки після використання 5-FU був меншим у 2,5 рази, а після впливу капецитабіну Ї у 7,3 рази в порівнянні з таким у карциномах, видалених у хворих, що отримували тільки ПТ.

Розроблені та науково обґрунтовані методики поєднаної променевої терапії (ППТ) хворих на місцево поширені форми РШМ з використанням 5-FU та капецитабіну в якості радіомодифікаторів. Встановлено, що використання запропонованих методик підвищує ефективність лікування на 10 % та збільшує на 18 місяців медіану життя пацієнток.

Використання капецитабіну в якості радіомодифікатора дає значний сумарний позитивний ефект, що тим самим покращує безпосередні результати ППТ: об'єктивна відповідь пухлини (повна та часткова регресія) становила Ї 93,6 % у порівнянні з 67,6 % в групі хворих, що отримували тільки ППТ.

Застосування капецитабіну при ППТ хворих на РШМ ІІІА і ІІІВ стадії дало змогу покращити віддалені результати: подовжити безрецидивний перебіг захворювання до п'яти років на 20 %, зменшити виникнення регіонарних метастазів на 26 % та місцевих рецидивів на 13 %, тим самим значно підвищити якість життя хворих.

Таким чином, ґрунтовно доведено, що розроблені методи радіомодифікації забезпечують ефективне посилення циторедуктивної дії ПТ на пухлину, не збільшують загальну та місцеву токсичність на протязі лікування і під час динамічних спостережень за пацієнтками, а також після його завершення. Відсутність виражених проявів токсичності променевого лікування та ускладнень, що призводять до каліцтва хворих на РШМ при використанні розроблених методик радіомодифікації, незалежно від застосованого радіомодифікатора покращує якість життя пацієнток.

Ключові слова: рак шийки матки, променева терапія, капецитабін, 5-фторурацил, поєднана променева терапія, безпосередні результати, віддалені результати, радіомодифікатори.

АННОТАЦИЯ

Хруленко Т.В. Роль фторпиримидинов в лучевой терапии больных инвазивными формами рака шейки матки. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.23 -- лучевая диагностика, лучевая терапия. -- Институт онкологии АМН Украины, Киев, 2006.

Диссертация посвящена разработке и усовершенствованию методов лучевой терапии (ЛТ) путем использования производных фторпиримидинов -- 5-фторурацила (5-FU) и капецитабина в качестве радиомодификаторов, повышению её эффективности, улучшению качества жизни пациенток. ЛТ является одним из основных методов лечения не только неоперабельных опухолей шейки матки, но и важным равноценным компонентом в комбинированном и комплексном лечении больных с инвазивными формами рака шейки матки (РШМ).

Для достижения поставленной цели были определены и решены следующие задачи: проведение сравнительного ретроспективного анализа экспериментальных данных изучения радиомодифицирующего влияния на злокачественные опухоли 5-FU, сочетания его с гипертермией (ГТ); оценка эффективности и токсичности применения интенсивно-концентрационного режима ЛТ, использования производных фторпиримидинов (5-FU, капецитабина) и ГТ в качестве радиомодификаторов при проведении предоперационной ЛТ больным РШМ; клиническая оценка полученных результатов лечения больных РШМ за 20 лет наблюдений; разработка методики сочетанной лучевой терапии (СЛТ) больных местно распространенными формами РШМ с использованием 5-FU и капецитабина в качестве радиомодификаторов; оценка эффективности и токсичности разработанных методик лечения и определение комплекса превентивних мер профилактики развития токсических и лучевых реакций

Материалы данной диссертационной работы базируются на результатах экспериментальных, морфологических и клинических исследований оценки радиомодифицирующего влияния термохимиотерапии и фторпиримидинов на эффективность ЛТ по клиническим данным и данным лечебного патоморфоза карцином шейки матки, удаленных у больных инвазивными формами РШМ.

В результате экспериментальных исследований на перевивных карциномах Герена (комплексного микроскопического анализа с использованием морфометрии) было показано, что облучение, как „монотерапия”, не является достаточно эффективным методом противоопухолевой терапии. Применение 5_FU в качестве радиомодификатора при ЛТ существенно повышает ее эффективность. ГТ также обладает радиомодифицирующим влиянием и усиливает девитализацию злокачественных опухолей, а совместное использование полирадиомодификации (сочетание цитостатика 5-FU, ГТ и ЛТ) свидетельствует о синергизме их антибластомного действия, что позволяет в значительном большинстве случаев полностью уничтожить опухолевую паренхиму („in toto”) и достичь 9_кратной девитализации в сравнении с интактными опухолями группы контроля.

Для решения поставленных задач исследования были обработаны и проанализированы материалы обследования и лечения 473 больных РШМ І-ІІІ стадии TІВ-ІІІА-ВN0-1M0, которые лечились в клинике Института онкологии АМН Украины c января 1984 г. по декабрь 2004 г.

На основании анализа клинических данных проведения предоперационной ЛТ у больных инвазивными формами РШМ показано, что применение препаратов фторпиримидинового ряда в радиомодифицирующих дозах позволяет увеличить темпы и объем регрессии карцином шейки матки в 2,5 раза при проведении ЛТ на фоне 5-FU и в 2,7 раза -- при использовании капецитабина. Таким образом, повышается резектабельность опухолей, абластичность оперативного вмешательства, а также улучшаются непосредственные результаты без увеличения частоты лучевых реакций и послеоперационных осложнений.

Согласно данным морфометрического анализа удаленных карцином РШМ было доказано, что повреждающее действие ЛТ при применении 5-FU увеличивается в 2,3 раза, а в сравнении с контрольной группой после оперативного лечения -- в 4,9 раз, при сочетании 5_FU, локальной гипертермии и ЛТ -- в 3,2 раза и в 6,8 раз соответственно. Применение капецитабина приводит к развитию наиболее выраженных локорегионарных антибластомных деструктивных эффектов -- усиливает в опухолях действие ЛТ в качестве "монометода" в 5 раз, а сравнительно с группой контроля после РПГЭ -- в 10,1 раз. Было показано, что капецитабин в радиомодифицирующих дозах существенно усиливает деструктивные процессы в эндофитных, прогностически неблагоприятных, опухолях шейки матки. Так, показатель объема жизнеспособного резидуального опухолевого компонента в эндофитных формах карцином шейки матки после использования 5-FU в качестве радиомодификатора был меньше в 2,5 раза, а после влияния капецитабина -- в 7,3 раза в сравнении с таким в карциномах, удаленных у больных после ЛТ.

Разработаны и научно обоснованы методики СЛТ больных местно распространенными формами РШМ с использованием 5-FU и капецитабина в качестве радиомодификаторов. Установлено, что использование предложенных методик повышает эффективность лечения на 10 % и увеличивает на 18 месяцев медиану жизни пациенток.

Использование капецитабина в качестве радиомодификатора дает значительный суммарный положительный эффект, который тем самым улучшает непосредственные результаты СЛТ: объективный ответ опухоли (полная и частичная регрессия) составляла -- 93,6 % в сравнении с 67,6 % в группе больных, которые получали только СЛТ.

Применение капецитабина при СЛТ больных РШМ ІІІА и ІІІВ стадии дало возможность улучшить отдаленные результаты: удлинить безрецидивный период заболевания до пяти лет на 20 %, уменьшить возникновение регионарных метастазов на 26 % и местных рецидивов на 13 %, тем самым значительно повысить качество жизни больных.

Таким образом, обосновано доказано, что разработанные методы радиомодификации обеспечивают эффективное усиление циторедуктивного воздействия ЛТ на опухоль, не увеличивают общую и местную токсичность в течении лечения и во время динамических наблюдений за пациентками, а также после его завершения. Отсутствие выраженных проявлений токсичности лучевого лечения и осложнений, которые могли бы привести к увечью больных РШМ при использовании разработанных методик радиомодификации, независимо от примененного радиомодификатора, улучшает качество жизни пациенток.

Ключевые слова: рак шейки матки, лучевая терапия, капецитабин, 5- фторурацил, сочетанная лучевая терапия, непосредственные результаты, отдаленные результаты, радиомодификаторы.

SUMMARY

T. V. Khrulenko. Role of fluorinepyrimidines in radiation therapy of patients with invasive forms of cervical cancer. -- Manuscript.

The thesis for the degree of Candidate of Medical Sciences on specialіty 14.01.23 -- radiodiagnostics, radiation therapy. Institute of Oncology AMS of Ukraine, Kiev, 2006.

The thesis concerns the improvement of the methods and increase of the efficacy of radiation therapy (RT) one of the main methods for the treatment not only of inoperable cervical tumors but also an important equivalent component in combination and complex treatment of the patients with invasive forms of cervical cancer (CC) using fluoropyrimidine agents (5-flyorouracil and capecitabine) as radiomodifiers, improvement of life quality of the patients.

The work is based on the performed experimental, morphological and clinical data of estimation of radiomodifying effect of thermochemotherapy and fluoropyrimidines on the efficacy of RT on the basis of clinical data and data of therapeutical pathomorphism of removed cervical carcinomas. Toxicity has been estimated as well.

For solving the problems put in a study, the materials of examinations and treatment, basing on retro- and prospective observations of 473 patients with CC I-II stages TIB-IIIABN0-1M) treated in the clinic of Institute of Oncology AMS of Ukraine between January 1984 and December 2004 have been estimated and analyzed.

It has been proved that fluoropyrimidine agents at radiomodifying doses in preoperative RT in invasive CC patients allow increasing of the rate and volume of involution of cervical carcinoma by 2,5 times in RT on the background of 5-flyorouracil (5-FU) and by 2,7 times in application of capecytabine that improves resectability of tumors, ablastics of surgical intervention as well as improves the immediate results without increase of radiation reactions and postoperative complications.

According to the morphometrical analysis it has been proved that damaging effect of RT with application of 5-FU increases by 2,3 times and in comparison with operative control -- by 4,9 times, in combination with 5-FU, local hyperthermia and radiotherapy -- by 3,2 times and by 6,8 times, respectively. Use of capecitabine results in the development of the most expressed loco-regional antitumoral destructive effects -- increases effect of radiation therapy in tumors as “monomethod” by 5 times and in comparison with operative control -- by 10,1 times. It has been shown that that capecitabine at radiomodifying doses significantly increases destructive processes in endophytic, prognostically unfavorable cervical tumors. Thus, value of viable volume of residual tumor component in endophytic forms of cervical carcinomas after application of 5-Fu was 2,5 times lower and after the effect of capecitabine -- by 7,3 times in comparison with that of in carcinomas of control groups.

Methods of combination radiation therapy (CRT) of the patients with advanced CC using 5_FU and capecitabine as radiomodifiers have been developed and scientifically grounded. It has been found that use of the proposed methods increases the efficacy of the treatment by 10% and improves median survival of the patients by 18 months.

Use of capecitabine as radiomodifier results in significant positive effect that improves immediate results of CRT: objective tumor response (complete and partial involution) was 93,6% in comparison with 67% in the patients received CRT alone.

Use of capecitabine in CRT of CC patients IIIAB stages allowed improving the remote results: increase 5-year disease free survival by 20%, decrease development of regional metastases by 26% and local relapses by 13% that significantly increased life quality of the patients.

Thus, it is proved that the developed methods of radiomodification effectively enhance cytoreductive effect of RT on the tumor, don't increase general and local toxicity during the treatment as well as during the dynamic follow-up of the patients and after its completion. Absence of expressed manifestations of toxicity of radiation therapy and complications that results in invalidism of CC patients in application of the developed methods of radiomodification irrespectively of applied radiomodifier improves life quality of the patients.

Key word: cervical cancer, radiation therapy, capecitabine, 5-flyorouracil, combination radiation therapy, immediate results, remote results, radiomodifiers.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ГТ - гіпертермія

МРТ - магніторезонансна томографія

ОЖРПК - об'єм життєздатного резидуального пухлинного компоненту

ППТ - поєднана променева терапія

ПТ - променева терапія

РОД - разова осередкова доза

РПГЕ - розширена пангістероектомія

РШМ - рак шийки матки

СОД - сумарна осередкова доза

УЗД - ультразвукове дослідження

5-FU - 5-фторурацил

Размещено на Allbest.ru