Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 618.177-02-089.888.11 + 618.11-008.61

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ПРОТОКОЛІВ КОНТРОЛЬОВАНОЇ ОВАРІАЛЬНОЇ ГІПЕРСТИМУЛЯЦІЇ В ЦИКЛАХ ЕКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ЗАПЛІДНЕННЯ У ЖІНОК З РИЗИКОМ ФОРМУВАННЯ СЛАБКОЇ ОВАРІАЛЬНОЇ ВІДПОВІДІ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

КАПУСТІН ЕДУАРД ВІКТОРОВИЧ

Одеса - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Медичному інституті Української асоціації народної медицини Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник:

Сенчук Анатолій Якович, доктор медичних наук, професор, Медичний інститут Української асоціації народної медицини кафедра акушерства та гінекології, завідувач кафедри.

Офіційні опоненти:

Гладчук Ігор Зіновійович, доктор медичних наук, професор, Одеський державний медичний університет, кафедра акушерства та гінекології № 1, професор кафедри;

Гнатко Олена Петрівна, доктор медичних наук, професор, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра акушерства та гінекології № 2, завідувач кафедри.

Провідна установа: Інститут педіатрії акушерства та гінекології АМН України, відділ ендокринної гінекології. м. Київ.

Захист відбудеться "10" травня 2006 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті (65082, м. Одеса, Валіховський пров. 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету (65082, м. Одеса, Валіховський пров. 3).

Автореферат розісланий "4" квітня 2006 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук Старець О.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на значне поширення допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) у клінічній практиці, безпліддя та відновлення репродуктивної функції залишаються актуальною проблемою сучасності, а стрімкий розвиток ДРТ підкреслює необхідність доопрацювання застосованих до клінічного використання методик (Запорожан В.М. 2003, Жилка Н., Іркіна Т. 2001 Чайка В.К. 2001). Внаслідок цього підвищення якості та ефективності є актуальною проблемою сучасних ДРТ (Кулаков В.И., Леонов Б.В. 2000).

Найбільш ефективним методом допоміжних репродуктивних технологій визнано екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ), але, незважаючи на достатньо широке використання цього методу, частота отримання високоякісних результатів ще далека від досконалості (Зелінський А.А. 2000, Фанченко Н.Д. 2000). Основним та невід'ємним етапом ЕКЗ є контрольована оваріальна гіперстимуляція (КОГ). Цей період можна охарактеризувати як основний та найбільш відповідальний, оскільки з метою формування фолікулярного пула, стимуляції розвитку фолікулярної когорти та отримання максимальної кількості ооцитів проводиться медикаментозне діяння на фолікулярний апарат.

Результатом проведення терапії гонадотропінами є два варіанти негативних наслідків: синдром гіперстимуляції яєчників (СГЯ) та слабка оваріальна відповідь (СОВ) (Balasch J 2001, Loutradis D. 2003). Обидва ускладнення пов'язані з впливом гонадотропінів на фолікулярний апарат яєчників. СГЯ належною мірою висвітлений у фаховій літературі, і у той же час на СОВ звертають уваги менше через те, що вона не спричиняє суттєвих ускладнень, окрім матеріально-фінансового навантаження (Schacheter M. 2001). На нашу думку, ці аспекти не повинні залишатися поза увагою. Частота припинення циклу, де причиною є СОВ, становить від 11 до 24 %, а під час повторних циклів втрати становлять понад 45 %. У разі досягнення періоду ембріотрасферу, частота вагітності коливається від 8 до 16 % і подекуди досягає 21 % (Karande V. 1999, Pinkas H. 2000). Огляд літератури з прогнозу оваріальної відповіді свідчить, що запропоновані на сьогодні скринінгові тести не мають специфічності (Пастухова Е.А. Пекарев В.А. 2002, Garsia-Velasco J.A. 2000). Очевидно, що ідеальним тестом є відповідь яєчників під час терапії гонадотропінами, а СОВ - це неспроможність тканин яєчника відповідно реагувати на будь-яке стимулювання, незалежно від потужності індукції.

Аналіз наведених у літературі експериментальних даних не дозволяє відповісти на питання про причину виникнення СОВ (Грищенко В.І. 2000, Miro S. 2002, Barri P. 1998). Серед патогенетичних причин формування СОВ виділяють: зменшення чисельності рецепторів фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у гранульозі яєчників, дефект передавання сигналу в гіпоталамо-гіпофізарній яєчниковій синхронізуючій системі та інші функціонально-органічні порушення, наявність аутоантитіл до гранульози яєчників, зміна ролі росткових факторів. Незважаючи на це, фрагментарність, розрізненість та розбіжність даних з вивчення проблеми не дозволяє сформувати чітке уявлення про нозологічну причинність. Таким чином, за рахунок неспецифічності СОВ, її неможливо відокремити як нозологічну одиницю. Використання класичних підходів до тлумачення даних протоколу не дає ніякої додаткової, а тим більше, оригінальної інформації, що залишає можливості лише для припущень.

Враховуючи, що СОВ виникає виключно при КОГ, сучасні спроби вирішити проблему полягають у комбінації доз та частоті введення препаратів згідно до базових протоколів, без урахування можливих патогенетичних механізмів та особливостей динаміки гормональних параметрів індукованого циклу. Існуючі методики прогнозу та оцінки якості констатують лише кінцевий результат і зовсім не відображають динаміку процесу, у зв'язку з чим втрачається час можливої корекції.

Отже, наведене свідчить про актуальність розробки методів прогностичної оцінки та корекції протоколу КОГ у циклах ЕКЗ на підставі результатів вивчення патогенетичних механізмів формування СОВ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану наукових досліджень кафедри акушерства і гінекології Медичного інституту Української асоціації народної медицини і є фрагментом наукової теми "Клінічне та експериментальне обґрунтування ефективності деяких біологічно-активних речовин" (№ 0199V003850).

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є підвищення ефективності КОГ у циклах ЕКЗ шляхом вивчення патогенетичних механізмів формування СОВ, розробки та впровадження у клінічну практику алгоритму корекції даного стану.

Для досягнення зазначеної мети дослідження поставлено задачі:

1. Провести аналіз циклів ЕКЗ з урахуванням нозологічних причин формування слабкої оваріальної відповіді.

2. Модифікувати математичну модель функціонування менструального циклу та провести аналіз отриманих даних.

3. Провести аналіз неефективності циклів ЕКЗ із використанням математичної моделі індукованого циклу.

4. Розробити алгоритм проведення контрольованої оваріальної гіперстимуляції для пацієнток з ризиком формування слабкої оваріальної відповіді.

5. Оцінити ефективність створеного алгоритму коригуючої терапії під час оваріальної гіперстимуляції.

Об'єкт дослідження: слабка оваріальна відповідь та контрольована оваріальна гіперстимуляція у жінок з неплідністю.

Предмет дослідження: динаміка клініко-лабораторних даних до і після проведення контрольованої оваріальної гіперстимуляції, а також ефективність ЕКЗ.

Методи дослідження: клініко-лабораторний (ФСГ, ЛГ, ХГЧ, естрадіол, прогестерон) та сонографічний, статистичний та математичний аналіз.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше із використанням кількісно-якісних характеристик проведено ретроспективний аналіз результатів КОГ у разі слабкої відповіді яєчників із застосуванням математичного моделювання. Визначено можливі патогенетичні варіанти причин формування СОВ. Показано, що наявність нозологічних факторів, які могли б призвести до формування оваріальної недостатності та зменшити ефективність ЕКЗ, не може розглядатися як абсолют до формування або виникнення СОВ під час проведення оваріальної індукції. Автором доповнено дані про можливі патогенетичні механізми формування СОВ.

Уперше створено алгоритм КОГ, який полягає в можливості корекції введення екзогенних гонадотропінів залежно від значень естрадіолу. Визначено терміни проведення гормонального моніторингу під час КОГ та критерії для перспективного проведення коригуючих заходів. Розроблено та впроваджено до клінічного використання рекомендації щодо здійснення оцінки якості терапії.

Практичне значення отриманих результатів. Впровадження розробленого

алгоритму корекції протоколу КОГ в клінічну практику дає змогу підвищити ефективність терапії гонадотропінами та знизити ризик виникнення СОВ, що оцінюється підвищенням частоти настання вагітності.

За результатами роботи, автором визначено, що для пацієнток з ризиком формування СОВ при проведенні КОГ обов'язковим є здійснення динамічного контролю рівня естрадіолу на 4, 6, 8 добу терапії гонадотропінами.

Автором доведено, що перегляд дози гонадотропінів необхідно проводити на 4 добу. Референтний інтервал естрадіолу на 4 добу повинен складати від 260 до 730 пмоль/л, на 6 добу - 780-2190 пмоль/л та на 8 добу - 1040-3650 пмоль/л, за наявності фолікулярного числа не менше 5.

Запропоновано підхід до індивідуального вибору дози гонадотропінів, який розраховується відносно рівня естрадіолу за принципом наявності ефекту росту гормону. Критерій адекватності дози гонадотропінів визначається збільшенням рівня естрадіолу в 2-3 рази кожні дві доби.

Під час проведення КОГ необхідно враховувати, що за використанням агонистів гонадотропінів основне значення має не клінічний діагноз, а якість досягнутої десенситізації.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є результатом творчої роботи. Автором проведено аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури, обґрунтовано мету та задачі дослідження, сформована методологія щодо формування груп пацієнток та іх спостереження. Проведено комплексне обстеження 146 пацієнток, аналіз клініко-анамнестичних даних, результатів гормональних та ультразвукових досліджень. Безпосередньо автором проводилось лікування та підготовка пацієнток до ЕКЗ, які зверталися з приводу безпліддя. Автором проведено узагальнення отриманих результатів, статистична обробка та аналіз. Особистим внеском є апробація математичної моделі до клінічного використання, що здійснена власноручно. Також самостійно розроблено та запропоновано нові рекомендації для покращання результативності КОГ у жінок з ризиком виникнення СОВ.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації були представлені на XXI щорічній науково-технічній конференції НАН України (Київ, 2002); VI конференції з міжнародною участю "Информационные технологии в здравоохранении и практической медицине" (Киев, 2004); науково-практичній конференції "Медичні інформаційні системи в статистиці" (Київ, 2004); науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України (Львів, 2005).

Публікації. Відповідно до вимог ВАК України, за темою дисертації самостійно опубліковано 6 наукових робіт, у фахових виданнях - 3.

Структура дисертації. Дисертація складається зі 132 стор. тексту, 6 рис., 28 табл.; містить вступ, шість спеціальних розділів, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел з 252 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Робота виконана на базі Київського центру репродуктивного здоров'я. Відповідно до завдань, у роботі використані результати спостереження за 146 пацієнтками, якім було проведено 184 протоколи ЕКЗ за період з 1997 по 2003 роки.

Для апробації запропонованої моделі та вивчення можливостей діагностичного і прогностичного значення методів математичного моделювання репродуктивної системи використано групу із 60 пацієнток, серед яких 42 жінки (42 протоколи ЕКЗ) не мали ендокринної патології, та причиною проведення ЕКЗ був трубно-перітонеальний фактор, і 18 соматично здорових жінок програми донації/ембріотрансфера з відсутністю гінекологічної та ендокринної патології. За результатами, які отримані під час аналізу групи, проведено адаптацію математичної моделі спонтанного менструального циклу до індукованого, відпрацьовано параметри та модельні значення. оваріальна гіперстимуляція екстракорпоральне запліднення

Для дослідження структури нозологічних та патогенетичних причин розвитку СОВ у циклах ЕКЗ та апробації запропонованої методики корекції, сформовано основну групу із 56 пацієнток, які мали невдалу попередню спробу ЕКЗ за рахунок формування СОВ з урахуванням значень предикторів. У цілому за результатами дослідження групи вивчено 112 протоколів.

Вивчення причин формування СОВ під час КОГ проведено на підставі результатів ретроспективного аналізу 56 протоколів ЕКЗ. Аналіз виконано з урахуванням основних нозологічних форм, які могли спричинити зазначений стан, та за результатами, отриманими під час виконання чисельного експерименту - моделювання патогенетичних станів. За отриманими результатами створено алгоритм покращання результатів та проведено апробацію запропонованої методики в повторному циклі ЕКЗ.

З метою оцінки клінічної ефективності запропонованої методики корекції довгого протоколу КОГ використано групу із 30 жінок із наявністю СОВ при першій спробі ЕКЗ та використанням константної дози гонадотропінів (30 протоколів).

Перед проведенням циклів ЕКЗ всі пацієнтки, за якими спостерігали, при необхідності отримували курс терапії відповідно до основного захворювання та характеризувалися як нормогонадотропні респонденти. Групи, що сформовані для виконання роботи, були статистично репрезентативними, у тому числі за часом безпліддя та віком.

Для формування основної (n 56) та порівняльної (n 30) груп використано наступні критерії: чисельність фолікулів, кількість отриманих під час аспірації ооцитів, кількісні показники естрадіолу (Land et al., 1996; Fridstrom et al., 1997; Raga et al., 1999).

Протягом виконання роботи використовувались загально-клінічні, інструментальні та лабораторні методи дослідження. Під час підготовки та проведення циклу ЕКЗ використовувались ультразвуковий апарат (HDI 1500 (ATL Ultrasound USA)) із трансвагінальним датчиком 7,5 мГц, і гормональний моніторинг (стандартні набори "DELFIA" на флюороімунному аналізаторі 1420 VICTOR² фірми "WALLACOY", Фінляндія) із визначенням динаміки рівнів ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ХГЧ, прогестерону та естрадіолу в сироватці крові згідно з інструкцією використання діагностичних наборів.

Після досягнення гіпофізарної десенситизації за рахунок використання а-ГнРГ, розпочиналась контрольована гіперстимуляция яєчників з використанням одного із гонадотропінів (Metrodin HP, Gonal F, Pergonal, Metrodin - Ares-Serono, Швейцарія). Критерій десенситизації визначали за рівнем ФСГ менше ніж 5 МО, ЛГ менше ніж 3 МО, естрадіолу (E₂) у межах 100 пмоль/л та відсутність оваріальних фолікулів понад 5 мм у діаметрі, товщина ендометрію до 4 мм. Проведення КОГ відбувалось за двома сценаріями: використання константної дози гонадотропінів та власнорозроблений алгоритм корекції.

Запропонована методика полягала у індивідуальному виборі дози гонадотропінів, яка розраховувався за рівнем естрадіолу на 4-ту добу КОГ. При значеннях естрадіолу до 300 пмоль/л - збільшення дози мінімум в 2 рази до 450-600 МО, для показника естрадіолу 300-500 пмоль/л - збільшення на 75-150 МО, при 600 пмоль/л та більше - доза збільшувалась на 75 МО або залишалась константною. Протягом наступних днів визначали динаміку росту рівня естрадіолу. За наявності ефекту росту - доза не змінювалась, якщо тенденція негативна - поетапне збільшення дози гонадотропінів на 75-150 МО з відповідним контролем рівня естрадіолу в 2 дні.

Статистична обробка отриманих даних виконувалась за допомогою стандартного пакету програм MS Exel - прикладної програми статистика у відповідності до вимог. Для аналізу даних, які неможливо оцінити за допомогою загальновизнаних методик статистичного аналізу, використані непараметричні методи обробки (при p < 0,05). Оцінка отриманих результатів, а також розрахунки чутливості деяких комбінацій моніторингових показників проведено за допомогою багатовимірної логістичної регресійної моделі.

Математична модель, яку використано в роботі для проведення аналізу та подальших прогностичних розрахунків, розроблена спільно з відділом моделювання задач екології Інституту проблем моделювання в енергетиці ім. Г.Є. Пухова НАН України (керівник д. т. н. Сердюцька Л.Ф.). Математична модель відтворена на основі експертної системи інтерпретації результатів гормональних змін (Задорожная И.К. 1994) і моделі гонадотропної регуляції менструального циклу на основі якісних характеристик (Bogumil RJ., Ferin M. 1972, Paul M. Schlosser, James F. Selgrade 2000). Особливість наведеної моделі в можливості розрахунків ключових моментів та періодів із визначенням кількісно-якісних характеристик. Для візуалізації багатовимірних даних використано багаторівневий алгоритм (Сердюцька Л.Ф. 2000, 2004). Реалізація моделі зроблена в програмному пакеті Mathcad 2000 Professional.

Результати досліджень та їх обговорення. Клінічне вивчення нозологічних форм, що спонукали до використання ЕКЗ, проведено за допомогою ретроспективного аналізу результативності першого циклу ЕКЗ серед пацієнток основної групи (56 протоколів). Систематизація отриманих даних ускладнена. Різноманітність методів терапії безпліддя та термінів лікування не дозволили нам однозначно визначити початковий стан репродуктивної системи і окремо ендокринний статус пацієнток.

Порівняльна характеристика клінічних даних результатів свідчить про те, що причина невдачі сформована в період гонадотропної стимуляції, що підтверджує факт емпіричного підходу не стільки до вибору протоколу ЕКЗ, скільки до визначення адекватної дози гонадотропінів та корекції в період КОГ. Систематизація за рівнем ФСГ на 4-й день терапії КОГ із значеннями меншими ніж 7,5 МО/л відтворює чітку кореляцію з рівнем естрадіолу в зворотній залежності. При рівні ФСГ понад 7,5 МО/л рівень естрадіолу сягав до 300 пмоль/л, а при показниках до 7,5 МО/л - був у межах 200 пмоль/л. Однак під час статистичного аналізу факт зворотнього зв'язку за рівнем естрадіолу не був виявлений: при показниках менше 200 пмоль/л, варіація значень ФСГ становила від 2,0 до 8,4 МО/л і при рівні естрадіолу більше ніж 200 пмоль/л - від 2,0 до 8,8 МО/л. Наведений факт свідчить про пріоритетне значення показника ФСГ перед значенням рівня естрадіолу до початку терапії КОГ, адекватність гіпофізарної десенситизації, а також зміну пріоритетів під час КОГ. Нажаль динамічні й, тим більше, прогностичні зміни під час КОГ динаміка рівня ФСГ не відображає.

З огляду отриманих результатів, особливо негативних, також можна зробити висновок про те, що некоректно використовувати наведені дані для висвітлення окремих механізмів патогенезу, оскільки останні відтворюють переважно неповне висвітлення процесів та глибину регуляторних механізмів. За отриманими результатами неможливо виявити допущені помилки, адекватно надати оцінку клінічної ситуації, визначити протокол і, тим більше, дозу індукуючих препаратів. Результати гормональних досліджень до початку ЕКЗ не можуть бути використані як абсолют до якості оваріальної відповіді. Останні лише опосередковано відтворюють можливі причини невдачі.

Незважаючи на неможливість систематизації середньостатистичних величин за загальними методиками, здійснено спробу її уніфікації за допомогою модельних показників певних предикторів СОВ. Параметри моделі відпрацьовано на природних та індукованих менструальних циклах групи контролю (n = 18 і n = 42 відповідно), що дозволило виконати сформульоване завдання.

Під час створення моделі гормональної регуляції менструального циклу використано відомі результати досліджень щодо деяких сторін регуляції гіпоталамо-гіпофізарної яєчникової системи, які беруть участь у формуванні характерної динаміки гормонів, що дозволяє пояснити поведінку основних змінних величин фізіологічної системи, які традиційно аналізуються в умовах клініки. Використання чисельного математичного аналізу дозволило знайти основні ключові моменти в регуляції менструального циклу. У разі природного менструального циклу, ключові значення для ФСГ, діаметра фолікула та рівня естрадіолу визначаються як 4,35 МО - 0,8 см - 255 пмоль/л відповідно, що відповідає та характеризує ранню фолікулярну фазу, а показники рівняння, які свідчать про відсутність коливань, у клініці відтворюють загальну тривалість фолікулярної фази та її періоди. Згідно з отриманими результатам, для циклу в 30 днів, тривалість періоду фолікулогенезу (від мінімального значення ФСГ у лютеїнову фазу до овуляції), за статистичними даними, у природному циклі становить в середньому 17,3-19,7 днів, в числовому експерименті - 18,7-20,9 днів; рання фолікулярна фаза в числовому експерименті (включно лютеально-фолікулярний період, від 26 дня) - 11,0-13,1 днів, а за середньостатистичними значеннями (від 1 дня регул) - 7-8 днів. Період активного стероїдогенезу (наявність домінантного фолікула понад

12 мм і випереджаючий останній мінімум на 2 мм - пізня фолікулярна фаза) - середньостатистичне значення 5-7 днів, у числовому експерименті 7,8-7,7. Причина відмінностей цілком імовірно пов'язана із невід'ємністю інтерпретації результатів гормонального моніторингу і процесів фолікулогенезу, що суттєво відрізняється від наведених у літературі критеріїв.

За аналогією із моделюванням природного менструального циклу отримано референтний інтервал рівня естрадіолу для 4-го дня індукованого циклу, який має наступні критерії: по-перше, концентрація естрадіолу не більше ніж 730 пмоль/л та не менше ніж 260 пмоль/л (коефіцієнт гіпофізарної чутливості у використаній моделі 360-400 пмоль/л). Визначення референтного інтервалу відносно 4 дня терапії гонадотропінами відповідає початку періоду активного стероїдогенезу. Відносно цього відбувається зміна продовження ранньої фолікулярної фази.

Кореляційний аналіз (естрогенного профілю, якості оваріальної відповіді та результативність циклу) показав збіг значень, отриманих під час чисельного експерименту на математичній моделі і при використанні методів багатовимірної статистики. Результати регресійного аналізу показали, що на 4-й день терапії гонадотропінами чутливість значень естрадіолу становить 89 %, специфічність 75 %, прогностичність 85,9 % порівняно з днем початку терапії КОГ - 72 %, 32 %, 72,9 % відповідно. Таким чином, якісне значення виникнення клінічної вагітності оцінюється за рівнем естрадіолу, який визначено на 4-й день терапії гонадотропінами.

Для виявлення прихованих патогенетичних причин формування СОВ використано дані ретроспективного аналізу першої спроби ЕКЗ у пацієнток основної групи. Сформовано 3 підгрупи: першу підгрупу склали 23 пацієнтки з рівнем ФСГ до 4,5 МО/л, фолікулярним числом понад 10 і естрадіолом 222,5 пмоль/л; друга - 19 пацієнток - сформована за кількісними значеннями ФСГ до 7,5 МО/л, фолікулярним числом від 5 до 10 і естрадіолом 268,5 пмоль/л; третя підгрупа - 14 пацієнтки - ФСГ понад 7,5 МО/л, фолікулярне число до 5 і естрадіол 195 пмоль/л. Ті ж самі критерії використано для систематизації результатів на 8-й день КОГ. В результаті отримано перерозподіл кількості протоколів з формуванням наступних підгруп: перша - 42 пацієнтки зі значенням естрадіолу 2100 пмоль/л, ФСГ до 10 МО/л і фолікулярним числом понад 10; друга - 14 пацієнток - естрадіол 1823 пмоль/л, ФСГ від 10 до 15 МО/л і фолікулярним числом до 10.

Систематизація пацієнток за моніторинговими показниками та днями протоколу КОГ свідчить про можливість перерозподілу залежно від якості відповіді, але не відтворює причини вказаного явища. Згідно з даними 4-го дня протоколу КОГ, дві підгрупи, які налічували 23 і 19 пацієнток, з урахуванням результатів ембріогенезу повинні були мати позитивні результати й, таким чином, причина невдачі сформувалась в посттрансферний період. Цей факт підтверджується формуванням єдиної підгрупи з 42-х протоколів за показниками 8-го дня КОГ. Результати аналізу третьої підгрупи - 14 пацієнток - однозначно свідчили про неперспективність циклу ЕКЗ.

Відповідно до патогенетичних механізмів формування СОВ із використанням результатів математичного моделювання, отримано можливі причини, які наведені в табл.1.

Таблиця 1. Можливі патогенетичні механізми формування СОВ (за даними ретроспективного аналізу першої спроби ЕКЗ пацієнток основної групи)

Особливу увагу привертає факт збереження напрямку динаміки результатів протягом моніторингу. Зазначене явище може свідчити, що за прогностичними критеріями предикторів та клініко-лабораторними характеристиками підгрупа сформована дуже ретельно, але щодо практики, існування подібного факту сумнівно. У свою чергу вказане явище підкреслює дефіцит знань про тонкощі та різноманітність патогенетичних механізмів регуляції репродуктивної системи. Таким чином, незважаючи на велику кількість патогенетичних механізмів, формування клінічної картини ідентичне, а нозологічна характеристика респондентів для періоду КОГ малоінформативна, особливо при нормогонадотропних станах, що підкреслюється прогностичною неефективністю 33 циклів ЕКЗ.

За результатами дослідження та аналізу КОГ розроблено та апробовано наступний алгоритм (табл. 2).

Таблиця 2. Алгоритм корекцій контрольованої оваріальної гіперстимуляції

Під час використання запропонованої методики удосконалення КОГ при повторній спробі ЕКЗ для пацієнток основної групи, щодо результатів моніторингу естрадіолу на 4-ту добу використання гонадотропінів, сформовано відповідні підгрупи. Незважаючи на обнадійливі результати, перша підгрупа (9 пацієнток) характеризувалась слабкою відповіддю на гонадотропну стимуляцію з низьким числом фолікулів і, як наслідок, за результатами 8 дня КОГ цикл перервано. Серед цієї групи, за результатами ендокринного та сонографічного моніторингу на початок КОГ, рівень ФСГ сягав понад 7,5 МО, рівень естрадіолу понад 200 нмоль/л і кількість преантральних фолікулів діаметром до 4-5 мм та числом 5 - у 4 пацієнток. Підвищення ФСГ до 9 МО, при нормальному рівні естрадіолу і кількості фолікулів до 5 з діаметром 4-5 мм - 3 пацієнтки і у 2 пацієнток були нормальні показники ФСГ та естрадіолу, але кількість фолікулів дорівнювала 3. Деталізація свідчила, що при рівні естрадіолу менше ніж 200 пмоль/л на 4-ту добу терапії гонадотропінами, КОГ неефективна і призводить лише до фінансового навантаження. Таким чином, якщо збільшення дози гонадотропінів з 4-го до 6-го дня не супроводжується ростом естрадіолу в 2-3 рази, то цикл можна розглядати як безперспективний.

Друга підгрупа (n = 19) при показниках естрадіолу на 4 добу КОГ 100-260 пмоль/л, при використанні запропонованої методики отримала середню кількість аспірованих ооцитів 8,0 ± 0,7, ембріотрансфер 3,2 ± 0,1 і число клінічних вагітностей 6. Третя підгрупа (n 28) показала найкращі результати: естрадіол на 4 добу КОГ понад 260 пмоль/л, середня кількість аспірованих ооцитів - 10,0 ± 0,8, ембріотрансфер 4,8 ± 0,4 і 12 випадків клінічної вагітності. Порівняння динаміки естрадіолу під час КОГ серед підгруп 2 і 3 свідчить про те, що з 4-ої доби терапії гонадотропінами відбувається активний стероїдогенез, а зростання естрадіолу відзначено в 2-3 рази кожні 2 дні. У даному випадку частота вагітностей на цикл була в межах 33-43 %, а кількість аспірованих ооцитів у межах 8-10. Отримані результати свідчать про суттєве покращання результатів ЕКЗ під час використання запропонованого методу КОГ та динамічного спостереження.

Клінічне спостереження за динамікою змін та переміщень пацієнток по підгрупах у відповідності до термінів перегляду доз гонадотропінів за запропонованою методикою свідчить, що за результатами моніторингу на 6 добу КОГ: перша підгрупа 9 пацієнток - ФСГ понад 10 МО/л, рівень естрадіолу 350-430 пмоль/л з числом перспективних фолікулів 3, друга - 15 пацієнток - ФСГ від 7,5 до 10 МО/л, рівнем естрадіолу від 500 до 750 пмоль/л і фолікулярним числом до 10, і третя підгрупа 32 пацієнтки - ФСГ до 4,5 МО/л, естрадіол понад 800 пмоль/л, фолікулярне число понад 10. Отримані результати свідчать про максимальну прогностичну ефективність серед пацієнток третьої підгрупи. Контроль даних 8-ї доби протоколу показав черговий перерозподіл з рисами ознак результатів 4-ї доби та формуванням двох підгруп за перспективністю: 42 пацієнтки - перша підгрупа й 14 - друга. Наведена дисоціація у формуванні підгруп та динаміки переміщень зумовлена переважно рівнем естрадіолу. Таким чином, наявна багатогранність методів регуляції та ефективність запропонованої методики.

Відповідно до мети роботи проведено порівняльний аналіз клінічної результативності в основній, порівняльній та групі, контролю і модельними показниками. Період підготовки до ЕКЗ показав, що отримані результати свідчать про нормогонадотропний стан репродуктивної системи. Співставлення отриманих результатів (184 протоколи) підтверджує наведене. В групі контролю на 3-й день природного циклу рівень естрадіолу коливався від 138 до 360 пмоль/л, в основній групі - 125-265 пмоль/л, в порівняльній групі - 170,1-228,9 пмоль/л і модельне значення - 190-270 пмоль/л. Показники ФСГ теж не дуже відрізнялися між собою: у контрольній - 4,5-13,1 МО/л, основній 2,5-4,7 МО/л, у порівняльній групі 6,0 - 7,2 МО/л і модельне значення 4,5-7,5 МО/л. Чисельність антральних фолікулів варіювала в середньому від 5 до 10-12 в усіх групах. Заслуговує на увагу той факт, що наявність значень, які могли б спричинити негативні наслідки, виявлено в групі контролю, де має місце поодиноке підвищення рівня ФСГ до 13,1 МО/л і кількість візуалізованих під час сонографії фолікулів становить від 3 до 5.

Етап десенситизації відзначався несуттєвими відхиленнями в показниках. У групі контролю кількість антральних фолікулів налічувала від 5 до 13, у групі порівняння - 7-10, в основній - при першому циклі від 3 до 10 і при другому - у середньому 13. Рівень ФСГ в усіх групах був від 1 до 7,2 МО/л, не досягаючи критичних величин, а при першому протоколі основної групи - поодинокі значення 15 МО/л. Щодо естрадіолу, то отримані показники відрізнялися великими коливаннями: в групі контролю від 25 до 380 пмоль/л, в групі порівняння - 95-165 пмоль/л, в основній - від 18,5 до 73,9 пмоль/л і при першій спробі ЕКЗ - від 163 до 393 пмоль/л, при модельному значенні 120 пмоль/л. Таким чином, отримані результати свідчать про адекватність формування гіпофізарної десенситизації.

Порівняльний аналіз періодів КОГ проводився відповідно до рівня естрадіолу в періоди латентного та активного стероїдогенезу, оскільки стероїдсинтезуюча можливість яєчників є якісним відображенням гонадотропної терапії. Тривалість гонадотропної стимуляції в основній групі становила 9,6 ± 1,3 днів, у групі порівняння - 11,2 ± 1,1 днів, а в контрольній - 10,3 ± 1,7 днів. При цьому, незважаючи на несуттєву різницю в часі, загальна доза гонадотропінів становила 37 ± 8, 42 ± 4 і 32 ± 6 ампул відповідно. Періоди латентного та активного стероїдогенезу в основній групі 5,2 ± 0,6 і 4,0 ± 0,5 дні та в контрольній - 4 ± 1 і 5 ± 1 відповідно. Наведені показники мають несуттєві коливання.

Порівняння рівнів естрадіолу показало, що в основній групі є суттєва варіаційна розбіжність від 430 до 1085 пмоль/л порівняно з контролем 350-700 пмоль/л, що можна інтерпретувати як тенденцію до формування гіперстимуляції в протоколах основної групи. Модельне значення показує референтний інтервал від 260 до 730 пмоль/л із числом фолікулів від 5 до 10, у яких діаметр не перевищуює 12 мм. Рівні ФСГ, які можна вважати динамічно порівняними, знаходились в межах 3,2-12,3 МО/л в основній і 3,3-9,6 МО/л в контрольній групах.

Наприкінці періоду активного стероїдогенезу, який означився формуванням домінантного фолікулярного пула (середній діаметр домінантного фолікула не менше 15 мм) і відповідає 8 дню терапії КОГ, значення ФСГ для основної групи 7,5-15,0 МО/л, в групі порівняння 8,3-12,9 МО/л і групі контролю - 9,5-13,4 МО/л. Факт динамічної розбіжності значень імовірно зумовлений дозою екзогенних гонадотропінів та активністю рецепторно-метаболічного апарату. Рівень естрадіолу в цей період показав суттєву відмінність: в основній групі становив 1527-3301 пмоль/л, у групі порівняння - 1143-1921 пмоль/л, контрольній - 4056-4360 пмоль/л і модельне значення - 3700-5840 пмоль/л. При цьому число фолікулів в основній групі налічувало 10 ± 0,8, в групі порівняння - 8,5 ± 1,5 а в контрольній 12,0 ± 1,8 фолікулів.

Введення тригерної дози хоріонічного гонадотропіну є кінцевим етапом оваріальної гіперстимуляції. Розмір лідируючих фолікулів в групах майже однаковий: в основній - 18,5 ± 3,2 мм, групі порівняння - 18 ± 1,5 мм і 19,8 ± 1,1 мм у контролі. Рівень естрадіолу показав ширшу варіабельність значень в основній групі 1731-4859 пмоль/л і незначні коливання в контролі - 3114-4744 пмоль/л. У період аспірації проведена пункція 8,0 ± 0,8 фолікулів основної групи, 5,6 ± 2,1 групи порівняння та 10,0 ± 1,8 в контролі, при цьому загальна кількість аспірованих ооцитів становила від 5,2 ± 0,6 до 7,5 ± 0,5, де кількість зрілих була 4,4 ± 0,6 в основній групі, 3,2 ±1,2 у групі порівняння і 5,7 ± 0,5 в контролі. Якість отриманих ембріонів (% метафаз, наявність 2-х пронуклеусів, сегментація) в усіх групах не показала суттєвої статистичної різниці: 50-57 % - 60-62 %; 70-79 % - 72-79 %; 86-91 % - 87-90 % відповідно. Ембріотрансфер для основної групи становив 3,8 ± 1,4, 3,2 ±1,2 для групи порівняння і 4,8 ± 0,1 для групи контролю.

Число невдалих циклів в основній та контрольній групах було однаково - 9, а в групі порівняння 24. Показник частоти вагітності становив у середньому для основної групи (n 56) 25,3 %, для групи порівняння (n 30) - 18 % і 36,7 % для групи контролю (n 42). Втрати з моменту аспірації і до ембріотрансферу для основної групи та групи контролю мають несуттєву різницю. В групі порівняння спостерігалась неадекватність саме в період КОГ.

Результати роботи свідчать про те, що запропонований для клінічного застосування алгоритм корекції КОГ в поєднанні з гормональним моніторингом дає можливість отримання кращих результатів і, таким чином, знижує ризик виникнення слабкої оваріальної відповіді, що можна вважати вирішенням поставленої в роботі мети. Прогрес методичних можливостей інтерпретації результатів гормонального моніторингу дозволив сформувати уявлення про параметри функціонування репродуктивної системи в умовах із використанням протоколів КОГ, і як наслідок, механізми регуляції та корекції. При відтворенні на математичній моделі патологічних образів причин виникнення СОВ, визначено ключові періоди, точки і моніторингові показники та відпрацьовано параметри математичної моделі. Визначено референтний інтервал рівня естрадіолу та описано його динаміку при проведенні КОГ, що опосередковано відображує період фолікулогенезу. За змінами динаміки естрадіолу в різні періоди КОГ визначено, що оптимально ефективним періодом моніторингу є період від 4 до 8 дня терапії гонадотропінами. Значущість моніторингу естрадіолу підтверджена проведенням регресивного аналізу. Визначено алгоритм можливої корекції - використання під час КОГ динамічної зміни дози гонадотропінів залежно від значень естрадіолу.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі узагальнено теоретичні проблеми та запропоновано нове вирішення проблеми СОВ яке полягає в підвищенні ефективності КОГ в циклах ЕКЗ, розроблено та впроваджено в клінічну практику алгоритм корекції даного стану.

1. Синдром СОВ є гетерогенним за етіологією, патогенезом та клінічними проявами. Висвітлені патогенетичні сценарії показують, що є можливість підвищення результативності циклів ЕКЗ за рахунок адекватного моніторингу періоду КОГ та динамічної за часом та дозою методики використання гонадотропінів у цей період, оскільки період підготовки до КОГ визначається формуванням гіпогонадотропного гіпогонадизму.

2. Створення логічної математичної моделі дає більш якісні прогностичні результати, ніж класичні тести з кломіфеном, гонадотропінами, гонадоліберинами, та співвідношення ФСГ/ЛГ.

3. На підставі математичного моделювання та порівняння з результатами ЕКЗ визначено оптимальний термін проведення моніторингу та кількісний референтний інтервал естрадіолу. Згідно з отриманими результатами, максимально ефективним є визначення естрадіолу на 4-й день терапії гонадотропінами. Варіаційний розмах результативних значень естрадіолу в цей період - від 260 до 720 пмоль/л.

4. Оцінка фолікулогенезу за рівнем естрадіолу, починаючи з 4 дня використання КОГ, з високим ступенем імовірності відтворює перспективи, а також можливості використання корекції та індивідуального підбору дози. На підставі отриманих результатів використання динамічних змін рівня естрадіолу в залежності від кількості використаних гонадотропінів можлива побудова алгоритму корекції.

5. Порівняння результатів досліджень при використанні константної дози гонадотропінів та за запропонованою методикою з динамічною зміною дози без урахування анамнестичних даних показало, що група контролю мала кращі результати за частотою виникнення вагітності, а щодо результативності КОГ за кількістю аспірованих ооцитів, перевага є в основній групі (59 % проти 38 %).

6. Використання константної дози гонадотропінів для групи порівняння і використання запропонованого динамічного протоколу з корекцією дози за результатами моніторингу показало зростання імовірності виникнення вагітності з 18 % до 25,3 %, зниження втрат у період від аспірації до ембріотрансферу, підвищення ефективності КОГ за кількістю аспірованих фолікулів.

Практичні рекомендації:

1. Доцільно здійснювати профілактику виникнення СОВ з 4-го дня використання гонадотропінів під контролем естрадіолу. Адекватним рівнем оцінки ефективності може бути визнаний варіаційний розмах від 260 до 730 пмоль/л. У період терапії гонадотропінами терміни моніторингу сироваткового рівня естрадіолу визначені як 4-й, 6-й, 8-й дні КОГ.

2. Слід рекомендувати, за результатами гормонального моніторингу, здійснювати корекцію дози екзогенних гонадотропінів на 4-й день протоколу, що покращує якість результатів.

3. Поетапний підхід підвищення дози гонадотропінів від стартової повинен включати обов'язковий моніторинг рівня сироваткового естрадіолу під час КОГ. Це найбільш оптимальніший підхід для пацієнток з ризиком виникнення слабкої оваріальної відповіді.

4. У процесі використання гонадотропінів найбільш ефективним є прогнозування ризику розвитку слабкої відповіді за сироватковим рівнем естрадіолу у поєднанні з ультразвуковим моніторингом.

5. У випадках неодноразового виникнення СОВ в циклі ЕКЗ доцільно рекомендувати програму донації ооцитів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Капустін Е.В. Аналіз результативності циклів екстракорпорального запліднення по нозологічним причинам формування оваріальної недостатності // ПАГ. - 2005. - № 6. - С. 75-78

2. Капустин Э.В. Возможности использования математического моделирования для ретроспективного анализа протоколов контролируемой овариальной гиперстимуляции // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика: Вип. № 14, кн. 3. - К., 2005. - С. 227-233.

3. Капустин Э.В. Повышение эффективности протоколов контролируемой овариальной гиперстимуляции в циклах ЭКО, у женщин с риском формирования слабого овариального ответа // Здоровье женщины. 2005. - № 4. - С. 113-116

4. Капустин Э.В. Профилактика и терапия бедного овариального ответа при контролируемой овариальной гиперстимуляции в циклах ЭКО // Збірник наукових праць. Асоціації акушерів гінекологів України: Інтермед. - К., 2005. - С. 554-559.

5. Капустин Э.В. Возможности структурного подхода для эвристического обобщения традиционно-качественного анализа многомерных моделей // Демографічна та медична статистика України у XXI столітті. Медичні інформаційні системи у статистиці / Мат. конференц. 4-5 листопада 2004. - К., 2004. - С. 150-151.

6. Капустин Э.В. Концептуальные подходы к системным процессам в организме человека при моделировании механизмов развития приспособительных реакций // Інформаційні технології в охороні здоров'я та практичній медицині: Наук. праці IV міжнародної конференції (26-28 травня 2004 р., м. Київ). - К., 2004. - С. 77-83.

АНОТАЦІЯ

Капустін Е.В. Підвищення ефективності протоколів контрольованої оваріальної гіперстимуляції в циклах ЕКЗ у жінок з ризиком формування слабкості оваріальної відповіді. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Одеський державний медичний університет, МОЗ України. Одеса, 2006.

Дисертаційна робота присвячена вивченню патогенетичних механізмів виникнення слабкої оваріальної відповіді під час проведення контрольованої оваріальної гіперстимуляції, розробці сучасних і ефективних методів прогнозування, корекції та профілактики виникнення цього ускладнення в разі використання ЕКЗ у жінок з неплідністю. Слабка оваріальна відповідь, що виникає в період терапії гонадотропінами, є проблемою якості відповіді лікування за програмою ЕКЗ. До того ж, це досить неспецифічна реакція яєчників, що виникає тільки в період проведення індукційної терапії. Наявність хвороб, які сприяють виникненню оваріальної недостатності за результатами патогенетичних механізмів формування слабкої оваріальної відповіді, не може бути визначена як абсолютний критерій виникнення ускладнення програми ЕКЗ. Розроблено алгоритм корекції протоколу контрольованої оваріальної гіперстимуляції, визначено кількісно-якісні критерії оцінки ефективності. Результати роботи свідчать про можливість отримання кращих результатів під час терапії гонадотропінами і, таким чином, зниження ризику виникнення слабкої оваріальної відповіді, що оцінюється збільшенням кількості аспірованих ооцитів та частоти виникнення вагітності.

Ключові слова: слабка оваріальна відповідь (СОВ), контрольована оваріальна гіперстимуляція (КОГ), екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ), протокол КОГ.

АННОТАЦИЯ

Капустин Э.В. Повышение эффективности протоколов контролируемой овариальной гиперстимуляции в циклах ЭКО у женщин с риском формирования слабого овариального ответа. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Одесский государственный медицинский университет, МЗ Украины. Одесса, 2006.

Диссертационная работа посвящена изучению патогенетических механизмов возникновения слабого овариального ответа при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции, разработке современных и эффективных методов прогнозирования, коррекции и профилактики возникновения этого осложнения в циклах ЭКО при лечении бесплодия. Слабый овариальный ответ, возникающий в период терапии гонадотропинами, является проблемой качества. На основе математического моделирования патогенетических механизмов формирования слабого овариального ответа, проведен сравнительный анализ результативности циклов ЭКО. Согласно результатам математического моделирования, ключевым днем мониторинга определен 4 день терапии гонадотропинами. Референтный интервал уровня эстрадиола в этот период составил 260-720 пмоль/л. Используя модель десенситизации, определены ключевые показатели и прогностические возможности. Результаты оценены на группах пациенток со слабым овариальным ответом. Доказано, что наличие заболеваний, формирующих овариальную недостаточность, не может быть определено как абсолютный критерий возникновения указанного осложнения. Косвенная оценка фолликулогенеза по уровню эстрадиола начиная с 4 дня использования гонадотропинов, с высокой степенью вероятности отражает перспективы, а также возможности использования коррекции и индивидуального подбора дозы. На основе полученных результатов использования динамических изменений эстрадиола от количества используемых гонадотропинов, возможно построение алгоритма коррекции. Методика пошагового повышения дозы гонадотропинов от стартовой должна базироваться на обязательном мониторинге сывороточного уровня эстрадиола. Предложенный подход наиболее оптимален для пациенток с риском возникновения слабого овариального ответа. Решения о выборе препарата для индукции, дозе, времени введения, прекращении протокола, прогнозе возникновения осложнений должны приниматься на основании данных гормонального профиля и УЗИ в процессе проведения овариальной гиперстимуляции. Поход обоснован критериями эффективности: количество и динамика растущих фолликулов и концентрация эстрадиола как показатель полноценности.

Разработан алгоритм коррекции протокола контролируемой овариальной гиперстимуляции, определены количественно-качественные критерии оценки эффективности. Результаты, полученные при проведении работы и апробации предлагаемой методики, показали высокую эффективность, что отражено в снижении частоты отмены циклов ЭКО и существенном повышении числа аспирированных ооцитов. Данные исследований убедительно свидетельствуют о необходимости проведения гормонального мониторинга в период терапии гонадотропинами. По уровню динамических изменений эстрадиола на 4-6-8 дни возможна оценка перспективности индуцированного фолликулогенеза и коррекция дозы вводимых гонадотропинов. Внедрение результатов работы в клиническую практику дает возможность повысить эффективность терапии гонадотропинами и снизить риск возникновения слабого овариального ответа, что оценивается увеличением числа аспирированных ооцитов и частоты наступления беременности.

Ключевые слова: слабый овариальный ответ (СОО), контролируемая овариальная гиперстимуляция (КОГ), экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), протокол КОГ.

SUMMARY

Kapustin Eduard. Increase of controlled ovarian hyperstimulation protocols' efficiency in woman IVF cycles with the risk of shaping poor ovarian response. - Manuscript.

Thesis for Scientific Degree of the Candidate of Medical Sciences in specialty 14.01.01 - Obstetrics and Gynecology. - National Medical University, Odessa, 2006.

Master's Thesis is devoted to studying of shaping poor ovarian response pathogenous mechanisms during carrying out of controlled ovarian hyperstimulation, to developing of modern and effective forecast methods, correction and prevention of this complication occur as a result of IVF while treating sterility. Weak ovarian response, occurring during gonadotrophin therapy is a problem of IVF program treatment quality. Besides, it's rather nonspecific reaction of ovaries which arises only during carrying out of inducing therapy. Presence of the diseases forming ovarian insufficiency by results of pathogenetic mechanisms of formation poor ovarian response can't be determined as an absolute criterion to occurrence of the specified complication of IVF program. The algorithm of controlled ovarian hyperstimulation protocol's correction has been developed, quantitatively-qualitative criteria of efficiency estimation have been determined. Introduction of the results of work in a clinical practice enables to increase efficiency of gonadotrophin therapy and to lower risk of occurrence poor ovarian response that is estimated by increase in frequency of pregnancy.

Key words: poor ovarian response (PОR), controlled ovarian hyperstimulation (CОH), in vitro fertilization (IVF), COH protocol.

Размещено на Allbest.ru