Роль аритмій в патогенезі прогресування серцевої недостатності при ішемічній хворобі серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою, оптимізація лікування

Оцінити вплив різних варіантів терапії на функціональний стан серцево-судинної системи протягом 6, 12 та 24 місяців лікування.

Характеристика основних клінічних груп хворих

Примітка. СЕ - суправентрикулярна екстрасистолія, СТ - пароксизмальна суправентрикулярна тахіаритмія/тахікардія, ФП/ТП - пароксизмальна та персистуюча форми фібриляції/тріпотіння передсердь, ШЕ - шлуночкова екстрасистолія, ШТ - пароксизмальна шлуночкова тахікардія.

За аналогічним принципом були виділені і контрольні групи дослідження (табл. 2).

Таблиця 2

Характеристика контрольних груп хворих

Примітка. Умовні скорочення приведені в таблиці 1.

У дослідження не включали хворих із гострими формами ІХС та порушен-нями мозкового кровообігу, до 12 місяців після перенесеного інфаркту міокарда, АВ-блокадами та блокадами ніжок пучка Гіса, синдромом WPW та слабкості синусового вузла, СН 2б стадії, клінічно значимими супутніми захворюваннями дихальної системи та шлунково-кишкового тракту, цукровим діабетом та захворюваннями щитоподібної залози, а також хворих, які не бажали брати участь у дослідженні та виконувати комплайенс запропонованого лікування.

Усім хворим клінічних та контрольних груп було проведено комплексне клініко-інструментальне обстеження за визначеним протоколом, який включав:
1) загальноклінічне обстеження; 2) стандартну ЕКГ в 12 відведеннях; 3) холте-рівське моніторування (ХМ) ЕКГ; 4) велоергометричну пробу (ВЕП); 5) ехо-кардіографічне (ЕхоКГ) дослідження в М-, В- і Д-режимах. Зазначений протокол обстеження застосовували як для вихідного дослідження, так і для оцінки динаміки функціонального стану пацієнтів протягом 6, 12 та 24 місяців лікування.

ЕКГ реєстрували на 3-канальному електрокардіографі “Mingografe-34” (фірма “Siemens-Elema”, Швейцарія). ХМ ЕКГ здійснювали за допомогою програмно-апаратного комплексу “DiaCard” (“Сольвейг”, Україна) згідно стандартного протоколу. Аналіз ВРС проводили за допомогою програми “КардіоБіоритм” АОЗТ “Сольвейг” згідно рекомендацій робочої групи по вивченню варіабельності серцевого ритму (2002). Оцінка ВСР проведена на коротких (5-хвилинних) інтервалах у нічний час. Для створення стаціонарності стану та “вирівнювання” умов реєстрації інтервалів R-R оцінку ВСР проводили під час сну (Л.М.Макаров, 2000; Д.В.Абрамкин, 2004). Період сну визначали згідно щоденника пацієнта. При цьому використовувались три 5-хвилинні інтервали з мінімальною кількістю аритмій. Показники ВСР брались як середні з трьох розрахунків. Додатково визначали варіабельність фактичного інтервалу Q-T (QT_v) в мс за формулою QT_v=QT_max - QT_min, де QT_max - максимальна і QT_min - мінімальна тривалість інтервалу Q-T (Л.М.Макаров, 2000). Останній вимірювали на трьох 5-хвилинних інтервалах, на яких визначали показники ВСР.

ВЕП проводили на велоергометричному комплексі “Corival” (фірми “Lode”, Нідерланди) за наступним протоколом: навантаження 25 Вт (3 хв) відпочинок (2 хв) навантаження 50 Вт (3 хв) відпочинок (2 хв) навантаження 75 Вт (3 хв) відпочинок (2 хв) навантаження 100 Вт (3 хв). У ході проведення ВЕП керувались загальноприйнятими принципами проведення стрес-тестів (О.Ю.Атьков, 1992).

ЕхоКГ-дослідження проводили в М-, В- і Д-режимах на апараті
“Aloka 800” і “Acuson 128XL” згідно загальновідомих рекомендацій (А.В.Струтынский, 2001). Крім стандартних показників визначали глобальну фракцію викиду лівого шлуночка в % за методикою В.І.Павлюка та співавт. (1997) і середній тиск в легеневій артерії в мм рт.ст. за методикою A.Kitabatake і співавт. (1983). Характер структурно-геометричного ремоделювання ЛШ визначали згідно принципу А.Ganau і співавт. (1992), тип дисфункції міокарда - згідно загальновідомих критеріїв (Л.Г.Воронков, 2003).

Усім хворих основних клінічних груп (n=163) після відміни попереднього лікування була призначена базова терапія та різні варіанти антиаритмічної терапії. Базова терапія включала: 1) еналаприл (Енап, “KRKA”, Словенія) у дозі 20-40 мг/доб (отримували 55,2% хворих) або фіксовану комбінацію еналаприл + гідрохлортиазид у формі препарату Енап-Н (“KRKA”, Словенія) у дозі 2 табл./доб (37,4%). У разі непереносимості еналаприлу (виникненні кашлю) призначали ірбесартан (апровель, “Sanofi”, Франція) у дозі 150-300 мг/доб (7,4%); 2) ацетилсаліцилову кислоту (аспекард, “Stirol”, Україна) у дозі 100 мг/доб (100%); 3) фуросемід у дозі 40-160 мг/доб у вигляді епізодичних прийомів + спіронолактон (верошпірон, “Ріхтер Гедеон”, Угорщина) по 25 мг/доб постійно (72,4%); 4) при недостатньому антигіпертензивному ефекті додатково призначали амлодипін у дозі 5-10 мг/доб (15,3%); 5) при недостатньому антиангінальному ефекті - ізосорбіду динітрат (кардикет ретард, “Schwarz Pharma”, Німечинна) у дозі 40-120 мг/доб (12,9%). Призначення антиаритмічних препаратів проводилось поетапно в наступній послідовності:

- перший етап - в-АБ: метопролол сукцинат (беталок-ZОК, “Astra Zeneca”, Швеція) у дозі 200 мг/доб (43,6%) або карведилол (коріол, “KRKA”, Словенія) у дозі 50 мг/доб (43,6%). Призначення в-АБ здійснювалось після попередньої рандомізації хворих, критеріями якої слугували: вік та стать хворих, клінічний варіант аритмії, ФК СН, наявність перенесеного інфаркту міокарда. Стартова доза метопрололу склала 25 мг/доб, карведилолу - 12,5 мг/доб. Темп титрування в-АБ до цільової дози визначали індивідуально;

- другий етап (при неефективності в-АБ) - аміодарон (кордарон, “Sanofi”, Франція) у дозі 1400 мг/тиждень після проведення насичення препаратом (600 мг/доб протягом 2-3 тижнів) або його комбінація з в-АБ (аміодарон 1000 мг/тиждень + метопролол 100 мг/доб та аміодарон 1000 мг/тиждень + карведилол 25 мг/доб). Призначення аміодарона (27,0%) та комбінацій (33,7%) здійснювалось методом випадкового вибору;

- третій етап - комбінація в-АБ з аміодароном (у разі неефективності аміодарона) (7,4%) та аміодарон (у разі розвитку брадикардії на тлі застосування комбінацій) (12,9%).

У хворих з пароксизмальними ШТ в якості стартової антиаритмічної терапії застосовували комбінацію в-АБ з аміодароном (12,9%). Комбінацію підбирали після попередньої рандомізації за описаними вище критеріями.

Оцінка ефективності призначеної терапії проводилась за клінічними даними через два місяці лікування. Ефект лікування вважали позитивним у разі виконання всіх перерахованих умов: 1) стабільність перебігу ІХС; 2) ста-білізація рівня АТ в межах 120-140/80-94 мм рт.ст.; 3) зменшення симптомів СН; 4) зменшення частоти нападів тахіаритмій на 50% і більше; 5) зникнення або зменшення екстрасистолії (зменшення загальної кількості екстрасистол на 50%, зменшення парних і групових ШЕ на 90% і повне зникнення епізодів ШТ) (Рекомендації Українського наукового товариства кардіологів, 2003). При наявності позитивного клінічного ефекта лікування та згоди хворого продовжувати запропоновану терапію її застосовували впродовж двох років.

Критеріями виключення з дослідження слугували: 1) неефективність етапного лікування, що передбачало зміну тактики ведення пацієнта і призначення інших варіантів терапії, не передбачених запланованим дослідженням; 2) розвиток різних серцево-судинних ускладнень, які виступали в якості первинних кінцевих точок дослідження; 3) відмова хворих продовжувати дослідження.

В якості первинних кінцевих точок дослідження розглядали: 1) серцево-судинну смерть; 2) раптову кардіальну смерть; 3) інфаркт міокарда; 4) інсульт; 5) госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії і прогресуючої СН і 6) трансформацію персистуючої ФП/ТП в постійну форму. Додатково аналізували комбіновані кінцеві точки: К₁ - випадки серцево-судинної смерті + нефатальний інфаркт міокарда + нефатальний інсульт + госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії і прогресуючої СН, К₂ - випадки серцево-судинної смерті + нефатальний інфаркт міокарда + нефатальний інсульт та К₃ - випадки госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії і прогресуючої СН.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програм MicroSoft Exel 2003 i StatSoft “Statistica” v. 5.5 (ліцензійний № SN AXXR910A374605FA) згідно рекомендацій (С.Н.Лапач и соавт., 2000). Порівняння результатів дослідження проведено за допомогою критерію Пірсона (²), критерію Шеффе, LSD-критерію, критерію Фрідмана та t-критерію Стьюдента для зв'язаних вибірок. Для встановлення зв'язку між параметрами був використаний кореляційний аналіз Пірсона, метод пошагової багатофакторної регресії (Stervice Variable Selection), однофакторний аналіз з визначенням шансів подій.

Результати дослідження та їх обговорення

Аналіз результатів клініко-інструментального дослідження пацієнтів основних клінічних і контрольних груп виявив, що у хворих із прогресуючою СН, на відміну від пацієнтів зі стабільною СН, визначаються ознаки більш тяжкого ураження структурно-функціонального стану серцево-судинної системи. При цьому виявлені порушення визначали певні особливості при різних клінічних варіантах аритмій.

Так, у хворих із прогресуючою СН і суправентрикулярними аритміями (СА), на відміну від групи контролю, визначали достовірне (р<0,040) збільшення дисперсії інтервалу Q-T на 10,6% і зубця P на 17,4%. У пацієнтів із прогресуючою СН і шлуночковими аритміями (ША) спостерігали збільшення (р<0,010) тривалості коригованого інтервалу Q-T на 3,8%, дисперсії Q-T на 16,4% і QRS на 26,4%. Останні зміни носили більш виражений характер у хворих із нападами ШТ, що свідчило про наявність виражених ознак електричної нестабільності міокарда шлуночків і передсердь у цих пацієнтів. У пацієнтів із прогресуючою СН і комбінованими аритміями (КА) визначали (р<0,026) збільшення тривалості зубця Р на 27,4%, дисперсії Q-T на 33,6%, QRS на 23,9% і зубця Р на 23,5%.

Результати аналізу ХМ ЕКГ свідчили, що в пацієнтів із прогресуючою СН і СА, у порівнянні з групою контролю, спостерігали достовірне (р<0,0001) збільшення середньої ЧСС в активний і нічний час на 10,1% і 25,3% відповідно та зменшення циркадного індексу на 5,0%. У пацієнтів із ША і КА реєстрували збільшення (р<0,044) середньої нічної ЧСС на 8,5% і 9,4% відповідно і зменшення циркадного індексу на 5,1% і 4,9% відповідно, зростання частоти парних та групових ШЕ на 67,3% і 34,1% відповідно, їх співвідношення до всіх зареєстрованих ШЕ на 3,0% і 8,2% відповідно, частоти реєстрації епізодів ШТ на 23,7% і 21,4% відповідно. Крім того, у пацієнтів із прогресуючою СН і ША, на відміну від групи контролю, протягом доби реєстрували достовірне (р<0,044) збільшення кількості та тривалості епізодів ШТ на 14,0% і 72,2% відповідно. Отримані дані свідчили, що “тяжкі” ША можуть розглядатись в якості аритмічних маркерів прогресування СН при ІХС і ГХ.

За циркадним профілем аритмій у пацієнтів із прогресуючою СН, на відміну від груп контролю, визначали достовірне (р<0,002) зростання денних (для СЕ - на 31,8%, для епізодів СТ - на 26,9% і для ШЕ - на 31,1%) та зменшення нічних форм аритмій (на 15,7%, 20,0% і 31,0% відповідно), що свідчило про суттєвий внесок симпатоадреналової системи в “активацію” різних аритмій у пацієнтів із прогресуючою СН.

У пацієнтів із прогресуючою СН і СА, у порівнянні з групою контролю, протягом доби визначали достовірне (р<0,030) збільшення частоти реєстрації епізодів ішемії на 20,3% та тривалості епізодів безбольової ішемії на 49,2%; у пацієнтів із прогресуючою СН і ША - збільшення частоти реєстрації епізодів ішемії на 28,2% та їх тривалості на 38,7%, збільшення тривалості епізодів больової ішемії на 66,6% і в пацієнтів із прогресуючою СН і КА - збільшення частоти реєстрації епізодів ішемії на 34,0% і їх тривалості на 64,8%, тривалості епізодів безбольової на 52,6% і больової ішемії на 79,5%, зменшення порогової ЧСС ішемії на 7,8%.

Результати аналізу ВСР свідчили про суттєві порушення вегетативної регуляції серцевого ритму в пацієнтів із прогресуючою СН і різними аритміями, що характеризувалось достовірним (р<0,044) зниженням загальної ВСР (зменшення SDNN на 8,8-18,2%), симпатичної (LF на 7,1-16,5%) і парасимпатичної активності (RMSSD на 12,8-29,2%, pNN50 на 2,7-9,1% і HF на 14,5-20,9%) та гуморально-метаболічних впливів (VLF на 7,3-16,2%) у нічний час в порівнянні з групами контролю. Виняток склали пацієнти з СЕ і нападами СТ, в яких визначали лише достовірне (р<0,038) зниження парасимпатичної активності (HF на 11,6%) та гуморально-метаболічних впливів (VLF на 5,8%). Виявлені порушення ВСР відображали знижену чутливість серцевого ритму до вегетативних та гуморальних впливів у нічний час і характеризували наявність патофізіологічного феномену “вегетативної денервації серця”, притаманного для тяжкого ураження міокарда.

Аналіз результатів ВЕП виявив, що у хворих із прогресуючою СН і СА, на відміну від групи контролю, спостерігали достовірне (р<0,024) збільшення часу відновлення ЧСС на 14,3-14,8% після проведення навантаження та зменшення на 13,7% величини подвійного добутку. Отримані дані показували про обмежені можливості компенсаторно-адаптаційних механізмів серцево-судинної системи та зниження толерантності до основних гемодинамічних (АТ і ЧСС) чинників у цих пацієнтів. У хворих із прогресуючою СН і нападами ШТ та КА, у порівнянні з контрольними групами, спостерігали значне (р<0,040) зменшення показників кількісної оцінки фізичної активності (загального часу навантаження на 32,5% і 21,1% відповідно, величини виконаної роботи на 49,6% і 41,3% відповідно та її індексу на 48,7% і 43,6% відповідно) та збільшення часу відновлення ЧСС на 21,1% і 13,3% відповідно. Останнє свідчило про більш тяжкі порушення толерантності до фізичного навантаження саме в цих групах хворих.

У 25,4% пацієнтів із СА при проведенні ВЕП виявлено значне зростання частоти реєстрації аритмій. При цьому в 79,3% хворих зареєстровано зростання загальної кількості СЕ та в 20,7% - поява коротких епізодів СТ. Зростання частоти аритмії під час фізичного навантаження значно частіше виникало в основних клінічних групах на відміну від контрольної групи хворих (31,3% і 37,5% відповідно проти 5,9%, р<0,033). Така ж закономірність виявлена і в групах хворих із ША і КА. Отже, отримані дані свідчать про достовірне зростання частоти реєстрації аритмій при фізичному навантаженні у хворих із прогресуючою СН. серце аритмія гіпертонічний терапія

Результати ЕхоКГ-дослідження показали, що у хворих із прогресуючою СН і СА, на відміну від контрольної групи, визначали достовірне (p<0,048) зменшення індексу екскурсії стінки аорти (іеА на 12,0%), ударного і систолічного індексів (УІ на 16,3-23,3% та СІ на 17,6-23,7%), сегментарної і глобальної фракції викиду (ФВ на 11,3-10,4% та ФВ_глоб на 24,6-29,4%), швидкості пізнього діастолічного наповнення ЛШ (V_A на 7,7-10,3%) та збільшення індексу передньо-заднього розміру і об'єму ЛП (іЛП на 4,7-3,8% та іV_лп на 6,5-5,6%), індексу маси міокарда ЛШ (іММЛШ на 10,3-10,7%) та середнього тиску в легеневій артерії (СТ_ла на 19,3-16,5%). У пацієнтів із прогресуючою СН і ША спостерігали достовірне (р<0,039) зменшення величини індексу екскурсії стінки аорти (іеА на 12,5-29,2%), сегментарної і глобальної фракції викиду (ФВ на 9,9-21,5% та ФВ_глоб на 13,2-30,2%), швидкості пізнього наповнення ЛШ (V_А на 9,8-22,0%), часу сповільнення раннього діастолічного потоку (DT на 9,0-23,4%) і фракції передсердного наповнення (ФПН на 11,9-23,8%) та збільшення індексу діаметра аорти (іdA на 3,6-4,5%), передньо-заднього розміру і об'єму ЛП (іЛП на 6,2-9,2% та іV_лп на 6,7-9,0%), товщини міжшлуночкової перегородки (ТМШП_д на 5,2-5,7%), індексу маси міокарда ЛШ (іММЛШ на 9,9-17,7%) і середнього тиску в легеневій артерії (СТ_ла на 10,8-24,1%), швидкості раннього діастолічного наповнення ЛШ (V_E на 10,5-17,7%) і співвідношення швидкостей раннього і пізнього діастолічного наповнення ЛШ (V_E/V_A на 20,0-32,3%). Аналогічні зміни виявлені і в групі хворих із прогресуючою СН і КА. Отже, отримані дані свідчили про більш тяжкі порушення структурно-функціонального стану ЛШ в пацієнтів із прогресуючою СН. Водночас порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки носили більш виражений характер у пацієнтів із нападами ШТ (достовірне зменшення іеА, ФВ, ФВ_глоб, V_ЛП/V_КДО, іКСР, іКДР, іММЛШ, СТ_ла, V_А, DT і ФПН та збільшення V_E і V_E/V_A, у порівнянні з хворими без нападів ШТ, р<0,045), що підтверджувало безперечну роль структурно-функціональних порушень міокарда у розвитку злоякісних ША.

У хворих із прогресуючою СН і СА, на відміну від контрольної групи, визначали достовірне (р<0,015) зменшення випадків СН зі збереженою ФВ (ФВ ? 45%) на 30,7-39,6% і збільшення - з вираженою систолічною дисфункцією міокарда (ФВ < 30%) на 28,1-32,7%. Така ж закономірність відмічалась і в пацієнтів з іншими формами аритмій. Отримані дані переконували, що порушення систолічної функції ЛШ є патогенетичною основою прогресування СН при ІХС і ГХ. У свою чергу, у хворих з прогресуючою СН і СА співвідношення концентричної і ексцентричної гіпертрофії було майже однаковим (46,9-48,1% і 50,0-51,9% відповідно), у той час, як у пацієнтів з ША і КА, намічалась тенденція до збільшення відсотку ексцентричної гіпертрофії ЛШ (53,0-66,6%).

У пацієнтів із прогресуючою СН і СА, на відміну від групи контролю, спостерігалась тенденція до зменшення гіпертрофічного (на 10,3-12,2%) і збільшення рестриктивного (на 13,2-15,1%) варіантів діастолічної дисфункції ЛШ. Аналогічні зміни визначались і у хворих із ШЕ. Водночас, у пацієнтів із нападами ШТ і КА зменшення частоти реєстрації гіпертрофічного варіанта набувало статистичної достовірності (на 39,3% і 33,3% відповідно, р<0,046). Відмічені зміни відбувались за рахунок збільшення відсотку як рестриктивного, так і псевдонормального варіантів. Останнє свідчило про певну негативну “еволюцію” порушень діастолічної функції ЛШ в пацієнтів із прогресуючою СН і показувало про взаємообумовлений характер порушень систолічної та діастолічної функцій міокарда.

Результати проведеного багатофакторного аналізу свідчили, що на прогресування СН в обстеженої категорії хворих впливали дві основні групи чинників - аритмічні та структурно-функціональні. Останні мали принципові відмінності в пацієнтів із СА і ША, що вказувало на різні структурно-функціональні передумови прогресування СН в пацієнтів із різними формами аритмій.

Так, для характеристики перебігу СН у хворих із СА була отримана наступна модель логістичної регресії:

Y = 2,76 + 3,02·ВТМ - 0,05·ФВ_глоб - 1,90·ЦІ + 0,046·dA - 0,01·HF + 0,016·Arhyt, (1)

де Y - вихідний параметр, який характеризував характер перебігу СН (при Y ? 0,6 - перебіг СН розцінюється як прогресуючий і при Y < 0,6 - як стабільний);

2,76 - вільний коефіцієнт моделі;

ВТМ - відносна товщина міокарда ЛШ в ум. од. (М-ЕхоКГ);

ФВ_глоб - глобальна фракція викиду ЛШ в % (В- і Д-ЕхоКГ);

ЦІ - циркадний індекс в ум. од. (ХМ ЕКГ);

dA - діаметр аорти в мм (М-ЕхоКГ);

HF - потужність коливань у діапазоні високих частот у нічний час у мс² (оцінка ВСР);

Arhyt - дискретна величина, яка характеризувала реакцію аритмії на фізичне навантаження (1 - навантаження призводило до зростання частоти реєстрації СЕ або розвитку епізодів СТ, 0 - навантаження не призводило до зростання частоти аритмій).

Множинна кореляція моделі 1 була достатньо високою - R=0,95, p<0,00001. Отримана модель характеризувалась високим рівнем інформатив-ності (74%), чутливості (67%) та специфічності (82%). Поєднання високої специфічності з менш високою чутливістю свідчило про відхилення прогнозування в бік гіпердіагностики випадків зі стабільною СН.

Достовірно значимий вплив (р<0,033) на вихідний параметр моделі 1 мали практично всі змінні. Вплив величини діаметра аорти на вихідний параметр був досить низьким (1,2%) і не мав статистичної достовірності (р=0,062). Згідно отриманої моделі, в якості аритмічних чинників прогресування СН у хворих СА виступили “стресові” форми аритмій (показник Arhyt), які виникали на тлі фізичного навантаження і симпатоадреналової активації. Останні, за результатами однофакторного аналізу, слід було розглядати в якості незалежних чинників прогресування СН (інформативність - 60%, чутливість - 74% і специфічність - 58%). Привертає увагу те, що чутливість показника Arhyt перевищила чутливість моделі 1 (74% проти 67%), однак поступалась їй у специфічності (58% проти 82%). Таким чином, урахування патогенетичної форми аритмій із великою часткою ймовірності дозволяє прогнозувати дестабілізацію перебігу СН, у той час, як урахування комплексу інструментальних чинників, виключити можливість прогресування СН у хворих із СА.

У свою чергу, отримані дані переконують, що негативний вплив СА на перебіг СН відбувається лише при певних структурно-функціональних передумовах, а саме: наявності концентричної гіпертрофії (збільшення ВТМ) і систолічної дисфункції ЛШ (зменшення ФВ_глоб), порушеннях структури денної ЧСС (зменшення ЦІ) та зменшенні вагусних впливів у нічний час (зменшення HF). Таким чином, прогресування СН в пацієнтів із частою СЕ і нападами СТ з високою часткою ймовірності можливе при наявності концентричної гіпертрофії в поєднанні з систолічною дисфункцією ЛШ та ознаками вираженої симпатикотонії.

Наступна модель 2 характеризувала перебіг СН у пацієнтів з ША:

Y = - 3,84 + 0,59·V_E + 0,045·ЛП + 0,29·Х₁ - 0,02·LF + 0,07·ТМШП_д + 0,018·Х₂ + 0,012·QRS_d, (2)

де Y - вихідний параметр, який характеризував характер перебігу СН (при Y ? 0,6 - перебіг СН розцінюється як прогресуючий і при Y < 0,6 - як стабільний);

- 3,84 - вільний коефіцієнт;

V_E - швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ в м/с (Д-ЕхоКГ);

ЛП - передньо-задній розмір ЛП в мм (М-ЕхоКГ);

Х₁ - натуральний логарифм від загальної кількості ШЕ, зареєстрованих за 24-годинне моніторування ЕКГ;

LF - потужність коливань у діапазоні низьких частот у нічний час у мс² (оцінка ВСР);

ТМШП_д - товщина міжшлуночкової перегородки в діастолу в мм (М-ЕхоКГ);

Х₂ - відношення кількості парних та групових екстрасистол до всіх зареєстрованих ШЕ в %;

QRS_d - дисперсія інтервалу QRS в мс (стандартна ЕКГ).

Множинна кореляція моделі 2 була достатньо високою - R=0,92, p<0,00001. Отримана модель характеризувалась високим рівнем інформативності (69%), чутливості (65%) та специфічності (74%).

Достовірно значимий вплив (р<0,038) на вихідний параметр моделі 2 мали показники: V_E (36%), Х₂ (23%), ЛП (20%), Х₁ (10%) і LF (7%). Вплив показників ТМШП_д і QRS_d був низьким (3-1%) і не мав статистичної достовірності (р>0,071). Згідно моделі 2, в якості безпосередньо аритмічних чинників дестабілізації перебігу СН в пацієнтів із ША виступили: збільшення загальної кількості ШЕ та співвідношення парних і групових до всіх ШЕ. Однак привертало увагу те, що ізольоване застосування аритмічних чинників для прогнозування перебігу СН показало низьку чутливість (30% і 44% відповідно) і специфічність (37% і 29% відповідно) ознак та свідчило про малу ймовірність прогресування СН лише при наявності частої та парної ШЕ. Отримані дані переконували, що негативний вплив ША на перебіг СН відбувався лише за певних структурно-функціональних передумов: при наявності псевдо-нормального та рестриктивного варіантів діастолічної дисфункції ЛШ (збільшення V_E), дилатації ЛП та зменшенні симпатичної активності в нічний час (зменшення LF). Отже, реалізація ША в якості провокуючого чинника дестабілізації перебігу СН відбувалась лише за умов тяжкого структурного ураження міокарда ЛШ.

Проведений багатофакторний аналіз виявив клініко-інструментальні предиктори частих рецидивів ФП при ІХС в поєднанні з ГХ, ускладнених СН. Ними виявились: величина індексу ЛП, дисперсії зубця Р, показника SDNN, циркадного індексу та загальної кількості СЕ, зареєстрованих за 24-годинне моніторування ЕКГ. При врахуванні відмічених чинників інформативність прогнозу склала 69%, чутливість - 71% і специфічність - 64%. Результати однофакторного аналізу показали, що в якості незалежних предикторів розвитку частих рецидивів ФП можуть розглядатись: дисперсія зубця Р >28 мс (чутливість - 73% і специфічність - 42%), циркадний індекс >1,14 ум. од. (68% і 71%) та індекс розміру ЛП >21,6 мм/м² (62% і 34%).

У свою чергу було отримано, що на розвиток нападів ШТ при ІХС в поєднанні з ГХ, ускладнених СН, впливають: величина дисперсії інтервалу Q-T, кількість виявлених за добу парних і групових ШЕ, перенесений інфаркт міокарда, величина маси міокарда ЛШ, швидкості раннього діастолічного наповнення ЛШ та кількість, виявлених за добу, епізодів ішемії. Урахування зазначених чинників з інформативністю 66%, чутливістю 75% і специфічністю 64% дозволяє прогнозувати розвиток нападів ШТ в даної категорії хворих. В якості незалежних і високочутливих предикторів розвитку ШТ слід було розглядати: величину дисперсії коригованого інтервалу Q-T>58 мс (чутливість - 100% і специфічність - 64%), перенесений Q-інфаркт міокарда (83% і 54%), величину маси міокарда ЛШ >413 г (87% і 49%) та кількість епізодів ішемії >1 за добу (62% і 71%). Приведені дані свідчили, що розвиток стійких епізодів ШТ слід очікувати в пацієнтів із перенесеним Q-інфарктом міокарда, вираженим структурно-геометричним та електричним ремоделюванням ЛШ, епізодами ішемії міокарда.

Аналіз проведеного лікування свідчив, що позитивний клінічний ефект протягом двох років спостереження спостерігали в 114 (69,9%) обстежених пацієнтів. 49 (30,1%) хворих були виключені з дослідження згідно критеріїв наведених вище. Середній термін спостереження за хворими основних клінічних груп склав 23,0±0,67 (від 4 до 41) місяці.

Результати проведеного лікування показали певну залежність ефективності застосованих варіантів терапії від клінічної форми аритмії і відсутність залежності від варіанта дисфункції міокарда та типу структурно-геометричного ремоделювання ЛШ. Отже, слід думати, що характер дисфункції міокарда та тип його ремоделювання не є ключовим чинником у підборі ефективного лікування даної категорії хворих.

Аналіз клінічної ефективності карведилолу і метопрололу дав можливість виявити невисоку ефективність препаратів протягом двох років лікування. При цьому спостерігалась деяка різнонаправленність в ефективності препаратів при різних клінічних варіантах аритмій. Так, клінічна ефективність метопрололу була значно вищою, у порівнянні з карведилолом, у пацієнтів з СА протягом всього періоду лікування. Останнє набувало статистичної достовірності у хворих із нападами СТ на 6, 12 і 24 місяцях лікування (31%, 27%, 27% проти 12%, 8% і 4% відповідно, р<0,047). У свою чергу, у пацієнтів із ШЕ клінічна ефективність карведилолу достовірно перевищила ефективність метопрололу на 12 і 24 місяці лікування (47% і 41% проти 18% і 12% відповідно, р<0,038).

Результати лікування в-АБ показали відносну безпечність їх застосування протягом 24 місяців. Так, у цілому побічні реакції препаратів спостерігали в 23 (16,2%) випадках. Частота побічних реакцій у групі карведилолу та метопрололу була приблизно однаковою і склала 16,9% і 15,5% відповідно. Серед різних побічних реакцій дещо частіше (у 10,6% випадків) визначались синусова брадикардія та епізоди синоатріальної блокади 2 ст. Дещо рідше спостерігали неврологічні розлади (2,1%), які характеризувались виникненням безсоння і кошмарних сновидінь, та гіпотонію (3,5%).

Клінічна ефективність аміодарона протягом 12 місяців лікування достовірно (р<0,05) перевищила ефективність метопрололу і карведилолу в пацієнтів із КА (70,0% проти 16,7% і 16,7% відповідно), метопрололу - у пацієнтів із ШЕ (46,2% проти 17,6%) і карведилолу - у хворих із СА (55,0% проти 13,3%). При більш тривалому застосуванні препарату (протягом 24 місяців) достовірність (р<0,05) в ефективності зберігалась лише відносно метопрололу - у пацієнтів із ШЕ (38,5% проти 11,8%) і карведилолу - у хворих із нападами СТ (40,0% проти 3,8%). У свою чергу, ефективність аміодарона достовірно (р<0,05) поступалась ефективності комбінації метопролол+аміодарон у хворих із нападами СТ на 24 місяці (40,0% проти 81,8%) та комбінації карведилол+аміодарон у пацієнтів із ШЕ на 12 і 24 місяці лікування (46,2% і 38,5% проти 88,9% і 77,8%).

Водночас, лікування аміодароном, на відміну від інших варіантів терапії, супроводжувалось найбільш вираженим зниженням клінічної ефективності (на 54,2%) від 2 до 24 місяця. Феномен “ухилення від клінічного ефекта” при лікуванні препаратом характеризувався “відновленням” аритмологічної симптоматики (збільшенням частоти реєстрації екстрасистолії та нападів СТ), що обумовлювало перегляд тактики ведення пацієнтів. Отримані дані наводили на думку про доцільність тривалого застосування аміодарона в режимі “малих доз” (не більше 1400 мг/тиждень) та необхідність перегляду тактики тривалого лікування препаратом.

Побічні реакції при лікуванні аміодароном спостерігали в 10 (15,4%) випадках. Серед них частіше (9,2%) визначався феномен фотосенсибілізації, який у жодному випадку не потребував відміни препарату. Синусову брадикардію спостерігали в 2 (3,1%) та ознаки аміодарон-індуційованої тиреопатії - ще в 2 (3,1%) випадках. Таким чином, при тривалому лікуванні аміодароном у режимі “малих доз” частота розвитку різних побічних реакцій не перевищує таку при застосуванні в-АБ (15,4% проти 16,2%).

Безперечно, ключовим моментом проведеного дослідження була оцінка ефективності та безпечності застосування комбінацій в-АБ з аміодароном. Так, клінічна ефективність комбінацій достовірно (р<0,042) перевищила ефективність карведилолу і метопрололу протягом усього терміну лікування в пацієнтів із нападами СТ і КА, ефективність метопрололу - у хворих із ШЕ і карведилолу - у пацієнтів із СЕ.

У свою чергу, у хворих із СЕ і нападами СТ ефективність комбінації метопролол+аміодарон достовірно перевищила ефективність аміодарона (90,9% і 81,8% проти 60,0% і 40,0% відповідно, р<0,05) на 12 і 24 місяцях і комбінації карведилол+аміодарон (81,8% проти 50,0%, р<0,05) на 24 місяці лікування. У хворих із ШЕ комбінація карведилол+аміодарон достовірно перевищила ефективність аміодарона (88,9% і 77,8% проти 46,2% і 38,5% відповідно, р<0,041) на 12 місяці терапії. У хворих із нападами ШТ ефективність комбінації карведилол+аміодарон достовірно перевищила ефективність комбінації метопролол+аміодарон (72,7% проти 30,0%, р<0,041) на 24 місяці лікування. Отже, отримані дані свідчать про вищу клінічну ефективність комбінацій в-АБ з аміодароном, у порівнянні з монотерапією препаратами, у пацієнтів із прогресуючою СН і різними аритміями. Водночас результати дослідження переконують, що до призначення комбінацій різних в-АБ з аміодароном у даної категорії хворих слід підходити диференційовано.