Профілактика перинатальної патології у вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного генезу

Размещено на http://allbest.ru

МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Одеський державний медичний університет

УДК 618.36-008.64-02:616.9-022]-07

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ПРОФІЛАКТИКА ПЕРИНАТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ У ВАГІТНИХ З СИНДРОМОМ ПЛАЦЕНТАРНОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ІНФЕКЦІЙНОГО ГЕНЕЗУ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Костарєва Лідія Петрівна

Одеса - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник:доктор медичних наук, професор Рожковська Наталя Миколаївна, Одеський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Леуш Станіслав Сергійович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор Гайструк Анатолій Никифорович,

Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділення патології вагітності та пологів, м. Київ

Захист відбудеться 30.06. 2006р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 Одеського державного медичного університету (65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету (65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 3).

Автореферат розісланий 27.06.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, канд. мед. наук О.О.Старець

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Демографічна криза, яка спостерігається в Україні, супроводжується низьким рівнем народжуваності, високою загальною смертністю й від'ємним приростом населення, що ставить проблему здоров'я, особливо вагітних і дітей, в ранг загальнонаціональних (Гойда Н.Г., Жилка Н.Я., 2004).

Протягом останніх років збільшується роль перинатальної інфекційної патології в структурі репродуктивних втрат (Запорожан В.М. і співавт., 2006, Вдовиченко Ю.П. і співавт., 2005, Huppert J.S. et al., 2005). Частота порушень мікробіоценозу піхви у вагітних з акушерською патологією сягає 65 %. Вагітність є фактором ризику розвитку інфекцій, що викликаються умовно-патогенною мікрофлорою і мікроорганізмами із слабкою вірулентністю і факторами агресії, вірусної інвазії (Зелінський О.О. і співавт., 2003; Леуш С.С. і співавт., 2001, Орджоникидзе Н.В., 2005, Hogben M.H.et al., 2002). Плацентарна недостатність у вагітних з порушеннями мікробіоценозу піхви і наявністю інфекцій, що передаються статевим шляхом, виникає в 2-4 рази частіше, ніж у загальній популяції (Гайструк А.Н., 2001, Тютюнник В.Л. і співавт., 2005). Близько 2 % дітей інфікуються внутрішньоутробно і 10 % - під час або після пологів. Джерелом інфекції є організм інфікованої матері. З проявами внутрішньоутробної інфекції народжується від 10 до 53 % дітей (Камінський В.В., 2004; Жук С.І., 2005) Обов'язковою умовою для розвитку внутрішньоутробної інфекції є наявність у вагітної гострого або хронічного запального процессу (Венцківський Б.М.,Сенчук А.Я., 2003, Bradshaw C.S.et al., 2005). Урогенітальні інфекційні захворювання під час фізіологічної імуносупресії при вагітності нерідко загострюються або переходять з латентної форми в активну, що збільшує ризик плацентарної недостатності, материнських і перинатальних ускладнень (Нагорна В.Ф. і співавт., 2002, Obata-Yasuoka M.et al., 2002, Gutman R.E. et al., 2005). Серед різних видів збудників все більшого значення набувають поєднані інфекції, в різних формах і клінічних проявах (Laibl V.R., 2005).

Але на сьогодні механізми ураження фетоплацентарного комплексу за умови інфекції у матері вивчені недостатньо (Gibbs R.S., 2003). Відсутність єдиної концепції щодо ролі вірусних, вірусно-бактеріальних асоціацій в розвитку плацентарної недостатності інфекційного ґенезу погіршує результати лікування таких хворих (Brown Z.A. et al., 2005,Yamaguchi K. et al., 2005). В літературі останніх років наводяться поодинокі дані щодо використання в комплексному лікуванні вагітних з плацентарною недостатністю та інфекційною патологією озонотерапії, імуномодуляторів, але ці дані нечисленні і суперечливі. Не визначений вплив комбінованого застосування інтерфероногенів та озонотерапії на фетоплацентарний комплекс, імунний та інтерфероновий статус при вагітності, перинатальні наслідки. Тому вивчення механізмів впливу інфекцій на фетоплацентарний комплекс та оптимізація профілактики ускладнень перинатального періоду буде сприяти покращанню наслідків для матері і плода.

Зв'язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Наші дослідження продовжують і розвивають напрямок науково-дослідних робіт Одеського державного медичного університету та є складовою частиною НДР “Сучасний стан репродуктивного здоров'я населення Одеського регіону та вдосконалення діагностично-лікувальних заходів щодо профілактики материнської та дитячої захворюваності” (№ держ. реєстрації 0105U001158). Дисертант є співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження стало покращання перинатальних наслідків у вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного генезу шляхом комбінованого застосування в комплексному лікуванні людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 та внутрішньовенної озонотерапії.

Для реалізації поставленої мети були поставлені такі завдання:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу гестаційного періоду, мікробіоценозу статевих шляхів у вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного ґенезу.

2. Охарактеризувати стан фетоплацентарного комплексу у вагітних з плацентарною недостатністю на фоні активації генітальної інфекції.

3. Оцінити зміни в клітинній та гуморальній ланках імунної системи у вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного ґенезу.

4. Встановити особливості інтерферонової ланки імунної системи у обстежених вагітних.

5. Розробити комплексний метод профілактики перинатальної патології у вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного генезу з використанням людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 та внутрішньовенної озонотерапії та оцінити його ефективність порівняно з традиційним лікуванням.

Об'єкт дослідження: плацентарна недостатність на фоні генітальної інфекції у вагітних.

Предмет дослідження: перебіг вагітності, стан фетоплацентарного комплексу, мікробіоценозу статевих шляхів, клітинної, гуморальної та інтерферонової ланок імунної системи при плацентарній недостатності інфекційного генезу.

Методи дослідження: загальноклінічні, клініко-лабораторні, мікробіологічні, молекулярно-біологічні, імунологічні, біофізичні, імуноферментні, морфологічні, гістологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Наукова новизна дослідження полягає у визначенні особливостей перебігу гестаційного періоду при плацентарній недостатності інфекційного ґенезу, визначенні особливостей мікробіоценозу статевих шляхів у вагітних з плацентарною недостатністю на фоні змішаної генітальної інфекції у матері. Проведена наукова оцінка впливу інфекційної патології репродуктивної системи на стан плода і плаценти. Розширено наукові уявлення щодо патогенезу плацентарної недостатності у вагітних з інфекційною патологією репродуктивної системи.

Вперше визначені особливості клітинної, гуморальної та інтерферонової ланок імунної системи у вагітних з плацентарною недостатністю інфекційного ґенезу. Дано наукове обґрунтування необхідності корекції виявлених зрушень. Оцінені зміни показників імунітету та інтерферонового статусу під впливом комплексного лікування з використанням людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 та внутрішньовенної озонотерапії.

Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення роботи полягає в розробці профілактично-лікувального алгоритму ведення періоду гестації у вагітних групи високого ризику інфекційних ускладнень, оптимізації профілактики перинатальної патології у вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного ґенезу шляхом включення в комплексне лікування людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 та внутрішньовенної озонотерапії. Раціональне ведення вагітності дає змогу лікарю-акушеру використати всі можливі заходи для зменшення ймовірності внутрішньоутробного інфікування та внутрішньоутробної смерті плода, обережного розродження при досягненні плодом життєздатного гестаційного віку. вагітний плацентарний інфекція інтерферон

Розроблений алгоритм профілактики перинатальної патології при плацентарній недостатності інфекційного генезу впроваджений та застосовується в Обласному пологовому будинку м. Одеси (акт впровадження від 20. 01. 2006 р.), пологовому об'єднанні № 7 м. Одеси (акт впровадження від 23.01.2006 р.), жіночих консультаціях №8, №9 м.Одеси (акти впровадження від 21.02.2006 р.). Результати дослідження впроваджені в навчальний процес кафедри акушерства та гінекології № 1, патологічної анатомії Одеського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача полягає в постановці задач дослідження, обгрунтуванні та розробці методів їх вирішення, науковому аналізі та інтерпретації одержаних результатів, формулюванні основних положень та висновків дисертації. Автором особисто проведені патентно-інформаційний аналіз, відбір, обстеження, лікування і розродження вагітних, статистична обробка результатів дослідження.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені і дістали позитивну оцінку на науково-практичних конференціях з міжнародною участю “Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2005), “Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии (Судак, 2005), Пироговській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених (Москва, Росія, 2005), Ювілейному VIII З'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005), засіданнях Одеської філії Асоціації акушерів-гінекологів України (Одеса, 2004-2006).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 8 наукових роботах, у тому числі 5 статтях у наукових фахових журналах і збірниках наукових праць, рекомендованих ВАК України. За матеріалами проведених автором досліджень виданий інформаційний лист.

Обсяг та структура дисертації. Робота викладена на 150 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, трьох розділів власних досліджень, висновків та списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 20 таблицями, 17 рисунками. Список літератури містить 234 джерела, з них 132 - вітчизняних та російськомовних і 102 - зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. При проспективному аналізі проведено обстеження 197 вагітних. З цієї групи відібрано 159 жінок з одноплідною вагітністю на фоні інфекційної патології репродуктивної системи, з яких для подальшого дослідження відібрано 86 пацієнток із плацентарною недостатністю інфекційного ґенезу.

Критеріями виділення когорти вагітних з плацентарною недостатністю інфекційного генезу були перинатальні втрати за наявності підтвердженої інфекції в анамнезі, активація генітальної інфекції у матері під час даної вагітності, ознаки дистресу плода за даними кардіотокографії, ультрасонографії, доплерометрії кровотоку, біофізичного профілю плода, відсутність інших екстрагенітальних та акушерських ускладнень, які могли бути причиною плацентарної недостатності.

При встановленні діагнозу плацентарної недостатності інфекційного генезу всі пацієнтки одержували комплексне лікування, що включало антибіотикотерапію за показаннями (амоксицилін або джозаміцин), антиагреганти (діпірідамол), антигіпоксанти (актовегин), вітаміни (прегнавіт), місцеву санацію пологових шляхів (гінопеварил, пімафуцин). Вагітні з плацентарною недостатністю були рандомізовані в дві клінічні групи: 43 пацієнтки (1 група, основна), одержували в комплексному лікуванні комбінацію внутрішньовенної озонотерапії і людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 (віферону), 43 вагітні (2 група, порівняння) - лише традиційне комплексне лікування. Контрольну (3 групу) склали 35 практично здорових вагітних жінок без ознак інфекційної патології.

Внутрішньовенні крапельні інфузії озонованого фізіологічного розчину об'ємом 200-400 мл з діапазоном вихідних концентрацій озону 1-4 мг/мл, здійснювали зі швидкістю 80-120 крапель на хвилину, загальним курсом 6-8 процедур, через день. Озонотерапію проводили в термінах до 12 тижнів, 16-18 тижнів, 24-28 тижнів і після 30 тижнів вагітності (3-5 курсів). Віферон (людський рекомбінантний інтерферон альфа-2) в термінах 28-34 тижні призначали дозою 150 000 МО, по 2 свічці на добу через день (з 12-годинним інтервалом) ректально, протягом 10 днів; в термінах 35-39 тижнів по 500 000 МО, по 2 свічці на добу щоденно (з 12-годинним інтервалом) ректально, протягом 5 днів. Всього проводили 3 курси лікування протягом вагітності з інтервалом між ними не менше 7 днів.

Дослідні групи були ідентичні (не мали достовірних відмінностей за параметрами, що вивчаються), і підбиралися за принципом копія-пара.

Вивчали параметри фізичного розвитку та особливості перебігу періоду адаптації новонароджених від матерів основних і контрольної групи. Проводили морфогістологічне дослідження 50 плацент обстежених жінок за методикою О.П. Мілованова та А. І. Брусиловського в модифікації К.П.Калашникової.

При аналізі одержаних даних, поряд з традиційною клінічною характеристикою, паритетом, показниками прибавки маси тіла, враховували дані соматичного стану, менструальної функції, репродуктивного анамнезу, особливості перебігу попередніх і даної вагітностей, антропометричні характеристики і стан новонароджених.

При обстеженні вагітних особливу увагу звертали на загальний та спеціальний анамнез. В динаміці вимірювали масу тіла, рівень артеріального тиску (АТ), окружність живота, висоту дна матки над лоном. Верифікацію терміну вагітності здійснювали за допомогою ультразвукового дослідження. Спеціальному аналізу підлягали дані ультразвукової фетометрії та плацентографії, фетального моніторингу серцевого ритму, біофізичного профілю плода, доплерометрії матково-плацентарного і плодо-плацентарного кровоплину. Ультразвукове дослідження (УЗД) та доплерометрію кровотоку проводили за допомогою сканера“Aloka SSD-680” (Японія) із використанням секторального, конвексного та допплерівського датчиків. Біофізичний профіль плода оцінювали за методикою A.Vintzileos et.al. (1987). Ультразвукова плацентографія включала вивчення розташування, товщини і структури плаценти, ступеня її зрілості, характеристику навколоплідних вод

Моніторинг серцевої діяльності плода з урахуванням добових ритмів здійснювали шляхом зовнішньої кардіотокографії за допомогою апарату ВМТ 9141 (Німеччина). В динаміці проводили нестресовий тест (НСТ), оцінку кардіотахограм (КТГ) проводили з урахуванням сучасних рекомендацій (Маркін Л.Б. і співавт., 2005)

Виконували бактеріоскопічне вивчення чистоти піхвових мазків з їх фарбуванням по Граму, Романовському-Гімзі, бактеріологічне дослідження виділень з піхви, цервікального каналу, уретри, поверхні плаценти. Для виявлення чистих культур мікроорганізмів матеріал засівали на живильні середовища: 5 % кров'яний агар, цукровий бульон, жовтково-сольовий агар, середовища Ендо, Сабуро, середовище для культивування лактобактерій, тіогліколеве середовище.

Скринінг на найбільш поширені захворювання, що передаються статевим шляхом (хламідіоз, мікоплазмоз, уреаплазмоз, трихомоніаз, гонорея), бактеріальний вагіноз, кандидоз виконували методом імуноферментного аналізу та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

Визначення Ig M- i Ig G-антитіл до цитомегаловірусу (ЦМВ) і генітального герпесу, або вірусу простого герпесу типу 2 (ВПГ-2) проводили шляхом твердофазного імуноферментного сендвич-аналізу із використанням стандартних наборів моноклональних антитіл фірми Abbott (США). Поглинання вимірювали при 450 нм на ридері для мікропланшетів. Результати аналізу вважали позитивними, якщо поглинання зразку (А₄₅₀) COV. Специфічні методи дослідження включали також виявлення вірусної ДНК в гомогенатах клітин із цервікального слизу, носоглоткових змивів новонароджених методом полімеразної ампліфікації ДНК. З метою діагностики внутрішньоутробного інфікування визначали також рівень специфічних Ig A, M, G у сироватці крові новонароджених.

Вивчення стану імунної системи включало оцінку її клітинної, гуморальної та інтерферонової ланок. Лімфоцити для фенотипових досліджень одержували із зразків гепаринізованої периферичної крові пацієнток, відмивали та інкубували з моноклональними антитілами до СD3⁺ СD4⁺, СD8⁺, СD19⁺ антигенам виробництва фірми “Весtоn Dickinson” (США). Після дворазового відмивання лімфоцити аналізували на проточному цитофлюориметрі “Вrуtе НS” (США). Для оцінки гуморального імунітету проводили дослідження рівня показників сироваткових IgА, ІgМ, ІgG у периферичній крові методом простої радіальної імунодифузії за Маnсіnі. Дослідження інтерферонової ланки імунної системи проводили за методом Єршова Ф. І. (1996). Нами були досліджені рівень циркулюючого в крові сироваткового інтерферону (ІФН), спонтанної інтерферонової реакції лейкоцитів (СПІЛ), продукції лейкоцитами інтерферону альфа (ІФН-) у разі його індукції іn vitro вірусом хвороби Ньюкасла (ВХН), та інтерферону гама (ІФН-) при його індукції in vitro фітогемаглютиніном Р (ФГА). Статистичну обробку результатів дослідження проводили на персональному комп'ютері в таблицях Місrosoft Ехсеl з використанням варіаційного та кореляційного аналізу При Гаусовському розподілі у вибірці однотипних ознак використовували t-критерій Стьюдента. Різницю вважали вірогідною при р<0,05. Для порівняння відносних величин застосовували критерій згідності Пірсона ².

Результати дослідження та їх обговорення. Вік вагітних дослідних груп коливався від 16 до 38 років і в середньому дорівнював 24,30,3 року в основній групі і 23,90,4 року в групі порівняння, при цьому спостерігалося збільшення числа повторновагітних. Аналізуючи анамнез пацієнток дослідних груп, ми відзначили високу частоту екстрагенітальних і генітальних запальних захворювань, невисокий соціальний статус; вплив стресових чинників оточення.

Більшість жінок відзначала в анамнезі важкий рецидивуючий перебіг генітальної вірусно-бактеріальної інфекції (герпес, хламідіоз, мікоплазмоз, уреаплазмоз), часті ГРВІ дитячі та екстрагенітальні інфекції. При дослідженні мікробіоценозу піхви найчастіше виявлялися бактеріально-вірусні, бактеріально-вірусно-грибкові асоціації. Серед мікрофлори переважали хламідії, мікоплазми, уреаплазми, гарднерели, стрептококи і кандиди (рис.1).



Рис.1. Інфекції статевих шляхів (в %) у обстежених вагітних

У пацієнток дослідних груп при бактеріоскопічному дослідженні вмісту піхви та цервікального каналу відзначалась підвищена кількість лейкоцитів (понад 50 у полі зору), переважно кокова мікрофлора.

Результати бактеріоскопії корелювали з даними бактеріологічного дослідження. Стан дисбіозу піхви та цервікального каналу характеризувався пригніченням резидентної мікрофлори (лактобактерій), що в нормі забезпечують колонізаційну резистентність, на фоні конкурентного заміщення представниками факультативної умовно-патогенної мікрофлори, що узгоджується з даними Крижанівської І.О. і співавт., 2005.

Серед патогенної і умовно-патогенної мікрофлори кишкова паличка виявлялась в 30,2% і 27,9 % в 1 і 2 групі відповідно, проти 14,3 % в контролі; золотавий стафілокок - у 18,6 % і 20, 9 % проти 5,7 % в контролі, гемолітичний стафілокок - у 16,3 % і 14,0 %, епідермальний стафілокок - в 37,2 % і 39,5 % випадків і 1 і 2 групі проти 17,1 % в контролі, ентерококи - у 25,6 % і 20,9 % випадків в дослідних групах проти 11, 4 % в контролі, клебсієли - у 18, 6 % і 16, 3 % випадків в 1 і 2 групі проти 5,7 % у вагітних 3 групи. В усіх випадках зустрічались асоціації 2-3 і більше мікроорганізмів.

Діагностичні титри Ig G-антитіл до ЦМВ у контролі виявлені лише в 5 (14,3 %) випадків проти 26 (60,5 %) в 1 групі і 25 (58,1 %) в 2 групі; до ВПГ-2 - відповідно в 4 (11,4 %) в контролі проти 22 (51,2 %) в 1 групі і 20 (46,5 %) в 2 груп (рис.2).

Рис.2. Частота виявлення діагностичних титрів ЦМВ- і ВПГ-2-інфекції у обстежених вагітних.

Найбільш частими ускладненнями (достовірно частішими, ніж, в контролі), були тривала загроза переривання вагітності та передчасних пологів (у 23 (53,5 %) і 24 (55,8 %) випадків, залізодефіцитна анемія (у 14 (32,6 %) і 13 (30,2 %) жінок), пізній гестоз в 5(11,6 %) і 6 (14,6 %) випадках, гострі респіраторні, в тому числі вірусні, захворювання, активація осередків урогенітальної інфекції.

Оцінка функціонального стану фетоплацентарного комплексу в обох дослідних групах проти контролю продемонструвала достовірне збільшення частоти асиметричної форми ЗВУР плода (17,4 %), патологічних змін серцевого ритму (24,1 % ) та біофізичного профілю (55,8 %), маловоддя (20,9 %), багатоводдя (16,2 %) , порушень ехоструктури плаценти (незрілість - 18,1 %, передчасне дозрівання - 28,0 %, гіпер і гіпоехогенні включення - 17,4 % тощо) порівняно з контролем. В 23-х випадках (53,5 %) основної групи і 22-х - в групі порівняння 51,2 %) мали місце порушення кровоплину в маткових артеріях і артерії пупкового канатика (І-ІІ ступінь порушення гемодинаміки), що проявлялось підвищенням систоло-діастоличного співвідношення.

Виявлені позитивні корелятивні зв'язки між інфікуванням герпесвірусною інфекцією та розвитком маловоддя (r =+0,85), анемії вагітних (r = +0,74, зменшенням варіабельності серцевого ритму плоду (r = + 0,88) та кількості його дихальних рухів (r = +0,90).

При вивченні показників імунної системи нами було виявлено, що в жінок дослідних груп наявні значні порушення в системі імунітету, у порівнянні з контролем, причому, найбільш виражені у жінок з наявністю вірусної інфекції. У пацієнток основних груп знижена кількість лейкоцитів: (4,6 0,6) 10⁹ /л та (5,8 0,7) 10 ⁹ / л у 1 та 2 групах, відповідно до групи контролю (6,8 0,3) 10 ⁹ / л; лімфоцитів: (22,4 1,6) % та (24,1 1,8) % у 1 та 2 групах, відповідно, у порівнянні з групою контролю (32,8 1,5) %.

Зміни популяційного складу лімфоцитів у обстежених пацієнток характеризувались достовірним зниженням кількості CD3⁺ клітин до (52,4 2,5) % та (57,6 2,6) % у 1 та 2 групах, відповідно, у порівнянні з групою контролю (66,7 2,4) %. Кількість CD4⁺ клітин також достовірно знижена: (32,6 1,7) % та (34,2 1,9) % у 1 і 2 групах відповідно, у порівнянні з групою контролю (40,3 2,5) %.

У інфікованих вагітних достовірно підвищена кількість CD8+ клітин: (26,2 1,9) % та (24,3 1,7) % у 1 та 2 групах, відповідно, у порівнянні з групою контролю (20,1 1,6) %. Співвідношення CD4⁺/CD8⁺ було знижено і складало 1,24 0,18 та 1,41 0,16 у 1 та 2 групах відповідно, у порівнянні з групою контролю 2,01 0,21, що свідчить про вираженість імуносупресії у цих пацієнток. Кількість CD19⁺ клітин дорівнювала (8,7 0,5) % та (8,2 0,7) % у 1 та 2 групах відповідно, що достовірно не відрізняється від групи контролю (8,1 0,6) %. Мало місце збільшення вмісту Ig M, що свідчило про антигенну стимуляцію популяції В-лімфоцитів в процесі хронічного інфекційного захворювання і неспроможність гуморальної ланки імунітету в елімінації збудника (Сидорова І.С. і співавт., 2004).

При первинному дослідженні інтерферонового статусу в дослідних групах виявлено зниження здатності лейкоцитів крові до продукції ІФН- і ІФН-, при зростанні СПІЛ та сироваткового ІФН, що свідчило про неспроможність противірусного і антибактеріального імунітету (табл.1).

Таблиця 1 Показники інтерферонової ланки імунної системи в обстежених вагітних

Показники, ОД/мл	1 група (n=43)	2 група (n=43)	3 група (n=35)	Р
Сироватковий ІФН	31,4 1,5	28,3 1,6	4,1±0,1	Р1-2>0,05 Р1,2-3 0,001
СПІЛ	8,1 0,5	7,20,6	4,20,3	Р1-2> 0,05 Р1,2-3 0,05
ІФН -	6,50,6	7,9 0,9	71,4±5,2	Р1-2> 0,05 Р1,2-3 0,001
ІФН -	4,60,7	6,5 0,6	20,9±2,6	Р1-2> 0,05 Р1,2-3 0,001

Аналіз перебігу періоду гестації в 1 групі вагітних продемонстрував більш швидку позитивну динаміку клінічних симптомів основного захворювання, нормалізацію мікробіоценозу піхви. Після проведеного комплексного лікування з використанням віферону та озонотерапії в мікробному пейзажі піхви і цервікального каналу достовірно знижувалась концентрація умовно-патогенних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, підвищився вміст лактобактерій, зменшилась концентрація грибкової мікрофлори.

Позитивна динаміка змін основних регулюючих систем організму матері сприяла покращанню стану внутрішньоутробного пацієнта в 88,4 % випадків у основній групі і в 58,1 % випадків у групі порівняння: прискорювались темпи росту плоду, нормалізувалась гемодинаміка в системі мати-плацента-плід, зменшувалась виразність внутрішньоутробної гіпоксії за даними моніторингу серцевого ритму та біофізичного профілю плода.

Після проведеного лікування в основній групі показники імунної системи нормалізувались: достовірно збільшувався відносний вміст Т-лімфоцитів (CD3⁺) і іммунорегуляторного індексу (CD4⁺/CD8⁺) за рахунок збільшення Т-хелперів (CD4⁺), відбувалось зниження рівня IgМ, підвищення вмісту Ig A, що відображає компенсацію гуморальної відповіді і функціональну спроможність Т-системи імунітету (Тютюнник В.Л. і співавт., 2005).

Зростання інтерферонового індексу (знижувався рівень сироваткового інтерферону і спонтанна інтерферонова реакція лейкоцитів, збільшувався рівень ІФН- і ІФН-), набувало достовірні відмінності в 1 групі пацієнток, при поєднаному вживанні людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 і внутрішньовенної озонотерапії. Це свідчило про підсилення неспецифічної резистентності організму і позитивний ефект терапії.

В 2 групі мало місце прогресування вторинної імунної і інтерферонової недостатності, дисгамаглобулінемія (зниження рівнів Ig G і Ig А при підвищенні вмісту Ig M).

Найсприятливіші наслідки вагітності мали місце в основній групі пацієнток, де мало місце пролонгування вагітності, зменшення частоти передчасних пологів, передчасного розриву плодових оболонок, несвоєчасного вилиття навколоплідних вод, оперативного розродження, інтранатальної гіпоксії плоду, післяпологових інфекційних ускладнень.

Так, передчасні пологи відбулися в 11 (25,6 %) випадків в групі порівняння проти 5 (11,6 %) в основній групі (p < 0,05). ЗВУР при народженні діагностована в 6 (14,0 %) випадків в основній групі і 10 (23,2 %) - в групі порівняння (p < 0,05). Несвоєчасне вилитття навколоплідних вод Елективне розродження шляхом кесаревого розтину проведено в 16 (37,2 %) у групі порівняння і в 8 (18,6 %) випадків в основній групі і 4 (11,4 %) в контролі.

В основній групі вагітних спостерігали зменшення тривалості латентної (3,560,43 год) і активної (3,250,29 год) фази пологів проти відповідно 5,110,45 і 4,310,68 год в групах порівняння (p < 0,05). Частота стрімких (9,3 %) і затяжних пологів (7,0 %) була меншою, ніж у групі порівняння, але більшою, ніж в контролі. Запізнілі пологи мали місце в 5,85 % випадках в групах порівняння. Меконіальне забарвлення амніотичної рідини в пологах мало місце в 8 (18,6 %) випадках в групі порівняння проти 4 (9,3 % ) в основній групі.

Середня маса як доношених, так і недоношених новонароджених в основній групі (відповідно 331945 г і 246367 г) достовірно перевищувала таку в групі порівняння (301235 г і 2023 69 г, p < 0,05).

В стані гіпоксії народилося 10 (23,3 %) дітей в основній групі і 26 (60,5%) в групі порівняння (p < 0,001). Реанімаційну допомогу в пологовому залі отримали 5 (11,6 %) дітей в основній групі і 10 (23,3 %) новонароджених в групі порівняння. В групі порівняння інтранатально загинула 1 дитина, в ранньому неонатальному періоді помер 1 новонароджений з реалізацією ВУІ, антенатально загинуло 2 дитини (при патоморфологічному дослідженні виявлені лімфогістіоцитарні інфільтрати та цитомегалічні клітини в респіраторному тракті та гепатоцитах). Причинами смерті недоношених дітей були крововиливи в різні відділи нервової системи, РДС-синдром, пневмонія, сепсис.

Крововтрата в пологах в основній групі вагітних суттєво не відрізнялась від такої в контролі, в той час як у групі порівняння спостерігалась тенденція до збільшення крововтрати як при вагінальному (254,734,5 мл), так і при абдомінальному (757,9 55,6 мл) розродженні у порівнянні з контролем (відповідно 186,610,5 мл і 560,122,7 мл; p < 0,05). Післяпологові кровотечі мали місце в 5 (11,6 %) випадків в групі порівняння і в 2 (4, 7 % ) в основній групі (p < 0,05).

В післяпологовому періоді частота гнійно-септичних ускладнень (ендоміометрит, інфекція рани, тромбофлебіт) в основній групі складала 5 (11,6%), в групі порівняння 8 (18,6 %); в контролі випадківі післяпологової інфекції не було.

Таким чином, в основних групах вагітних ми спостерігали більш сприятливий перебіг пологового акту, зменшення частоти ускладнень з боку матері і плода, що свідчило про ефективність запропонованих нами методу профілактики перинатальної патології при ПН інфекційного генезу.

При морфогістологічному дослідженні плацент нами виявлені деструктивні і компенсаторно-пристосовні процеси, виразність яких залежала від ступеня патологічної дії інфекційного чинника, стану імунітету вагітної, об'єму проведених лікувальних заходів, Зміни в пупковому канатику, оболонках і плаценті мали характер гострого запалення, а також елементи як раннього дозрівання, так і патологічної незрілості посліду, які притаманні для вторинної плацентарної недостатності. Ці результати узгоджуються з дослідженнями Н.І.Бубнової і співавт., 2001.

Комплексне лікування із застосуванням людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 та озонотерапії сприяло покращанню плацентарної мікроциркуляції, зменшенню запальної реакції, що мало позитивний вплив на морфофункціональний стан фетоплацентарного комплексу і перинатальні наслідки. У вагітних основної групи спостерігали зменшення виразності запальних реакцій в посліді (незрілості ворсинчастого дерева, гіповаскуляризації термінальних ворсин), часткову нейтралізацію цитопатогенної дії вірусно-бактеріальних асоціацій. Ці результати з'явилися віддзеркаленням ступеня виразності порушення функції плаценти, а також народження недоношених дітей і дітей з синдромом ЗВУР і внутрішньоутробного інфікування.

Ознаки дезадаптації новонароджених (патологічна втрата маси тіла, пізніше її відновлення, відпадання кукси пупкового канатику після 7 дня,) достовірно частіше виявлялися в групі порівняння, а в основній групі не відрізнялися від відповідних показників в контролі (табл.2).

Переважна кількість випадків неонатальної інфекції в групі порівняння представлені малими формами - кон'юнктивіт, риніт, омфаліт (по 1 випадку), 2 групі разом з малими формами мала місце природжена пневмонія в 2 випадках. Транзиторні неврологічні зміни і ультразвукові ознаки внутрішньоутробної інфекції виявлялися в 4 випадках у 2 групі (транзиторні внутрішньочерепні кісти, кісти судинних сплетень шлуночків), що було непрямим критерієм внутрішньоутробного інфікування плода (Кулаков В.І. і співавт., 2004, Сидорова І.С.і співавт., 2004).

Протягом першого року життя у дітей від матерів групи порівняння виявляли більшу частоту неврологічних порушень і відхилень від нормального розвитку: перинатальна енцефалопатія (з провідним симптомом збільшення нейро-рефлекторної збудливості) відмічена відповідно у 6 дітей проти 2 в основній групі; синдром рухових розладів - у 3 проти 1 дитини.

Таблиця 2 Показники перебігу періоду адаптації у доношених новонароджених

Показники	1 група	2 група	3 група	Р
Максимальна втрата маси тіла, доба	7,40,3	8,60,3	6,30,2	P2-1,3<0,01
Початок відновлення маси тіла, доба	5,10,3	6,40,2	4,70,1	P2-1,3<0,01
Втрата маси тіла при виписці, %	3,00,2	5,80,4	2,20,2	P2-1,3<0,01
Поява жовтяниці, доба	3,20,1	3,10,3	3,40,1	P2-1,3 >0,05
Зникнення жовтяниці, доба	6,70,2	5,40,1	4,90,2	P2-1<0,01
Відпадання кукси пупкового канатика, доба	3,90,3	4,50,2	3,60,1	P2-3<0,01
Епітелізація пупкової рани, доба	4,20,2	5,60,2	3,90,1	P2-3<0,01

Отже, проведені дослідження продемонстрували більшу ефективність розробленого нами комплексного методу профілактики перинатальних ускладнень за умов хронічної ПН інфекційного генезу, про що свідчило покращання перинатальних наслідків, зменшення проявів перинатальної гіпоксії, внутрішньоутробного інфікування, зменшення частоти неврологічних порушень у новонароджених. Своєчасно проведена адаптогенна, імуно- та інтерферонкорегуюча терапія сприяла більш повній реалізації компенсаторно-пристосовних процесів в фетоплацентарному комплексі, нейтралізації цитопатогенної дії вірусної і бактеріальної мікрофлори.

Таким чином, включення в комплексне лікування пацієнток з плацентарною недостатністю інфекційного генезу комбінації людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 і внутрішньовенної озонотерапії дозволило знизити частоту передчасних пологів в 2 рази, ускладненого перебігу пологів в 1,5 рази, асфіксії новонароджених в 2,6 рази, ЗВУР - в 1, 5 рази, оперативного розродження - в 2 рази, важких форм неонатальної інфекції - в 2 рази.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено нове рішення актуальної задачі сучасного акушерства і гінекології - покращання перинатальних наслідків у вагітних з плацентарною недостатністю інфекційного генезу шляхом застосування в комплексному лікуванні людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 і внутрішньовенної озонотерапії.

1. Гестаційний період у пацієнток з плацентарною недостатністю на фоні активації урогенітальної інфекції у матері найчастіше ускладнюється загрозою переривання в І-ІІ триместрі, залізодефіцитною анемією, загрозою передчасних пологів, пізнім гестозом.

Це супроводжується порушенням гемодинамічної, і захисної функцій плаценти, збільшенням частоти мало- і багатоводдя, ЗВУР плода.

2. У мікробіоценозі піхви вагітних з плацентарною недостатністю інфекційного генезу виявляється стан дисбіозу, що характеризується пригніченням резидентної мікрофлори (лактобактерій) на фоні конкурентного заміщення представниками факультативної умовно-патогенної мікрофлори у вигляді бактеріально-вірусних, бактеріально-вірусно-грибкових асоціацій, серед яких провідну роль відіграють генітальний герпес, цитомегаловірус, хламідії, мікоплазми, уреаплазми, гарднерели, стафіло- і стрептококи ,кандиди.

3. Порушення в клітинній, гуморальній і інтерфероновій ланках імунної системи у вагітних з плацентарною недостатністю інфекційного генезу представлені

· достовірним зниженням кількості Т-лімфоцитів (CD3+) і Т-хелперів (CD4+),

· зменшенням імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+),

· зниженням здатності лейкоцитів крові до продукції ІФН- і ІФН-, що свідчить про неспроможність противірусного і антибактеріального імунітету.

Підвищення вмісту імуноглобуліну М відображає антигенну стимуляцію популяції В-лімфоцитів і неспроможність гуморальної ланки імунітету в елімінації збудника.

4. Включення в комплексне лікування вагітних з плацентарною недостатністю інфекційного ґенезу людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 і внутрішньовенної озонотерапії у 88, 4 % вагітних

· сприяло поліпшенню загального стану,

· позитивній динаміці клінічної симптоматики, нормалізації мікробіоценозу піхви,

· поліпшенню морфофункціонального стану фетоплацентарного комплексу (нормалізація біоценозу піхви і церві кального каналу, біофізичного профілю, гемодинаміки плода,

· зменшення виразності запальних реакцій в посліді, незрілості ворсинчастого дерева, гіповаскуляризації термінальних ворсин, часткова нейтралізація цитопатогенної дії вірусно-бактеріальних асоціацій).

5. Комплексне, із застосуванням людського рекомбінатного інтерферону альфа-2 і внутрішньовенної озонотерапії лікування вагітних з плацентарною недостатністю інфекційного генезу сприяє нормалізації показників клітинної, гуморальної та інтерферонової ланок імунітету:

· збільшенню вмісту Т-лімфоцитів (CD3+) і імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+) за рахунок збільшення Т-хелперів (CD4+),

· зниженню рівня імуноглобуліну М,

· підвищенню вмісту імуноглобуліну А,

· зростанню інтерферонового індексу (зниження рівня сироваткового інтерферону і спонтанної інтерферонової реакції лейкоцитів при збільшенні рівнів ІФН- і ІФН-), що відображає компенсацію імунної відповіді.

При традиційному лікуванні має місце прогресування вторинної імунної і інтерферонової недостатності, дисгамаглобулінемія (зниження рівнів імуноглобулінів G і А при підвищенні вмісту імуноглобуліну М).

6. Включення в комплексне лікування пацієнток з плацентарною недостатністю інфекційного генезу людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 і внутрішньовенної озонотерапії дозволяє знизити частоту

· передчасних пологів в 2 рази, ускладненого перебігу пологів в 1,5 рази,

· асфіксії новонароджених в 2, 6 рази,

· ЗВУР - в 1, 5 рази, оперативного розродження - в 2 рази,

· попередити неонатальну інфекцію та покращити показники адаптації новонароджених.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Костарєва Л.П., Ситнікова В.О., Рожковська Н.М. Морфофункціональний стан фетоплацентарного комплексу при плацентарній недостатності та інфекції//Репродуктивное здоровье женщины. - 2005.- № 3 (23). - С. 79-82.

2. Ситнікова В.О., Рожковська Н.М., Костарєва Л.П. Маркери пренатального інфікування у вагітних з плацент. недостатністю//ПАГ. - 2005. - № 6.

3. Рожковська Н.М., Костарєва Л.П. Герпесвірусна інфекція при хронічній плацентарній недостатності у вагітних //Вісник наукових досліджень. -2005. - № 2 (39). -С.104-105

4. Костарєва Л.П. Профілактика перинатальної патології у вагітних з плацентарною дисфункцією інфекційного ґенезу//Одеський мед. журнал. - 2006. - № 1(93). - С. 52-54.

5. Рожковська Н.М., Костарєва Л.П. Виявлення маркерів інфікування системи мати-плацента-плід./ Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения // Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И.Георгиевского. - 2005. - Т.141, часть ІІ. - С. 124-126.

6. Костарєва Л.П. Герпесвирусная инфекция у беременных с плацентарной недостаточностью. - Материалы Пироговской научной конференции. - Москва, 17 марта 2005 г. // Вестник РГМУ. Журнал Российского государственного медицинского университета.- 2005- № 3 (42). С. 96.

7. Костарєва Л.П., Хала Ахмед Сабри Аль-Тавіль. Перинатальна патологія у жінок з надлишковою масою тіла //Тези доп. Ювілейного VIII З'їзду Всеукр. лікарського товариства. - Івано-Франківськ-Київ, 2005. - С.22.

8. Костарєва Л.П., Рожковська Н.М. Спосіб профілактики перинатальної патології у вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного генезу. Інформ. лист. - Укрмедпатентінформ. - Київ, 2006. - № 22. - 3 с.

АНОТАЦІЯ

Костарєва Л.П. Профілактика перинатальної патології у вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного ґенезу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2006.

Дисертація присвячена вирішенню актуального питання сучасного акушерства і гінекології - підвищенню ефективності профілактики перинатальної патології у вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного генезу.

В роботі визначені особливості перебігу гестаційного періоду при плацентарній недостатності інфекційного ґенезу, стану мікробіоценозу статевих шляхів у вагітних з плацентарною недостатністю на фоні інфекції у матері, механізми впливу перинатальних інфекцій на стан плода і плаценти.

Встановлені особливості клітинної, гуморальної і інтерферонової ланок імунної системи у вагітних з плацентарною недостатністю інфекційного ґенезу та їх зміни під впливом комплексного лікування з використанням людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 та внутрішньовенної озонотерапії.

Розроблений метод профілактики перинатальної патології вагітних з синдромом плацентарної недостатності інфекційного ґенезу шляхом включення в комплексне лікування людського рекомбінантного інтерферону альфа-2 та внутрішньовенної озонотерапії та доведена його більша ефективність порівняно з традиційним лікуванням.

Своєчасна діагностика та корекція плацентарної недостатності інфекційного ґенезу дозволила мінімізувати частоту ускладнень вагітності та пологів, інтранатальної асфіксії, внутрішньоутробного інфікування, покращити перебіг післяпологового і раннього неонатального періоду, зменшити показники перинатальної захворюваності і смертності, покращити віддалені наслідки для новонароджених.

Ключові слова: вагітність, інфекційна патологія репродуктивної системи, плацентарна недостатність, озонотерапія, людський рекомбінантний інтерферон альфа-2.

АННОТАЦИЯ

Костарева Л.П. Профилактика перинатальной патологии у беременных с синдромом плацентарной недостаточности инфекционного генеза. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученойстепени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2006.

Диссертация посвящена решению актуального вопроса современного акушерства и гинекологии - повышению эффективности профилактики перинатальной патологии у беременных с синдромом плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

Выявлено, что гестационный период у пациенток с ПН на фоне активации урогенитальной инфекции у матери чаще всего осложняется угрозой прерывания беременности, железодефицитной анемией, угрозой преждевременных родов, нарушением гемодинамической и защитной функции плаценты, увеличением частоты мало- и многоводия, ЗВУР плода.

В микробиоценозе влагалища беременных с ПН инфекционного генеза преобладают бактериально-вирусные, бактериально-вирусно-грибковые ассоциации, среди которых ведущую роль играют генитальный герпес, цитомегаловирус, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, гарднереллы, стрептококки и кандиды.

Нарушение в клеточном, гуморальном и интерфероновом звеньях иммунной системы у обследованных беременных представлены достоверным снижением числа CD3⁺ и CD4⁺ лимфоцитов, снижением иммунорегуляторного индекса, уменьшением продукции лейкоцитами крови ИФН- и ИФН-, , что свидетельствует о недостаточности противовирусного и антибактериального иммунитета.

Повышение содержания иммуноглобулина М отражает антигенную стимуляцию популяции В-лимфоцитов и несостоятельность гуморального звена иммунитета в элиминации инфекционных агентов.

Включение в комплексное лечение беременных с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза у 88, 4 % беременных способствовало

· улучшению общего состояния,

· позитивной динамике клинической симптоматики,

· регрессии симптомов плацентарной недостаточности,

· нормализации микробиоценоза родовых путей,

· улучшению морфофункционального состояния фетоплацентарного комплекса.

Под влиянием комплексной, с использованием человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2 и внутривенной озонотерапии лечения отмечена нормализация показателей клеточного, гуморального и интерферонового звеньев иммунитета: увеличение содержания CD3⁺ клеток, иммунорегуляторного (за счет повышения содержания Т-хелперов) и интерферонового индекса (снижение уровня сывороточного интерферона и спонтанной интерфероновой реакции лейкоцитов при повышении уровней ИФН- и ИФН-), нормализации уровня иммуноглобулинов, что свидетельствует о компенсации иммунного ответа.

При традиционной терапии наблюдалось прогрессирование вторичной иммунной и интерфероновой недостаточности, дисгаммаглобулинемия (снижение содержания иммуноглобудинов А и G при повышении содержания иммуноглобулина М).

На основании проведенных исследований сделан вывод, что комплексное, применением человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2 и внутривенной озонотерапии лечение беременных с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза позволило снизить частоту преждевременных родов в 2 раза, осложненного течения родов в 1,5 раза, асфиксии новорожденных в 2, 6 раза, ЗВУР плода - в 1, 5 раза, оперативного родоразрешения - в 2 раза, предупредить развитие неонатальной инфекции, улучшить показатели адаптации новорожденных.

Ключевые слова: беременность, инфекционная патология репродуктивной системы, плацентарная недостаточность, озонотерапия, человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2.

ANNOTATION

Kostareva L.P. Prophylaxis of perinatal pathology of pregnant women with the syndrome of placenta insufficiency of infectious genesis. Manuscript.

Thesis for the scientific degree of candidate of medical science in specialty 14.01.01 - Obstetrics and Gynecology. - Odessa State Medical University of Ministry of Health Care of Ukraine, Odessa. - 2006.

Dissertation is devoted to the decision of actual question of modern obstetrics and gynecology - improving of efficiency of prophylaxis of perinatal pathology of pregnant women with the syndrome of placenta insufficiency of infectious genesis. During research was determined certain features of motion of gestational period at placenta insufficiency of infectious genesis, state of microbiocenosis of vagina in pregnant women with placenta insufficiency on a background of infection at a mother, mechanisms of influencing on perinatal infections on the state of fetus and placenta. First certain features of cellular, humoral and interferone links of the immune system a pregnant women with placenta insufficiency of infectious genesis and their changes under act of complex medical treatment with the use of human recombinant interferon alpha-2 and intravenous ozonotherapy.

Developed method of prevention of perinatal pathology in pregnant with syndrome of placenta insufficiency of infectious genesis by the inclusion in complex medical treatment the human recombinant interferon alpha-2 and intravenous ozonotherapy.

Timely diagnostics and differentiated correction will allow to provide the intensive obstetric help for minimization of intranatal asphyxia, to decrease the indexes of perinatal morbidity and death rate and will improve the remote consequences for such newborns.

Keywords: pregnancy, infectious pathology of the reproductive system, placenta insufficiency, ozonotherapy, the human recombinant interferon alpha-2.

Размещено на Allbest.ru

...