Хірургічна тактика та лікування хворих з місцево-розповсюдженими тимомами

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ХІРУРГІЧНА ТАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З МІСЦЕВО-РОЗПОВСЮДЖЕНИМИ ТИМОМАМИ

Кудревич Олександр Миколайович

Харків - 2006

Анотація

Кудревич О.М. Хірургічна тактика та лікування хворих з місцево-розповсюдженими тимомами (клінічне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.03 - хірургія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2006.

Дисертація присвячена актуальній темі торакальної хірургії - поліпшенню результатів комплексного лікування хворих з місцево-розповсюдженими тимомами шляхом теоретичного й практичного обґрунтування значущості імунологічних показників у діагностиці та лікуванні даних хворих, оцінці ефективності, а також систематизації спеціальних методів дослідження, доцільності й ефективності розширених оперативних утручань, профілактиці післяопераційних ускладнень.

Дослідженнями вперше встановлені діагностично значущі маркери, які корелюють з наявністю, а також структурно-морфологічними варіантами тимом, асоційована зміна цитокінового профілю й наявність визначеного фенотипу HLA-антигену зі ступенем інвазії і поширеністю пухлинного процесу. Установлено взаємозв'язок імунологічних показників у хворих після тимом-тимектомії з можливим рецидивом міастенії, розвитком міастенічної кризи й рецидивом пухлинного процесу. Проведена систематизація та встановлена висока інформативність сучасних спеціальних методів дослідження, котрі значно розширили дані стосовно розповсюдженості та диференційної оцінки пухлинного процесу. Використання запропонованого діагностичного алгоритму дозволило скоротити термін обстеження, а також відіграло суттєву роль у виборі тактики та обсязі хірургічного втручання. Показано, що застосування нового способу попередження розвитку міастенічної та холінергічної криз у післяопераційному періоді у хворих з тимомою на тлі міастенії, значно покращує ефективність хірургічного лікування даної категорії хворих, а саме - скорочує час перебування на апараті ШВЛ, зменшує кількість після операційних ускладнень.

Доведена доцільність виконання РТТЕ, РКТТЕ, а також РКТТЕ з реконструктивно-пластичним етапом у хворих з МТ, що дозволило значно покращити безпосередні результати лікування, збільшити кількість радикально оперованих хворих в основному за рахунок пацієнтів, які раніше вважалися неоперабельними.

Ключові слова: місцево-розповсюджена тимома, імунореактивність, мі-астенічна криза, діагностика, тимомтимєктомія, реконструктивно-пластичні операції.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Тимоми - пухлини вилочкової залози - усе більше привертають увагу хірургів. Статистичні дані, які стосуються захворюваності та смертності населення від тимом, наразі досить суперечливі. За даними різних авторів (Вишневский А.А., 1977; Галил-Оглы Г.А., 1993; Двойрин В.В., 1993; Ганул А.В., 2000; Шкроб О.С., 2001; Brown L.R., 1997; Lardinois D., 2000; Nakagawa K., 2003) частота тимом складає приблизно від 1/3 до половини всіх пухлин середостіння.

Діагностика тимом дотепер сполучена зі значними труднощами і є до кінця не вирішеною проблемою. Наявність численних інструментальних методів дослідження, різноманітність думок авторів щодо їх ефективності вимагає їхньої систематизації, вироблення показань до застосування кожного з них. Залишаються невизначеними діагностичні критерії щодо структурно-морфологічних варіантів тимом, поширеності та можливого рецидиву пухлинного процесу (Кологривова Е.Н., 2000; Стариков В.И., 2002; Козлов В.В., 2002; Гринцов О.Г., 2004; Yamazaki K., 2002; Schildberg F.W., 2003).

Великий інтерес представляють питання співвідношення тимом із синдромом прогресуючої м'язової слабкості - myasthenia gravis. Наявність тимоми при міастенії визначає особливості клінічних проявів захворювання, різке зниження ефективності медикаментозної корекції міастенічних порушень, погіршує прогноз хірургічного лікування даної категорії хворих. Найголовнішим і небезпечним ускладненням у хворих з тимомами на тлі міастенії після ТТЕ є міастенічний криз, який є наслідком імунологічних та метаболічних порушень. (Шевнюк М.М., 1987; Ветшев П.С., 2001; Budde J.M., 2001; Lopez-Cano M., 2003).

Невдоволеність не хірургічними методами лікування місцево-розповсюджених тимом (МТ), а також розробка в ряді експериментальних робіт комплексних технологій із застосуванням хірургічних методів та селективної імунокорекції надало змогу ефективно виконувати реконструктивно-пластичні операції на органах середостіння, що дозволило ряду клінік світу хворих з первинними злоякісними пухлинами легень та середостіння в тому числі й з тимомами, які поширюються на навколишні структури, розглядати як кандидатів для радикального хірургічного лікування (Давыдов М.И., 1999; Minato N., 1999; Whooley B.P., 1999; Allen M.S., 2000; Grover F.L., 2001; Funakoshi Y., 2003).

Найбільший інтерес представляє реконструктивно-пластична хірургія магістральних судин, а саме верхньої порожнистої вени (ВПВ) та плечеголовних вен, у зв'язку з відносно частою інвазією тимомою цих структур, яка обумовлена особливостями топографо-анатомічних співвідношень. Дані щодо виконання радикальних оперативних утручань з подальшим реконструктивно-пластичним етапом (РПЕ) при різних новоутвореннях середостіння зустрічаються в основному в поодиноких повідомленнях, можливість виконання подібних операцій є далеко не в усіх клініках світу, а кількість нерадикальних операцій, на думку деяких авторів, досягає 20,4 - 47,2% (Давыдов М.И., 1999; Yagi K., 1999; Fujino S., 2000; Kaiser L.R., 2000; Moore W.M., 2001; Ishibashi H., 2003).

Вибір хірургічної тактики із застосуванням розширених тимомтимектомій (РТТЕ), розширено-комбінованих тимомтимектомій (РКТТЕ) та РКТТЕ з РПЕ лишається однією з головних невирішених проблем у лікуванні цієї важкої категорії хворих. Відсутність об'єктивних критеріїв щодо оцінки індивідуальних особливостей імунної відповіді, структурно-морфологічних змін в тканині тимусу, ступеня інвазії та розповсюдженості пухлинного процесу, а також прогностичних критеріїв, які стосуються рецидиву пухлинного процесу та розвитку міастенічної кризи являються основними причинами невизначеності хірургічної тактики та обсягу оперативного лікування.

Перераховані невирішені та суперечливі питання свідчать про актуальність проведення досліджень, що стосуються хірургічної тактики та комплексного лікування хворих з МТ, а їх вирішення дозволить значно підвищити ефективність хірургічного лікування та сприятиме покращенню медичної та соціальної реабілітації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи Інституту загальної та невідкладної хірургії АМНУ згідно договору між Харківським державним медичним університетом та ІЗНХ АМНУ “Вивчити гетерогенність метаболічних та імунологічних порушень та провести їх корекцію до та після тимектомії у хворих на міастенію” (ВН.1.05 № державної реєстрації 0105U000895).

Мета та задачі дослідження. Поліпшення результатів хірургічного лікування хворих з місцево-розповсюдженими тимомами, шляхом оптимізації діагностичної та лікувальної тактики й застосування розширених оперативних утручань.

Для досягнення поставленої мети дослідження розв'язувались такі задачі:

1. Вивчити особливості порушення імунітету у хворих із МТ, провести кореляцію отриманих даних зі структурно-морфологічними варіантами тимом, ступенем інвазії та поширеністю пухлинного процесу.

2. Визначити прогностичну значимість імунологічних показників у хворих із МТ та установити їх взаємозв'язок з можливим рецидивом міастенії, розвитком міастенічної кризи або рецидивом пухлинного процесу.

3. Провести аналіз ефективності, систематизувати, а також установити показання щодо застосування спеціальних методів дослідження у хворих із МТ для визначення хірургічної тактики та вибору обсягу оперативного утручання.

4. Розробити та впровадити в практику способи комплексного лікування хворих з тимомами на тлі міастенії з урахуванням індивідуальної оцінки імунологічних параметрів.

5. Розробити та обґрунтувати показання щодо застосування методики радикальних утручань (РТТЕ, РКТТЕ та РКТТЕ з РПЕ) у хворих з тимомами, які поширюються на навколишні тканини.

6. Вивчити ефективність результатів розробленого підходу до тактики та лікування хворих із МТ запропонованими методами.

Об'єкт дослідження. Місцево-розповсюджені тимоми.

Предмет дослідження. Показники імунологічної реактивності, критерії вибору хірургічної тактики, діагностики та лікування хворих з місцево-розповсюдженими тимомами.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених задач проводили імунологічне та цитогенетичне дослідження, серотипування HLA, стандартні контрастні та безконтрастні рентгенологічні методи дослідження, рентгенівську комп'ютерну томографію (РКТ), магнітно-резонансну томографію (МРТ), ультразвукове дослідження (УЗД) переднього середостіння, верхню каваграфію, ультразвукову доплерографію (УЗДГ) магістральних судин середостіння, статистичні методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. При вирішенні поставлених задач були запропоновані ефективні схеми діагностики МТ, способи комплексного лікування та профілактики післяопераційних ускладнень, розроблені нові методи хірургічного втручання.

Розроблено методики розширених оперативних утручань при місцево-розповсюджених процесах. Доведена необхідність та ефективність виконання РПЕ у хворих з МТ.

Виділені діагностично значущі імунологічні маркери, що корелюють з наявністю та структурно-морфологічними варіантами МТ, асоційована зміна цитокінового профілю й наявність визначеного фенотипу HLA-антигену зі ступенем інвазії та поширеністю пухлинного процесу. Установлено взаємозв'язок імунологічних показників у хворих після ТТЕ з можливим рецидивом міастенії, розвитком міастенічної кризи або рецидивом пухлинного процесу.

На підставі проведення комплексної оцінки ефективності, щодо застосування існуючих спеціальних методів дослідження розроблено діагностичний алгоритм у хворих із МТ. Доведено перевагу застосування неінвазивних сучасних спеціальних методів дослідження (УЗД, УЗДГ, РКТ, МРТ).

Показано високу ефективність розробленого способу попередження розвитку міастенічної та холінергічної криз у післяопераційному періоді у хворих з тимомою на тлі міастенії (ПА-№7957U від 15.07.2005р. „Спосіб комплексного лікування міастенії у хворих з тимомами”).

Практична значущість роботи. Запропоновані схеми діагностики МТ, нові методи хірургічного втручання, способи комплексного лікування та профілактики післяопераційних ускладнень дозволили оперувати хворих, які раніше вважалися неоперабельними.

Застосування розширених оперативних утручань у хворих з МТ дозволило значно покращити безпосередні результати лікування, збільшити кількість радикально оперованих хворих в основному за рахунок пацієнтів, яким були виконані РП операції.

Визначення індивідуальної імунної відповіді є чітким критерієм вибору комплексної терапії в до та післяопераційному періодах. Отримані діагностичні імунологічні маркери, показники цитокінового профілю та фенотипу HLA-антигену дозволяють провести кореляцію зі структурно-морфологічними варіантами тимом, ступенем інвазії та поширеністю пухлинного процесу. Це дає змогу об'єктивно оцінити резерви адаптаційно-компенсаторних можливостей організму, що враховується при визначенні ступеня операційного ризику й характеру операції, дозволяє спрогнозувати безпосередні результати хірургічного лікування.

Систематизація та застосування неінвазивних сучасних спеціальних методів дослідження значно розширили дані стосовно поширеності, диференціальної оцінки та ступеня інвазії пухлинного процесу, тим самим підвищили ефективність обстеження хворих із МТ, що знайшло своє відображення у виборі хірургічної тактики й обсягу оперативного втручання.

Індивідуальний підхід з урахуванням показників імунологічної відповіді та їх направлена імунокорекція дозволяє вчасно й адекватно використовувати розроблений нами спосіб попередження розвитку міастенічної та холінергічної криз, що дозволило поліпшити результати комплексного лікування хворих з тимомами на тлі міастенії.

Основні положення дисертації впроваджені в лікувальну практику Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України, Харківського обласного онкологічного диспансеру, Інституту медичної радіології АМН України, Харківської обласної клінічної лікарні, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автор сформулював мету та задачі дослідження, зібрав й обробив фактичний матеріал, клінічні спостереження, провів аналіз, узагальнив отримані результати з їхньою статистичною обробкою з наступним викладом у публікаціях, що написані ним особисто та у співавторстві. Авторові належить ідея розробки та впровадження в клінічну практику розширених радикальних оперативних утручань з виконанням РПЕ, а також способу профілактики міастенічної та холінергічної криз після ТТЕ у хворих з МТ на тлі міастенії. Брав участь у проведенні спеціальних методів дослідження, хірургічних операціях, а також подальшому лікуванні даної категорії хворих. Протягом 3-х років проводив диспансерне спостереження за тематичними хворими.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації повідомлені на: засіданні Харківського науково-медичного товариства хірургів (Харків, 2004)? II-й науково-практичній конференції молодих учених ІЗНХ АМНУ (Харків, 2004); VIII-му міжнародному медичному конгресі студентів та молодих учених ТДМА (Тернопіль, 2004)? Республіканській науково-практичній конференції “Актуальні питання хірургії XXI століття” (Київ, 2005)? Х-му міжнародному конгресі по реабілітації в медицині та імунореабілітації (Афіни, Греція, 2005); IV національному конгресі геронтологів та геріатрів України (Київ, 2005); Усеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців, присвяченій 201-й річниці заснування ХДМУ “Медицина ІІI тисячоліття”, “Від фундаментальних досліджень до медичної практики” (Харків, 2005); на загальному засіданні співробітників кафедри госпітальної хірургії ХДМУ та наукових співробітників ІЗНХ АМНУ (Харків, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 робіт, 5 робіт у виданнях, які ввійшли в перелік ВАК України. Отримане 1 свідоцтво про державну реєстрацію прав автора.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається з вступу, 5 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури, що нараховує 279 вітчизняних та іноземних джерел на 28 сторінках. Робота викладена на 154 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 15 таблицями та 17 рисунками.

2. Основний зміст роботи

Матеріали й методи дослідження. Виконана робота побудована на аналізі клінічних спостережень з обстеження та лікування 102 пацієнтів з МТ, які перебували в торакальному відділенні ІЗНХ АМНУ за період з 1980 по 2004 р.

Стадії пухлинного процесу при тимомах визначали відповідно до класифікації A. Masaoka et al. (1981) залежно від ступеня інвазивного росту тимом. З метою морфологічної верифікації МТ використовували класифікації O. Husselmann (1978); та Д.С. Саркисова (1982). Дослідження імунного статусу проведено в 39 хворих з МТ. Обстежувані хворі були розподілені на 4 групи у відповідності зі структурно-морфологічними типами МТ. Лабораторно-діагностичні дослідження проводили за уніфікованою методикою. За допомогою методу, запропонованого в 1989 році А.М. Маянським, визначали фагоцитарну активність гранулоцитарних нейтрофілів, визначення фенотипів ізоантигенів II класу системи HLA (DR1, DR5, DR3, DR7, DR52) проводили серологічним методом типування, заснованому на лімфоцитотоксичній реак-ції, імунофлюорисцентним методом за допомогою моноклональних антитіл (CD2+, CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+) визначали число Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій, визначення вмісту сироваткових Ig класів А, М та G здійснювали турбодиметричним методом на АІФ-Ц-01С (Бєларусь, Вітебськ, ПО “Витязь”) за методом Гамалея Н.Б. (1994), ЦІК визначали за методом V. Hascovas з використанням ПЕГ-6000. Рентгенологічне дослідження проводили стаціонарними рентгендіагностичними апаратами РУМ “Сапфір” і “NEO-DIAGNOMAX”. Ангіографічне дослідження проводилося на ангіографічній установці фірми Simens - “Triederos Optimatic-1000”. УЗДГ судин середостіння проводилися на апараті Spectrodop-3 та Ultramarc-9 у режимі дуплекс сканування кольоровим картируванням потоку. УЗД середостіння проводилося на ультразвуковому сканері “Sal 77A” фірми Toshiba лінійними датчиками 7,5 і 3,5 Мгц. РКТ органів грудної клітки проводилася на комп'ютерному томографі CT MAX фірми “GENERAL ELECTRIC” (США). МРТ проводили на ЯМР- томографі “ОБРАЗ-1”. Отримані дані порівнювалися з загальноприйнятими нормальними, вихідними значеннями, а аналіз інформації оброблявся з використанням статистичних методів пакетом “СSS” (USA, Chicago, критерії Ст'юдента) та кореляційного аналізу. У необхідних випадках при малих вибірках застосовували непараметричні критерії розбіжностей. Розрахунок робили на персональному комп'ютері ІВМ-РС за допомогою програми “MS Excel 2000”. Усі приведені в роботі оцінки вірогідності середніх значень проведені для рівня значимості р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення.

Згідно з нашими даними, серед обстежених хворих з МТ відзначається перевага жінок над чоловіками (1,6:1), чоловіків було - 40 (39,2%), жінок - 62 (60,8%). Середній вік пацієнтів дорівнює 41,1±11,35 років, при цьому найбільшу кількість хворих складають пацієнти у віці 30-50 років - 51,1%. Пацієнти у віці до 20 років склали 8,8%, наймолодшому хворому було 16 років, а найстарішому - 73 роки. Остання закономірність свідчить про тенденцію щодо зростання захворюваності серед осіб молодого, працездатного віку.

Неінвазивна тимома спостерігалася в 35 (34,3%) випадках, у 67 (65,7%) - був відзначений інвазивний характер пухлинного процесу. І стадія спостерігалася у - 35 (34,3%) пацієнтів, у 23 (22,5%) пацієнтів виявлена II - стадія, у 32 (31,4%) - III, а у 12 (11,8 %) пацієнтів - IV стадія. При гістологічному дослідженні виявлені такі типи тимом: лімфоепітеліальна (ЛЕТ) - 61 (59,8%), епітеліальна (ЕТ) - 24 (23,5%), лімфоїдна (ЛТ) - 9 (8,8%), гранулематозна тимома (ГТ) - 8 (7,9%).

Поєднання міастенії з тимомою відзначалося у 41 (40,2%) хворого, при цьому міастенія була відзначена в чоловіків в 13 випадках, у жінок в - 28 випадках, що склало 31,7 % та 68,3 % відповідно. У пацієнтів з тимомою на тлі міастенії відзначали більш ранній початок захворювання, у порівнянні з таким без міастенії, перебіг захворювання у цих хворих був більш тяжким. Залежно від клінічної симптоматики нами виділено три групи хворих: 1) хворі з безсимптомним перебігом - 28 пацієнтів (27,5%); 2) хворі з наявністю клінічних ознак синдрому здавлення сусідніх органів - 22 (21,6%); 3) хворі із супутніми синдромами або зі сполученням синдрому здавлення й супутніх синдромів - 52 (50,9%). Більшість клінічних проявів при тимомах були обумовлені міастенічною симптоматикою - 40,2%, а також розвитком синдрому компресії органів середостіння - 21,6%. Синдром верхньої порожнистої вени - відзначений нами у 17 (16,7%) пацієнтів. Компресію верхніх дихальних шляхів ми спостерігали в 12 (11,8%) пацієнтів, в основному це були хворі з тимомами великих розмірів.

Нами були виявлені окремі відмінності імунореактивності та неспецифічних факторів резистентності у хворих з різними структурно-морфологічними варіантами МТ.

Результати дослідження активності білків системи комплементу в залежно від структурно-морфологічних властивостей тимоми показали, що у хворих з ЛТ поглинання білків системи комплементу різко знижене й складає в середньому 0,8±0,1 ум.од. Даний показник у хворих з іншими варіантами тимом вірогідно не відрізняється від референтних величин.

Фагоцитарна активність гранулоцитарних нейтрофілів вірогідно знижена у всіх обстежених хворих у порівнянні з контрольною групою. Найбільше зниження фагоцитарного індексу виявлене при ЛТ. Цей показник у середньому складає 46,3±18,4%. У хворих з ГТ середній показник фагоцитарного індексу складає 48,0±10,7% при 73,1 - 9,0% у контрольній групі. При ЛЕТ та ЕТ фагоцитарний індекс вірогідно не відрізняється від контрольних величин і складає відповідно 65,7±9,1% і 61,5±11,5%. Фагоцитарне число, найбільш низьке при ГТ і складає 2,3±0,3 дріжджових часток, і трохи підвищено при ЕТ. У досліджуваних групах фагоцитарне число, що характеризує поглинальну здатність гранулоцитарних нейтрофілів, вірогідно не відрізнялося від контрольних величин, крім групи з ЕТ, де середній показник фаго-цитарного числа трохи перевищує референтні величини. У хворих з ЕТ підвищений індекс завершеності фагоцитозу, що в середньому складає 2,2±0,6, при 1,1±0,2 у контрольній групі. Виявлено взаємозв'язок показників фагоцитозу й активності комплементу зі структурно - морфологічними варіантами тимом, а саме: досліджувані показники у хворих з ЛЕТ не відрізняються від референтних величин. У хворих з ЕТ відзначається збільшення всіх показників фагоцитарної активності нейтрофілів - адгезія, хемотаксис та ендоцитоз. При ГТ з більшості обстежених хворих виявлене зниження ендоцитозу мікроорганізмів, про що свідчить індекс завершеності фагоцитозу.

Отримані дані в результаті дослідження концентрації імуноглобулінів (Ig) трьох класів A, M, G виявили достовірні відмінності тільки у вмісті IgG у порівнянні із середніми значеннями, отриманими в контрольній групі. Найбільше зниження концентрації IgG виявлено у хворих з ЛЕТ середня величина даного показника складала 5,0±2,3 г/л, при 12,9±0,4 г/л в контрольній групі. При ГТ середня величина IgG у сироватці крові складала 7,5±2,8 г/л.

Дослідження концентрації ЦІК та оцінка молекулярної маси цього параметру показала, що максимальні цифри, що характеризують сироваткову концентрацію ЦІК, були виявлені у хворих з ЛЕТ та ГТ, вони складали в середньому відповідно 135,9±12,1 од.Е і 231,0±65,3 од.Е при контрольних значеннях 98,3±21,3 од.Е. Середня концентрація ЦІК при ЕТ була вище контрольних значень. Однак цей показник був розцінений як недостовірний, оскільки довірчий інтервал перекривався (134,0±45,2 од.Е при 98,3±21,1 од.Е контроль). Середня концентрація ЦІК при ЛТ була вірогідно нижче контрольних величин і складала 83,0±8,7 од.Е. Що стосується розмірів ЦІК, які оцінювали за допомогою константи ЦІК, то було виявлено достовірне зниження цього показника у хворих з ЛТ. Даний показник, характеризував високу патогенність комплексів, оскільки був значно нижче контрольних і нормальних значень у популяції і складав 0,9±0,04 од.Е.

Співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів оцінювали що до експресії диференційовуючих маркерів CD+. У результаті досліджень були виявлені вірогідно значимі зміни співвідношення субпопуляційного складу Т-лімфоцитів у хворих з різними видами тимом. Виявили достовірне підвищення субпопуляції CD2+ у хворих з ЛТ та ГТ - середнє значення даного показника було підвищено при ЛТ до 31,0±6,7%, при ГТ до 28,8±15,3% у порівнянні з контрольною групою - 16,3±3,4%. При ЛЕТ та ЕТ середні величини CD2+ від контролю вірогідно не відрізняються. Субпопуляції загальних Т-лімфоцитів CD3+ у хворих з ЛЕТ та ЕТ напроти вірогідно знижені й складають 35,3±16,5% та 28,3±12,7% при 52,0±11,4% у контролі. Субпопуляція Т-хелперів CD4+ значно пригнічена в цих же групах хворих з ЛЕТ та ЕТ і скла-дає 13,1±11,2% і 15,7±5,0% відповідно, субпопуляція Т-супресорів CD8+ нижче в порівнянні з контрольними величинами, однак ці показники були розцінені як недостовірні, оскільки довірчі інтервали не перекривалися (ЛЕТ -14,1-5,59% і ЕТ -13,3-4,3% при 18,0-4,5% у контрольній групі). У хворих з ЛТ рівень CD4+ перевищує контрольні величини і складає 37,7±7,1%, а Т-супресори значно пригнічені і складають всього 7,7±3,2%. У хворих з ГТ вміст CD3+, CD4+, CD8+ не відрізняється від референтних величин. Таким чином, вірогідно діагностичним критерієм для ЛЕТ та ЕТ може служити достовірне зниження субпопуляції CD4+ лімфоцитів, а для ЛТ вірогідно значимим критерієм є зниження CD8+ Т- супресорів.

Результати дослідження показали, що для ЛЕТ характерно достовірна зміна таких імунологічних показників: підвищення CD19+ диференціюючих рецепторів В-лімфоцитів до 29,1±1,8 % (при 15,0±2,5 % у контрольній групі). У цих хворих дослідження цитокінового статусу показало багаторазове підвищення ІЛ-4 (до 623,0 пкг/мл). ІЛ-2 у цій групі знижувався у всіх випадках обстеження (до операції, у ранньому й пізньому післяопераційному періодах) і складав у середньому 40,9±3,2 пкг/мл. При цьому концентрація інтерферону- г у сироватці крові була нижче референтних величин і складала в середньому 37,9±12,5 пкг/мл. Після операції у пацієнтів з ЛЕТ виявляли значне зниження ІЛ-4, концентрація, якого складала 5,6±0,99 пкг/мл. При ГТ виявляли подібні відхилення від референтних величин з попередньою групою, ІЛ -2, ІЛ - 4 і ІЛ - 6 були значно нижче норми й складали 114,8±12,9 пкг/мл, 47,6±14,1 пкг/мл і 12,1±3,6 пкг/мл відповідно. ІЛ-8 у хворих з ЛЕТ та ГТ у багато разів перевищував контрольні значення.

Дослідження фенотипів HLA-DR показало, що в пацієнтів з ЛЕТ фенотип ізоантигенів HLA класу DR3 був виявлений у 46%, а DR7 - у 70% випадків. Наявність ЛТ характеризується високим ступенем асоціації з фенотипами HLA DR1 (73%) і HLA DR5 (49%). У пацієнтів з ЕТ найбільш часто виявляли наявність фенотипів HLA DR1(81%) і DR3 (89 %), а при ГТ - HLA DR5 (58%) і DR52 (78%).

Проведені дослідження імунологічного статусу дозволили провести кореляцію між характером імунної відповіді та ступенем поширеності пухлинного процесу, а також клінічним перебігом. Виявлено індивідуальні закономірності підвищення ЦІК та пептидів середньої молекулярної маси. Найбільше підвищення ЦІК помічено у хворих з III - IV стадією пухлинного процесу з інвазією в сусідні органи та структури. У цих хворих було виявлено зниження константи ЦІК. Підвищення концентрації ЦІК у кілька разів та зниження константи ЦІК свідчить про високу патогенність комплексів.

Селективна класифікація хворих з різними клінічними типами МТ показала, що при низькому вмісті ІЛ-2 (до 40 пкг/мл) та інтерферону- г, а також високій концентрації ІЛ-4 й ІЛ-8 велика ймовірність розвитку міастенічної кризи та рецидиву пухлинного росту в ранньому й пізньому післяопераційному періодах. Наявність HL DR5, особливо HL DR7 теж свідчить про можливість рецидиву міастенії, міастенічної кризи або рецидиву пухлинного процесу.

Різноманітність та чисельність додаткових методів дослідження при діагностиці тимом визначили необхідність проведення аналізу їхньої ефектив-, систематизації та встановлення показань щодо застосування кожного з них. На підставі проведених досліджень з вивчення спеціальних методів дослідження нами був запропонований алгоритм обстеження хворих із МТ, що містить у собі:

- Багатоплоскістну рентгеноскопію та рентгенографію органів грудної клітки в стандартних та атипічних проекціях;

- УЗД переднього середостіння;

- РКТ середостіння при місцево-розповсюджених тимомах невеликих розмірів, без ознак інвазії в магістральні судини середостіння;

- МРТ переднього середостіння при підозрі на інвазію великих судин;

- УЗДГ проводиться при інвазії великих судин середостіння для встановлення рівня оклюзії та ступеня судинної інвазії.

Аналізуючи отримані дані, встановлено, що передопераційний період обстеження в 63 хворих з тимомами, яким не застосовувався діагностичний алгоритм, складав 10,3±0,78 ліжко-днів. Застосування діагностичного алгоритму в 39 пацієнтів дозволило зменшити цей показник до 8,2±0,34, що вірогідно менше попереднього показника (р < 0,05), при цьому слід зазначити, що експлоративні оперативні втручання в цій групі хворих не виконувалися. У групі хворих, де обстеження проводилося не за алгоритмом у 7 (6,7%) випадках були виконані експлоративні оперативні втручання.

Радикальне оперативне утручання виконане нами у 81 (79,4%) хворого, з них у 47 (58%) була зроблена РТТЕ, РКТТЕ - у 20 (24,7%), 14 (17,3%) пацієнтам виконана РКТТЕ з реконструктивно-пластичним етапом. У 21 (20,6%) хворого були виконані паліативні операції. Обсяг оперативного утручання визначали з урахуванням характеру, стадії поширення й інвазії пухлинного процесу в навколишні органи й структури середостіння.

Рішення стратегічного питання на користь хірургічного лікування вимагало рішення трьох тактичних питань: вибір оптимального оперативного доступу, вибір типу оперативного утручання і вибір оптимального обсягу операції. На наш погляд, висока ймовірність ушкодження анатомічних утворень обумовлена наявністю не тільки процесів інвазії, але й відсутністю оптимальних умов для виконання радикальних утручань, що залежать від адекватного вибору оперативного доступу. З 81 хворого, яким були виконані радикальні оперативні утручання, у 68 (83,9%) випадках видалення пухлини було виконано з подовжнього стернотомного доступу, у 13 (16,1%) випадках була виконана торакотомія, правобічна передньобокова торакотомія - у 7 хворих (8,6%), лівостороння передньобокова торакотомія - у 6 хворих (7,5%). Використання різних доступів при видаленні тимом переконали нас, що найбільш раціональним доступом є подовжня тотальна стернотомія незалежно від розмірів пухлини та її місця розташування.

Серед усіх органів середостіння, які були втягнуті в пухлинний процес, частіше за інших виявлена медіастинальна плевра та перикард, що становить 46,1%. При виконанні радикальних операцій висічення разом з пухлиною медіастинальної плеври та перикарда було виконано в 34 (33,3%) і 12 (11,8%) випадків відповідно. При інвазії переднього відділу перикарда на обмеженій ділянці виконувалася резекція перикарда з ушиванням дефекту рідкими швами синтетичним шовним матеріалом. При великих розмірах дефекту й великій імовірності вивиху та блокування серцевого вушка дефект закривали ділянкою перикардіального жиру на ніжці. Інвазія пухлиною значної ділянки перикарда вимагала виконувати резекцію одним блоком з пухлиною у вигляді видалення верхньої 1/3 або 2/3 частини предньо-бокового відділу серцевої сорочки. У 3 (2,9%) випадках виконували тотальну резекцію передньо-бокового відділу перикарда, однак у всіх випадках прагнули до збереження діафрагмальних нервів. При виконанні паліативних ТТЕ виконувалося часткове висічення цих структур, в іноперабельних випадках (12,7%) висічення медіастинальної плеври та перикарда не виконувалося.

На другому місці, залежно від частоти ураження пухлинним процесом були ліва плечеголовна вена та ВПВ у 14 (13,7%) і 9 (8,8%) випадках відповідно. У 9 (8,8%) пацієнтів виконана резекція лівої плечеголовної вени, з них у 5 випадках (4,9%) з наступним накладенням анастомозу “кінець у кінець”. Резекція правої плечеголовної вени була виконана в 3 (2,9%) пацієнтів.

При виконанні РКТТЕ принципово важливим є визначення взаємозв'язку між пухлинною тканиною та магістральними судинами середостіння. У зв'язку з цим нами розроблена класифікація інвазії тимом в ВПВ:

I тип - ураження плечеголовного стовбура, підключичних та яремних вен (однобічне - двобічне);

II тип - ураження верхнього сегменту верхньої порожнистої вени;

III тип - ураження середнього сегменту верхньої порожнистої вени;

IV тип - ураження нижнього сегменту верхньої порожнистої вени в місці впадіння в праве передсердя.

Використання запропонованої класифікації в повсякденній клінічній практиці дозволило нам обрати найбільш оптимальну хірургічну тактику в кожному конкретному випадку.

Уведення в систему ВПВ до операції лікарських речовин, препаратів для наркозу, а також проведення інфузіонної терапії, у випадках її ураження, супроводжувалося швидким підвищенням центрального венозного тиску, набряком верхньої половини тулуба та головного мозку з наступною нестабільною гемодинамікою та гострою серцево-судинною слабкістю. Тому в таких випадках вважали необхідним забезпечення судинного доступу в систему нижньої порожнистої вени або в артеріальне русло. У 12 наших спостереженнях перевагу віддавали встановленню катетера в загальну стегнову вену.

При I типі інвазії у ВПВ виконання хірургічного втручання вимагало стискання вени, однак це істотно знижувало об'ємний приплив до правих відділів серця, що могло бути причиною серцево-судинних розладів, вираженої венозної гіпертензії в басейні верхньої порожнистої вени. У зв'язку з цим вважали за необхідне забезпечення венозного шунта, методику якого обирали індивідуально.

Даний тип анастомозів був можливий як у випадку не видалених пухлин, так і в якості допоміжного оперативного втручання при видаленні тимом з інвазією у верхню порожнисту вену.

Для видалення пухлини I - типу застосовували стернотомію, з метою виділення яремних вен для формування аурикулояремних анастомозів використовували комбінований доступ з поширенням розрізу на шию. При II та III типах інвазії пухлини у ВПВ після накладення обхідного венозного шунта описаним методом застосовували резекцію ВПВ з пухлиною й ушиванням утвореного дефекту латкою або протезуванням ураженої ділянки. У 3 (2,9%) пацієнтів при невеликих дефектах використовували латку з аутоперикарда, що фіксували обвивним швом проленом № 4,0.

У 2 (1,9%) випадках при значному дефекті ВПВ пластику виконували циркулярною латкою з аутоперикарда по типу “кінець у кінець”. В одному з них, коли мала місце інвазія пухлини у ВПВ та непарну вену, резекція ВПВ проводилася з перев'язкою й резекцією непарної вени з наступною пластикою порожнистої вени вище зазначеним способом. При великій довжині пухлинного ураження через дефіцит перикарда та дефект ВПВ, що утворився, 2 (1,9%) пацієнтам протезування здійснювали синтетичним протезом по типу “кінець у кінець”. Слід зазначити, що одному з цих пацієнтів було виконане видалення верхньої долі правої легені з перев'язкою й резекцією непарної вени. У 1 хворого (0,9%) у випадку відсутності протеза, а також дефіциту перикарда пластика ВПВ була здійснена за допомогою великої підшкірної вени стегна з попереднім її подовжнім розсіченням з наступним подовжнім ушиванням. Сформований у такий спосіб трансплантат доза діаметром й адекватний тканинам, що зшиваються. До негативних моментів цього анастомозу варто віднести значну кількість швів, що призвело через 1,5 місяці до утворення тромбозу трансплантата. Разом з тим ми вважаємо, що застосування сучасних судинних ниток, а також проведення антикоагулянтної терапії цілком може нівелювати ці несприятливі ефекти.

Одному хворому (0,9%) з IV типом інвазії пухлини у ВПВ було виконане видалення пухлини з резекцією ВПВ і пластикою дефекту аутоперикардом з анастомозом у вушко правого передсердя. При цьому близькість проходження нервово-провідних шляхів правого серця зумовила підключення штучного “водія” ритму.

При інвазії міокарда за межі вушка правого передсердя операція обмежувалася паліативною ТТЕ. При інвазії пухлини в легені - 7 (6,8%) випадків, у - 4 (3,9%) пацієнтів виконували атипічну (крайову, клиноподібну) резекцію ділянки легені за допомогою УКЛ-40 або УКЛ-60 та додаткової плевратизації механічного шва капроновими нитками №3. У 3 (2,9%) випадках при великому пухлинному ураженні легені виконували видалення новотвору та долі легені єдиним блоком, з роздільною обробкою елементів долі легені.

Проростання в діафрагмальні нерви спостерігалося нами в 6 (5,9%) випадках. У 5 спостереженнях довелося виконати резекцію діафрагмальних нервів, які знаходилися в пухлинному конгломераті (у 4 випадках ліворуч і в 1- праворуч). У 19 випадках відзначалася плевральна дисемінація пухлини, а також метастатичне ураження регіональних лімфовузлів. Виконання радикальних операцій у таких випадках не представлялося можливим. При цьому оперативні втручання обмежувалися або паліативною ТТЕ у - 8 (7,8%) випадках, або ж діагностичною стерно- або торакотомією у - 7 (6,7%), 3 (2,9%) хворим з інвазією пухлини в ВПВ були накладені аурикулопідключичні анастомози (2 праворуч і 1 ліворуч).

З усіх післяопераційних ускладнень у радикально оперованих хворих найчастіше зустрічалася гостра дихальна недостатність, що спостерігалася в 34 (41,9%) випадках. У 23 (28,4%) пацієнтів гостра дихальна недостатність була обумовлена розвитком міастенічної кризи, у 3 (3,7%) спостереженнях розвиток гострої дихальної недостатності був пов'язаний з резекцією разом з пухлиною діафрагмального нерва. Порушення серцевого ритму відзначалося у 14 (17,3%) пацієнтів, інфаркт міокарда у 3 (3,7%). Гнійно-запальні ускладнення в післяопераційному періоді відзначені у 9 (11,1%) пацієнтів: плеврит - 8(9,9%), емпієма плеври - 2 (2,5%), медіастиніт - 1 (1,2%), нагноєння рани - 2 (2,5%), лігатурна нориця - 3 (3,7%), перикардит - 5 (6,1%). У деяких хворих відзначалося сполучення зазначених патологічних процесів, у зв'язку з чим сумарна кількість ускладнень не відповідає кількості хворих з ускладненим післяопераційним періодом. Частота післяопераційних ускладнень була вірогідно вищою у хворих після РКТТЕ, як без, так і в сполученні з РПЕ 21 (25,9%), ніж у хворих після РТТЕ 13 (16%). Крім цього слід зазначити, що частота розвитку післяопераційних ускладнень у хворих з тимомами на тлі міастенії також була вищою - 25 (28,4%), ніж у хворих з тимомами без міастенії - 14 (17,3%). Післяопераційна летальність у хворих з МТ тимомами склала 5,9%. Причинами післяопераційної летальності були міастенічна криза (3), пневмонія (1), інфаркт міокарда (1), тромбоз легеневої артерії (1). Серед 14 хворих, котрим була здійснена РКТТЕ з виконанням РПЕ, у ранньому післяопераційному періоді відзначений лише один летальний результат, що склало 7,1%.

Результати хірургічного лікування залежали від гістоморфологічної характеристики пухлини, ступеня поширеності процесу, а також обсягу оперативного втручання. Серед 47 хворих, які перенесли РТТЕ, протягом трьох років під спостереженням залишилося 39 хворих, що склало 82,9%. З 20 хворих, яким були виконані РКТТЕ, цей показник склав 75%. З 14 хворих, яким були здійсненні РКТТЕ з виконанням РПЕ, протягом одного року під спостереженням залишилося 10 пацієнтів, що склало 71,4%. Показники трирічної виживаності після виконання РКТТЕ як без, так і в сполученні з показниками річної виживаності після РПЕ значно не поступаються однойменним показникам після РТТЕ, а якщо врахувати, що РТТЕ виконувалася у хворих з І й ІІ стадією пухлинного процесу, у яких в основному відзначалися ЛЕТ з перевагою лімфоїдного компоненту, або ЛТ доброякісного характеру, а РКТТЕ як без, так і в сполученні с РПЕ виконувалися у хворих з ЛЕТ з перевагою епітеліального компоненту, низькодиференційованими ЕТ, або ГТ, у яких спостерігалася ІІІ стадія пухлинного процесу, то доцільність виконання РКТТЕ, а також РКТТЕ з виконанням реконструктивно-пластичного етапу, не викликає сумнівів.

Висновки

Вирішення актуальної проблеми, що стосується поліпшення результатів хірургічного лікування хворих з місцево-розповсюдженими тимомами було досягнуто шляхом теоретичного й практичного обґрунтування значимості імунологічних показників у діагностиці та лікуванні даних хворих, оцінці ефективності та систематизації спеціальних методів дослідження, обґрунтуванні необхідності й ефективності реконструктивно-пластичних оперативних утручань.

1. Виділені діагностично значимі імунологічні маркери, що корелюють з наявністю й структурно-морфологічними варіантами тимом; зі ступенем інвазії й поширеністю пухлинного процесу, асоційована зміна цитокінового профілю й наявність визначеного фенотипу HLA-антигену. Наявність місце-во-розповсюджених тимом завжди асоційована з фенотипом антигенів HLA-DR1, HLA-DR3 і HLA-DR7. Гранулематозна тимома асоційована з фенотипом антигену HLA-DR52.

2. Наявність антигену HLA-DR5 у хворих з місцево-розповсюдженими тимомами взаємопов'язана з можливим рецидивом міастенії, розвитком міастенічної кризи або рецидивом пухлинного процесу. Рецидив тимоми розвивається у хворих після тимомтимектомії при низькій концентрації ІЛ-2 і ІФН-г і високій концентрації ІЛ-4 й ІЛ-8.

3. Запропонований алгоритм діагностики дозволив найбільш ефективно застосовувати сучасні неінвазивні високоінформативні спеціальні методи дослідження (РКТ, МРТ, УЗДГ, УЗД - переднього середостіння), що знайшло своє відображення в скороченні середнього терміну обстеження на 2,1 ліжко-дні, виборі тактики й обсязі оперативного лікування.

4. Індивідуальна оцінка поліморфізму імунологічних параметрів дозволяє в ранньому післяопераційному періоді вчасно й адекватно провести профілактику розвитку міастенічної та холінергічної криз, що дозволило поліпшити результати комплексного лікування хворих з МТ на тлі міастенії: перебування на ШВЛ скоротилося в середньому на 1,6±0,7 доби, відпала необхідність у накладенні трахеостоми, середній термін перебування в стаціонарі знизився на 6±2,1 ліжко-днів.

5. Клінічні прояви синдрому медіастинальної компресії не завжди свідчать про неоперабельність пухлинного процесу. Застосування реконструктивно-пластичних етапів дозволяє виконувати радикальні розширено-комбіновані хірургічні утручання у 17,3% хворих з МТ, які раніше вважалися неоперабельними, що дозволило поліпшити безпосередні результати лікування даної категорії хворих.

6. Невисока післяопераційна летальність - 7,1%, задовільні показники річної виживаності - 71,4%, виправдовують розробку методів радикального видалення пухлин з реконструкцією ушкоджених структур у хворих з МТ і впровадження їх у практику спеціалізованих хірургічних стаціонарів.

лікування тимома імунологічний хірургічний

Перелік опублікованих праць за темою дисертації

1.Бойко В.В., Кудревич А.Н., Климова Е.М. Взаимосвязь изменения иммунологических маркеров с различными структурно-морфологическими типами тимом // Врачебная практика. - 2005. - № 5. - С. 43 - 47.

2.Бойко В.В., Климова Е.М., Кудревич А.Н., Дроздова Л.А. Диагностически значимые показатели иммунорезистентности у больных с морфо-функциональными изменениями тимуса на фоне миастении и без синаптических нарушений // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - № 2. - С. 97-100.

3.Кудревич О.М., Бойко В.В., Нечитайло П.О. Хірургічне лікування хворих з місцево-розповсюдженими тимомами // Харківська хірургічна школа. - 2005. - № 3. - С. 43 - 47.

4.Бойко В.В., Кудревич О.М., Нечитайло П.О. Діагностика та лікування хворих з тимомами // Хірургія України. - 2005. - № 1(13). - С. 46 - 48.

5.Кудревич О.М. Аналіз ефективності спеціальних методів дослідження в діагностиці місцево - розповсюджених тимом // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - № 3. - С. 21- 25.

6.Деклараційний патент на корисну модель № 7957 U, Україна, М.кл. 7. Процес комплексного лікування міастенії у хворих з тимомами // Бойко В.В., Кудревич О.М., Нечитайло П.О. Заяв. № 20041210583 від 22.12.04. Опубл. 15.07.05. “Промислова власність”. Бюл. № 7.

7.Миловидова А.Э., Бабкина Ю.С., Ахременко Е.В., Кудревич А.Н. Морфофункциональные аспекты заболеваний тимуса Тез. доп. // Матеріали VIII міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених (10-12 травня 2004). - Тернопіль: Тернопільська держ. мед. акад. ім. І.Я. Горбачевського, 2004. - С. 169.

8.Миловидова А.Э., Омельченко В.Ф., Ахременко Е.В., Кудревич А.Н. Некоторые аспекты функциональной морфологии вилочковой железы Тез. доп. // Матеріали ІІ науково-практичної конференції молодих вчених (1 липня 2004). - Харків: ІЗНХ АМНУ, 2004. - С. 11 - 13.

9.Климова Е.М., Бойко В.В., Дроздова Л.А., Кудревич А.Н. Диагностическая значимость дифференцировочных маркеров иммунокомпетентных клеток и содержания цитокинов у больных с тимомзависимой миастенией // Аллергология и иммунология. - Москва. - 2005. - №3 (6). - С. 363.

10.Климова Е.М., Дроздова Л.А., Кудревич А.Н. Роль неспецифической резистентности, дифференцировочных рецепторов иммунокомпетентных клеток и интерлейкинов в развитии аутоиммунных реакций при миастении и морфо-функциональных изменениях вилочковой железы // Матеріали ХХІ з'їзду хірургів України (5-7 жовтня 2005 р.). - Запоріжжя. - 2005. Том.2. - С. 226 - 229.

11.Климова Е.М., Бойко В.В., Дроздова Л.А., Кудревич А.Н. Изменение показателей иммунореактивности у больных с местно-распространенными тимомами // Імунологія та алергологія. - Київ. - 2005. - №3. - С. 87.

12.Климова Е.М., Дроздова Л.А., Кудревич А.Н. Диагностическая значимость дифференцировочных CD-маркеров и органоспецифических антител при миастении и морфо-функциональных изменениях вилочковой железы у пациентов различных возрастных групп // Проблемы старения и долголетия. - 2004. - Том. 14. - С. 130-131.

13.Кудревич А.Н. Современные подходы к диагностике и хирургическому лечению больных с местно-распространенными тимомами // Матеріали усеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених і спеціалістів (16 листопада 2005 р.). - Харків: Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМ-НУ, ХДМУ. - 2005. - С. 85.

Размещено на Allbest.ru