Роль системи інтерферону в імунопатогенезі папіломавірусної інфекції

При ПВІ ШМ кількість нейтрофілів периферійної крові, здатних до поглинання тест-бактерій, не змінювалась: ПФ дорівнював 57,15,8 % проти 53,56,0 % (p > 0,05) у контролі, також спостерігалась тенденція до зниження їх ФЧ (4,31,0 ум. од.; у контролі 7,00,1 ум. од.; p > 0,05). У той же час зростання ступеня тяжкості перебігу захворювання призводило до часткового пригнічення поглинальної функції нейтрофілів. Так, ПФ нейтрофілів у хворих з доброякісними процесами ШМ, ЦІН І-ІІ та ЦІН ІІІ і cancer in situ зберігався на рівні контролю (відповідно 55,53,0; 56,74,0 та 58,33,8 %). ФЧ нейтрофілів при доброякісних процесах ШМ вірогідно не змінювалось (5,30,7 ум. од.), однак цей показник був нижчим за контрольний у хворих з ЦІН І-ІІ (3,90,2 ум.од.; p < 0,05) та ЦІН ІІІ та cаncer in situ (3,80,1 ум. од.; p < 0,05). Встановлено прямий кореляційний зв'язок між інтенсивністю поглинальної активності нейтрофілів периферійної крові та продукцією інтерферонів-б та -г при доброякісних процесах ШМ (відповідно R = 0,59 та R = 0,56 ; p < 0,05), ЦІН І-ІІ (відповідно R = 0,51 та R = 0,56; p < 0,05) та ЦІН ІІІ і cancer in situ (відповідно R = 0,53 та R = 0,54; p < 0,05).

Функціонально-метаболічна активність нейтрофілів периферійної крові змінювалась незалежно від асоціаційного інфікування хворих. Кількість НСТ-позитивних нейтрофілів у спонтанному тесті при моно- та мікст-інфекції, обумовленій ВПЛ та хламідіями, підвищувалась відповідно у хворих із доброякісними процесами ШМ до 42,46,3 та 56,74,3 %; ЦІН І-ІІ - до 49,84,7 та 49,83,3 %; ЦІН ІІІ і cancer in situ - до 55,35,4 та 50,34,5 % проти 29,01,9 % (p < 0,05) у контролі. ФР нейтрофілів у хворих із моно- та мікст-інфекцією дорівнював відповідно при доброякісних процесах ШМ 7,61,0 та 8,71,0 %, а при ЦІН І-ІІ - 7,11,0 та 8,10,8 % порівняно з 9,21,3 % (p > 0,05) у контролі. При ЦІН ІІІ і cancer in situ у хворих із мікст-інфекцією, обумовленою ВПЛ та хламідіями, виявлено тенденцію до зниження ФР нейтрофілів (6,01,0 %; p > 0,05), при моноінфекції цей показник знижувався майже утричі (3,00,2 %; p < 0,05). У хворих із моно- та мікст-інфекцією, в яких виявляли ВПЛ та хламідії, ПФ нейтрофілів дорівнював відповідно при доброякісних процесах ШМ - 46,12,8 та 62,43,9 %; ЦІН І-ІІ - 55,02,7 та 53,32,3 %; ЦІН ІІІ і cancer in situ - 50,83,5 та 62,83,1 % проти 53,56,0 % (p > 0,05) у контролі. Виявлено тенденцію до зниження ФЧ нейтрофілів при мікст-інфекції у хворих із доброякісними процесами ШМ (5,50,8 ум. од.; p > 0,05), ЦІН І-ІІ (5,50,9 ум. од.; p > 0,05) та ЦІН ІІІ і cancer in situ (5,01,0 ум. од.; p > 0,05). У хворих із моноінфекцією цей показник при доброякісних процесах ШМ вірогідно не змінювався відносно контролю (5,10,8 ум. од.), але зменшувався при ЦІН І-ІІ (2,20,1 ум. од.; p < 0,05) та ЦІН ІІІ і cancer in situ (2,60,1 ум. од.; p < 0,05). У хворих, інфікованих ВПЛ в асоціації з ВПГ-ІІ, також підвищувалась кількість НСТ-позитивних нейтрофілів у спонтанному НСТ-тесті (40,92,4 %; p < 0,05) на тлі суттєвого зниження їх ФР (3,10,1 %; p < 0,05). При цьому майже утричі зменшувалось їх ФЧ (2,60,1 ум. од.; p < 0,05) за тенденції до зменшення ПФ (35,66,8 %; р > 0,05). Отримані дані вказують, що реакція нейтрофілів на інфекційний агент не залежить від його природи, а носить неспецифічний характер. Разом з тим дисфункція нейтрофілів не забезпечує ефективний захист організму, що може сприяти вторинному інфікуванню хворих іншими патогенами, які передаються статевим шляхом.

Встановлено, що перебіг ПВІ ШМ не супроводжувався зміною функціонально-метаболічної активності моноцитів периферійної крові. У хворих з доброякісними процесами ШМ, ЦІН І-ІІ та ЦІН ІІІ і cancer in situ на рівні контролю залишались показники НСТ-тесту спонтанного (відповідно 14,51,4; 17,0 1,0 та 18,01,9 %; у контролі 12,01,0 %; p > 0,05) та стимульованого (відповідно 21,91,6; 23,41,9 та 25,11,9 %; у контролі 19,11,5 %; p > 0,05). Також не змінювався ФР (відповідно 6,40,8; 6,80,7 та 6,50,9 %; у контролі 7,11,0 %; p > 0,05). Разом з тим перебіг ПВІ ШМ внаслідок рецидивування захворювання призводив до порушення функціональної активності моноцитів периферійної крові. Спостерігалось підвищення відносно контролю кількості НСТ-позитивних моноцитів у спонтанному (49,21,2 %; p < 0,05) та стимульованому (45,31,4 %; p < 0,05) НСТ-тесті, що поєднувалось зі зниженням ФР (3,10,8 %; p < 0,05).

Отже, внаслідок зростання ступеня тяжкості перебігу ПВІ ШМ зменшувалась інтенсивність поглинальної функції нейтрофілів на тлі гіперактивації киснезалежної бактерицидності у поєднанні зі зменшенням бактерицидного ФР. Зниження інтенсивності фагоцитозу виявлено у хворих, інфікованих ВПЛ типами високого онкогенного ризику та супроводжувалось пригніченням продукції інтерферонів- і -. У випадку рецидивів захворювання виявлено також порушення киснезалежної бактерицидної активності моноцитів периферійної крові. Слід зазначити, що надмірна продукція реактогенних метаболітів кисню в гіперактивованих фагоцитах лежить в основі їх пошкоджуючої дії відносно нормальних тканин організму, насамперед клітин ендотелію; а також мутагенезу, в тому числі канцерогенезу, та мутаційної мінливості бактерій, що сприяє виникненню штамів з підвищеною стійкістю до ліків (Маянский А.Н., Пикуза О.И., 1993). Разом з тим зниження резервної бактерицидності фагоцитів, а також інтенсивності їх поглинальної функції внаслідок пригнічення продукції ендогенних інтерферонів може призвести до формування недостатньої імунної відповіді організму відносно ВПЛ.

За допомогою методу лазерної проточної цитометрії з використанням моноклональних антитіл до CD-антигенів при ПВІ ШМ нами досліджено показники клітинної ланки імунітету: фенотиповий склад Т-лімфоцитів та їх окремих субпопуляцій у периферійній крові. Аналіз даних, наведених у табл. 1, на тлі незмінної кількості лейкоцитів та лімфоцитів виявив тенденцію до зменшення кількості CD3+ і CD4+ Т-лімфоцитів у периферійній крові хворих при доброякісних процесах ШМ, ЦІН І-ІІ, ЦІН ІІІ та cancer in situ. Спостерігалось незначне підвищення кількості СD8+ Т-лімфоцитів, однак різниця порівняно з показниками контролю не була вірогідною. Перерозподіл CD4+ та CD8+ Т-лімфоцитів викликав зниження імунорегуляторного індексу CD4/CD8 у хворих з ЦІН І-ІІ та ЦІН ІІІ і cancer in situ,

тоді як при доброякісних процесах ШМ цей показник вірогідно не змінювався. Про порушення показників клітинного імунітету також свідчило зменшення у периферійній крові хворих з тяжким перебігом патологічного процесу (ЦІН ІІІ і cancer in situ) кількості CD3+/HLA-DR+ клітин.

Показники клітинної ланки імунітету порушувались при мікст-інфекціях, обумовлених ВПЛ та хламідіями або ВПГ-ІІ. Так, у хворих, інфікованих ВПЛ в асоціації з хламідіями, при ЦІН І-ІІ та ЦІН ІІІ і cancer in situ виявлено зниження імунорегуляторного індексу CD4/CD8, а при ЦІН ІІІ та cancer in situ - кількості CD3+/HLA-DR+ клітин. Порушення показників клітинного імунітету виразніше при мікст-інфекції, обумовленій ВПЛ та ВПГ-ІІ: на тлі незмінної кількості лейкоцитів та лімфоцитів було відмічено зменшення відносно контролю кількості Т-лімфоцитів (CD3+) (116256 кл./мкл; p < 0,05), Т-хелперів/індукторів (CD4+) (50856 кл./мкл; p < 0,05), CD3+/HLA-DR+ клітин (786 кл./мкл; p < 0,05), а також зниження імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (1,20,1 ум. од; p < 0,05).

Супресія г-інтерфероногенезу спостерігалась у більшості випадків при ПВІ ШМ, але найбільш суттєвою вона була у хворих, в яких імунорегуляторний індекс CD4/CD8 виявився меншим за одиницю (за рахунок зниження кількості CD4+ та підвищення кількості CD8+ клітин). При доброякісних процесах ШМ у 20,1 % випадків (n = 21) імунорегуляторний індекс CD4/CD8 знижувався до 0,80,1 ум. од. (p <0,05). У цих хворих відмічено зменшення у периферійній крові кількості CD4+ (60234 кл./мкл; p < 0,05) та CD3+/HLA-DR+ (607 кл./мкл; p < 0,05) клітин. Кількість CD8+ Т-клітин, навпаки, зростала (74447 кл./мкл; p < 0,05). Титри г-інтерферону зменшувались до 1,550,09 log2 Од/мл порівняно з 2,420,10 log2 Од/мл у решти хворих з доброякісними процесами ШМ з нормальним імунорегуляторним індексом CD4/CD8 та 4,800,02 log2 Од/мл у контролі (p < 0,05). При ЦІН І-ІІ імунорегуляторний індекс CD4/CD8 виявився нижчим за одиницю у 40,6 % випадків (n = 40) (0,70,1 ум. од.; p <0,05). Спостерігалось зменшення кількості CD4+ (50260 кл./мкл; p < 0,05) та підвищення кількості CD8+ (78567 кл./мкл; p < 0,05) клітин. Майже удвічі меншою за контрольний показник була кількість CD3+/HLA-DR+ клітин (607 кл./мкл; p < 0,05). Титри г-інтерферону зменшувались до 1,150,09 log2 Од/мл порівняно з 2,500,10 log2 Од/мл у решти хворих цієї групи з нормальним імунорегуляторним індексом CD4/CD8 та 4,800,02 log2 Од/мл (p < 0,05) у контролі. Подібні дані отримано при дослідженні показників клітинного імунітету та г-інтерфероногенезу при ЦІН ІІІ та cancer in situ. Так, імунорегуляторний індекс CD4/CD8 менше за одиницю (0,80,1 ум. од.; p < 0,05) виявлений у 41,7 % випадків (n = 23). Відносно контролю зменшувалась кількість CD4+ (44834 кл./мкл; p < 0,05) та CD3+/HLA-DR+ (783 кл./мкл; p < 0,05) клітин. Спостерігалась тенденція до підвищення кількості CD8+ клітин (49035 кл./мкл; p > 0,05). Саме у цих хворих титри г-інтерферону дорівнювали 1,300,09 log2 Од/мл проти 2,500,10 log2 Од/мл у решти хворих цієї групи з нормальним імунорегуляторним індексом CD4/CD8 та 4,800,02 log2 Од/мл у контролі (p < 0,05).

Таким чином, у клітинній ланці імунітету при ПВІ ШМ виявлено порушення функціональної активності клітин фагоцитарної системи, що супроводжувалось пригніченням продукції інтерферонів-б та -г. Також спостерігалось зниження імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (за рахунок зниження кількості CD4+ та підвищення кількості CD8+ клітин) та зменшення кількості CD3+/HLA-DR+ клітин у периферійній крові. Супресія г-інтерфероногенезу при ПВІ ШМ є найвиразнішою, якщо імунорегуляторний індекс CD4/CD8 був нижчим за одиницю, а кількість CD3+/HLA-DR+ клітин зменшувалась більш ніж удвічі. Встановлено пряму кореляційну залежність між імунорегуляторним індексом СD4/СD8 та титрами г-інтерферону у хворих із доброякісними процесами ШМ (R = 0,55; p < 0,05), ЦІН І-ІІ (R = 0,68; p < 0,05), а також ЦІН ІІІ і cancer in situ (R = 0,70; p < 0,05). Отримані дані дають підставу стверджувати, що визначення імунорегуляторного індексу CD4/CD8 має важливе прогностичне значення для оцінки перебігу ПВІ ШМ. Слід зазначити, що літературні дані виявили кореляційну залежність між імунорегуляторним індексом CD4/CD8 та ступенем ідентифікації гомологічних послідовностей ДНК ВПЛ у матеріалі ШМ хворих з ПВІ (Wang Z. et al., 2001).

Гуморальна імунна відповідь. Відомо, що антитіла до ВПЛ відіграють важливу функціональну роль у попередженні розвитку ПВІ на ранніх етапах захворювання шляхом нейтралізації вірусів та знешкодження вірус-інфікованих клітин під дією механізмів антитіло-залежної клітинної цитотоксичності. У більшості випадків при ПВІ відбувалась генерація сироваткових імуноглобулінів G, які містили антитіла до конформаційних епітопів вірусних білків (Stern P. L., 1997; O'Brien P.M. et al., 2001). Результати проведених нами досліджень показали, що при ПВІ ШМ у сироватці крові зменшувався вміст імуноглобулінів G (6,80,1 г/л; у контролі 10,50,1 г/л; р < 0,05). Зниження концентрації сироваткових IgG спостерігалось при доброякісних процесах ШМ (6,80,1 г/л; р < 0,05), ЦІН І-ІІ (6,90,1 г/л; р < 0,05) та ЦІН ІІІ і cancer in situ (6,30,2 г/л; р < 0,05). Перебіг ПВІ ШМ не впливав на вміст сироваткових імуноглобулінів A (1,840,10 г/л; у контролі 1,810,21 г/л; р > 0,05) та M (1,380,11 г/л; у контролі 1,310,32 г/л; р > 0,05). При доброякісних процесах ШМ, ЦІН І-ІІ та ЦІН ІІІ і cancer in situ концентрація IgA дорівнювала відповідно 1,840,50; 1,830,61 та 1,890,60 г/л, а IgM - відповідно 1,510,40; 1,400,30 та 1,200,20 г/л. У хворих із доброякісними процесами ШМ при мікст-інфекції, обумовленій ВПЛ та хламідіями, виявлено тенденцію до зниження концентрації сироваткових IgG (8,90,1 г/л, р > 0,05), тоді як при моноінфекції цей показник зменшувався (6,90,1 г/л; p < 0,05). Вміст сироваткового IgG при моно- та мікст-інфекції зменшувався відповідно при ЦІН І-ІІ - до 6,90,1 та 6,40,1 г/л; при ЦІН ІІІ і cancer in situ - до 6,80,1 та 6,20,1 г/л проти 10,50,1 г/л (р < 0,05) у контролі. Вміст IgA у сироватці крові хворих із доброякісними процесами ШМ, ЦІН І-ІІ та ЦІН ІІІ і cancer in situ зберігався на рівні контролю як при моно- (відповідно 1,750,51; 2,200,10 та 1,810,10 г/л), так і мікст-інфекції, обумовленій ВПЛ та хламідіями (відповідно 1,970,10; 1,510,40 та 1,850,10 г/л). У хворих із різним ступенем тяжкості перебігу патологічного процесу не змінювалась концентрація сироваткового IgM відносно контролю при моно- (відповідно 1,420,10; 1,430,10 та 1,420,31 г/л) та мікст-інфекції, обумовленій ВПЛ та хламідіями (відповідно 1,400,20; 1,380,09 та 1,850,10 г/л). У хворих, в яких виявляли ВПЛ та ВПГ-ІІ, також спостерігалось зниження вмісту IgG у сироватці (7,90,2 г/л; р < 0,05). При цьому на рівні контролю зберігалась концентрація сироваткових IgA (1,600,10 г/л) та IgM (1,500,20 г/л).

Зниження вмісту сироваткових IgG при ПВІ ШМ не пов'язано зі зміною кількості В-лімфоцитів (CD19+) та CD3-/HLA-DR+ клітин у периферійній крові. При доброякісних процесах ШМ, ЦІН І-ІІ та ЦІН ІІІ і cancer in situ кількість CD19+ В-лімфоцитів не змінювалась відносно контролю (відповідно 17720; 17915 та 17514 кл./мкл; у контролі 17710 кл./мкл; p > 0,05). У хворих всіх груп порівняння спостерігалась тенденція до зменшення кількості CD3-/HLA-DR+ клітин (відповідно 15021; 16016 та 17017 кл./мкл; у контролі 20220 кл./мкл; p > 0,05). У той же час аналіз результатів індивідуального імунологічного обстеження хворих виявив зменшення кількості CD3-/HLA-DR+ клітин у периферійній крові при доброякісних процесах ШМ у 37,5 % випадків (10534 кл./мкл; p < 0,05); ЦІН І-ІІ у 50,0 % (10834 кл./мкл; p < 0,05); ЦІН ІІІ та cancer in situ у 30,0 % (10989 кл./мкл; p < 0,05). При цьому відносно контролю також зменшувалась кількість В-лімфоцитів (CD19+) у хворих із доброякісними процесами ШМ (12834 кл./мкл; p < 0,05); ЦІН І-ІІ (10876 кл./мкл; p < 0,05); ЦІН ІІІ і cancer in situ (9023 кл./мкл; p < 0,05). Встановлено прямі кореляційні зв'язки між кількістю CD19+ та CD3-/HLA-DR+ клітин при доброякісних процесах ШМ (R = 0,82; p < 0,05); ЦІН І-ІІ (R = 0,53; p < 0,05) та ЦІН ІІІ і cancer in situ (R = 0,73; р < 0,05). Однак вміст IgG у сироватці крові хворих зі зниженою або збереженою на рівні контролю кількістю CD19+ та СD3-/HLA-DR+ клітин дорівнював відповідно при доброякісних процесах ШМ - 6,60,1 та 6,80,1 г/л, при ЦІН І-ІІ - 6,90,1 та 7,00,1 г/л, при ЦІН ІІІ та cancer in situ - 6,30,1 та 6,50,1 г/л проти 10,50,1 г/л (р < 0,05) у контрольній групі. Тобто зниження концентрації сироваткових IgG не пов'язано зі зменшенням кількості CD19+ та CD3-/HLA-DR+ клітин. Враховуючи, що синтез IgG є тимусзалежним процесом і відбувається при обов'язковій наявності Т-хелперів/індукторів (CD4+), можна припустити, що порушення продукції IgG внаслідок перебігу ПВІ ШМ спричинено дисфункцією CD4+ Т-лімфоцитів.

Отримані дані свідчать, що при ПВІ ШМ незалежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання та асоціаційного інфікування хворих змінювалось характерне для практично здорових осіб співвідношення між синтезом імуноглобулінів основних класів - G, A та M. На тлі незмінної концентрації сироваткових IgA та IgМ спостерігалось зниження вмісту IgG, які мають високу нейтралізуючу здатність по відношенню до вірусів, бактерій, токсинів тощо, а також залучаються у регуляцію гуморального та клітинного імунітету. Однак у випадку рецидивуючого перебігу захворювання спостерігалось зменшення концентрації як IgG (6,80,1 г/л; р < 0,05), так IgM (0,830,01 г/л; р < 0,05). Враховуючи важливе значення IgM у первинній імунній відповіді та IgG у противірусній дії, можна стверджувати, що зниження їх вмісту у сироватці крові є прогностично несприятливою ознакою перебігу ПВІ ШМ, оскільки може сприяти переходу захворювання у рецидивуючу форму.

У гуморальній ланці імунітету також спостерігали підвищення концентрації ЦІК у сироватці крові (88,95,2 од. опт. густини; у контролі 41,75,0 од. опт. густини; р < 0,05). Вміст сироваткових ЦІК підвищувався при доброякісних процесах ШМ (89,95,0 од. опт. густини; р < 0,05), ЦІН І-ІІ (91,97,0 од. опт. густини; р < 0,05) та ЦІН ІІІ і cancer in situ (80,08,0 од. опт. густини; р < 0,05). Рівень ЦІК був вірогідно вищим за контрольний показник у хворих усіх груп порівняння як при моно- (відповідно 82,67,0; 99,47,0 та 82,25,0 од. опт. густини), так і мікст-інфекції, обумовленій ВПЛ та хламідіями (відповідно 93,85,0; 103,09,0 і 76,77,0 од. опт. густини). Концентрація ЦІК у сироватці крові також зростала у хворих, інфікованих ВПЛ в асоціації з ВПГ-ІІ (81,05,0 од. опт. густини; р < 0,05). Відомо, що підвищення вмісту ЦІК та їх довготривала циркуляція, що спостерігається при хронічних формах вірусних інфекцій, може залучатись у процеси системної або органної патології (Дранник Г.Н., 1999; Bachmann А. et al., 2002). Тому зростання концентрації ЦІК у сироватці крові хворих з ПВІ ШМ слід розглядати як ознаку несприятливого перебігу патологічного процесу.

Таким чином, порушення функціонального стану системи інтерферону, підтверджене глибоким пригніченням - та б-інтерфероногенезу при клінічно несприятливому перебігу захворювання, а також наявність прямого та оберненого кореляційного зв'язку між продукцією інтерферонів та іншими показниками імунореактивності організму свідчать про важливу роль системи інтерферону в імунопатогенезі при ПВІ ШМ. Результати проведених нами досліджень показали, що при ПВІ ШМ пригнічується активність Т-хелперів/індукторів (CD4+) І типу, які продукують інтерферон-г, що нещодавно підтверджено результатами інших досліджень (de Jong А et al., 2004, 2005). Привертає увагу і той факт, що при легкому перебігу захворювання (доброякісних процесах ШМ) у частини хворих (n = 33) продукція інтерферону- не порушувалась, якщо на рівні показників контролю залишались кількість CD4+, CD3+/HLA-DR+ клітин та імунорегуляторний індекс CD4/CD8. Супресія інтерфероногенезу при ПВІ ШМ супроводжувалась порушенням показників гуморальної та клітинної імунної відповіді, а також продукції прозапального цитокіну - ФНПб. У випадку рецидивуючого перебігу захворювання у сироватці крові збільшувалась концентрація розчинних рецепторів І типу ФНП (фактора р55). На основі розроблених нами математичних моделей за зміною показників імунореактивності організму (продукції інтерферонів, ФНПб; показників клітинного та гуморального імунітету) стало можливим прогнозування характеру перебігу ПВІ ШМ.

Інтерфероновий статус та показники імунореактивності організму після комплексного лікування. Пригнічення продукції інтерферону, а також порушення інших показників імунітету, насамперед клітин фагоцитарної системи, на тлі тяжкого рецидивуючого перебігу патологічного процесу та низької ефективності традиційної терапії довели доцільність використання препаратів інтерферону або індукторів інтерферону у комплексному лікуванні хворих з ПВІ ШМ. У комплексній терапії застосовували препарат рекомбінантного інтерферону-б2 (лаферон) або індуктор інтерферону (циклоферон) після лікування супутніх інфекційно-запальних процесів, проведення локальної цитостатичної терапії та деструктивного втручання (кріодеструкції). Лаферон використовували за розробленими нами на експериментальних моделях схемами, в яких враховувалась фаза рефрактерності організму до дії інтерферону (п'ятикратне внутрішньом'язеве введення через 48 год з інтервалом протягом 7-10 діб, потім курс повторювали). Перед лікуванням визначали індивідуальну чутливість до дії препаратів та підбирали їх оптимальну дозу in vitro. Оцінку функціонального стану системи інтерферону та інших показників імунітету проводили через 3 міс. після комплексного лікування хворих, в якому використовували локальну цитостатичну терапію і деструктивні методи (кріодеструкцію) у поєднанні з інтерферонотерапією (1-а група; n = 32) або застосуванням циклоферону (2-а група; n = 30). Хворі 3-ї групи (n = 29) отримували традиційну терапію (кріодеструкцію). Контрольні огляди проводили через 3 міс. Хворих вважали вилікуваними у разі зникнення кольпоскопічних ознак вірусного ураження і нормалізації цитоморфологічної структури епітелію слизової оболонки ШМ. Через 3 міс. ефективність лікування була визначена у 67,5 % жінок 3-ї групи та у 96,8 і 93,6 % (p < 0,05) у хворих 1-ї та 2-ї груп відповідно.

Встановлено, що через 3 міс. після лікування у хворих 1-ї та 2-ї груп підвищувалась продукція інтерферонів-б та -г активованими клітинами периферійної крові in vitro порівняно з показниками до лікування, тоді як у хворих 3-ї групи спостерігалась лише тенденція до підвищення титрів інтерферонів-б та -г. У хворих 1-ї та 2-ї групи відносно показників до лікування зменшувався рівень спонтанної продукції ФНПб клітинами периферійної крові на тлі підвищення ФР клітин-продуцентів цього цитокіну. Також зменшувалась кількість НСТ-позитивних нейтрофілів у спонтанному тесті та зростало їх ФЧ. У той же час підвищувались імунорегуляторний індекс СD4/СD8 та кількість CD3+/HLA-DR+ клітин у периферійній крові. У сироватці крові хворих 1-ї та 2-ї групи порівняно з показниками до лікування зменшувалась концентрація ЦІК та зростав вміст IgG. Разом з тим при застосуванні суто традиційної терапії спостерігалась лише тенденція до зниження спонтанної продукції ФНПб клітинами периферійної крові відносно показників до лікування, але ФР клітин-продуцентів цього цитокіну підвищувався. Також зменшувалась кількість НСТ-позитивних нейтрофілів. При цьому виявлено лише тенденцію до підвищення їх ФЧ. У хворих 3-ї групи підвищувався імунорегуляторний індекс СD4/СD8 порівняно з показниками до лікування, але кількість CD3+/HLA-DR+ клітин залишалась зменшеною. Показники гуморального імунітету у хворих 3-ї групи характеризувались зниженням вмісту ЦІК у сироватці крові. Концентрація сироваткових IgG підвищувалась незначно, тому різниця порівняно з показниками до лікування була невірогідною.

Аналіз даних, наведених у табл. 2, свідчить, що клінічне одужання хворих, які отримували лаферон або циклоферон, через 3 міс. після лікування супроводжувалось підвищенням продукції інтерферонів-б і -г та інших показників імунореактивності організму до рівня контролю, що поєднувалось зі стійким безрецидивним терапевтичним ефектом запропонованого комплексного лікування. У разі застосування традиційної терапій виявлено лише тенденцію до підвищення титрів інтерферонів-б та -г відносно контролю, а нормалізація інших показників імунореактивності організму була частковою. Це свідчить з одного боку про здатність системи інтерферону швидко та адекватно реагувати на дію імуномодулюючих препаратів, з іншого - про її ключову роль у протидії ПВІ та асоційованих з нею передпухлинних і пухлинних захворювань ШМ.

Отже, доведено високу клінічну ефективність застосування препаратів інтерферону або його індукторів у комплексному лікуванні хворих з ПВІ ШМ, підтверджену зниженням частоти рецидивів захворювання. Слід зазначити, що створення на основі раціонального застосування препаратів інтерферону та їх індукторів нових високоефективних технологій лікування хворих з ПВІ та асоційованими з нею передпухлинними захворюваннями ШМ, коли контроль над хворобою ще можливий, має непересічне значення для профілактики передпухлинних захворювань і раку ШМ.

Висновки

Пригнічення інтерфероногенезу при клінічно несприятливому перебігу захворювання, наявність взаємозв'язку між продукцією інтерферону та іншими показниками імунітету, а також їх нормалізація під впливом препаратів інтерферону та його індукторів свідчать про ключову роль системи інтерферону в регуляції імунопатогенезу при папіломавірусній інфекції та асоційованих з нею передпухлинних і пухлинних захворюваннях шийки матки (доброякісних процесах, цервікальних інтранеоплазіях І-ІІІ ступеня, cancer in situ), а також обґрунтовують доцільність використання препаратів інтерферону або їх індукторів у комплексному лікуванні хворих.

Зниження концентрації інтерферону у цервікальному слизу на тлі одночасного зникнення клітин Лангерганса та зменшення кількості імуноцитів (макрофагів та лімфоцитів) при тяжкому ступені перебігу папіломавірусної інфекції, підтвердженому дезорганізацією цитоморфології та ультраструктури епітелію слизової оболонки шийки матки, свідчать про порушення локальної імунної відповіді.

Продукція інтерферонів-г та -б клітинами периферійної крові in vitro у відповідь на адекватну індукцію пригнічується при клінічно несприятливому перебігу папіломавірусної інфекції шийки матки на тлі низького рівня спонтанного синтезу цього цитокіну та фонових концентрацій сироваткового інтерферону, що асоціюється з інфікуванням хворих папіломавірусами людини типами високого онкогенного ризику. Ступінь пригнічення інтерфероногенезу указує на тяжкість перебігу патологічного процесу.

Супресія г- та б-інтерфероногенезу при папіломавірусній інфекції шийки матки спричинена зменшенням у периферійній крові хворих кількості та активності основних клітин-продуцентів цих цитокінів. Незалежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання зменшення кількості CD3+/HLA-DR+ лімфоцитів призводить до пригнічення продукції інтерферону-г, а CD19+ В-лімфоцитів - інтерферону-б.

Підвищення ступеня тяжкості перебігу папіломавірусної інфекції шийки матки супроводжується гіперпродукцією ФНП клітинами периферійної крові на тлі одночасного виснаження їх функціональних можливостей та зростання концентрації ФНП у сироватці крові і цервікальному слизу. Збільшення концентрації розчинних рецепторів І типу ФНП (фактора р55) у сироватці крові є прогностично несприятливою ознакою тяжкого рецидивуючого перебігу захворювання.

Пригнічення інтенсивності поглинальної функції фагоцитів, гіперактивація їх киснезалежної бактерицидності у поєднанні зі зменшенням функціонального резерву внаслідок зростання ступеня тяжкості перебігу папіломавірусної інфекції шийки матки та у випадку рецидивів захворювання свідчать про порушення функціональної активності клітин фагоцитарної системи. Зниження інтенсивності фагоцитозу супроводжується пригніченням продукції інтерферонів-, - та асоціюється з виявленням ДНК папіломавірусів людини типів високого онкогенного ризику.

Порушення показників клітинної імунної відповіді при папіломавірусній інфекції шийки матки підтверджується зниженням імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (за рахунок зниження кількості CD4+ і підвищення кількості CD8+ Т-лімфоцитів), а також зменшенням кількості CD3+/HLA-DR+ клітин у периферійній крові при тяжкому перебігу захворювання (цервікальних інтранеоплазіях ІІІ ступеня і cancer in situ). Супресія г-інтерфероногенезу найвиразніша при імунорегуляторному індексі CD4/CD8 меншому за одиницю та кількості CD3+/HLA-DR+ клітин, що була зменшена більш ніж удвічі.

Зниження вмісту імуноглобулінів G, М та підвищення концентрації ЦІК у сироватці крові, що має місце при клінічно несприятливому перебігу папіломавірусної інфекції шийки матки та у випадку рецидивів захворювання, свідчить про порушення показників гуморальної імунної відповіді. Зниження концентрації сироваткових IgG відбувається у хворих як зі зменшеною, так і збереженою на рівні контролю кількістю В-лімфоцитів.

Запропоновано науково обґрунтований підхід до оптимізації технології лікування хворих з папіломавірусною інфекцією шийки матки, який полягає у використанні у комплексній терапії препаратів інтерферону І типу або їх індукторів за схемами, в яких враховується фаза рефрактерності організму до їх дії, та на основі застосування принципу індивідуального підбору препаратів, а також визначення їх оптимальної дози in vitro.

Нормалізація інтерфероногенезу, а також показників неспецифічної резистентності організму, гуморального та клітинного імунітету після застосування препарату рекомбінантного інтерферону-б2 (лаферону) або циклоферону у комплексному лікуванні хворих з папіломавірусною інфекцією шийки матки підвищує його клінічну ефективність, що підтверджується зниженням частоти рецидивів захворювання.

Практичні рекомендації

У комплексній терапії хворих з папіломавірусною інфекцією шийки матки після лікування супутніх інфекційно-запальних процесів, проведення локальної цитостатичної терапії та деструктивного втручання рекомендовано застосовувати препарати інтерферону або індуктори інтерферону на основі принципу індивідуального підбору препаратів і визначення їх оптимальної дози in vitro та за схемами, в яких враховується фаза рефрактерності організму до їх дії.

З метою вибору адекватної імунотерапії перед лікуванням хворих рекомендовано проведення комплексного імунологічного обстеження з обов'язковим дослідженням функціонального стану системи інтерферону та інших показників імунітету, а також визначення чутливості організму до дії імуномодулюючих препаратів та підбір їх оптимальної дози in vitro.

Для оцінки прогнозу перебігу папіломавірусної інфекції шийки матки та комплексного лікування хворих рекомендовано визначення показників інтерферонового статусу організму (продукції інтерферонів-б та - клітинами периферійної крові in vitro у відповідь на адекватну індукцію, спонтанного синтезу цього цитокіну; вмісту сироваткового інтерферону), показників гуморального (вмісту сироваткових IgG, IgM та ЦІК) та клітинного (функціональної активності клітин фагоцитарної системи; імунорегуляторного індексу CD4/CD8 та кількості CD3+/HLA-DR+ клітин у периферійній крові) імунітету, а також концентрації розчинних рецепторів І типу ФНП (фактора р55) у сироватці крові.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Папіломавірусна інфекція та система інтерферону: Монографія / Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Сухих Г.Т. - Київ: Фітосоціоцентр, 2005. - 288с.

2. Спивак Н.Я., Лазаренко Л.Н., Михайленко О.Н. Интерферон и система мононуклеарных фагоцитов: Монография. - Киев: Фитосоциоцентр, 2002. - 164с.

3. Lazarenko L., Spivak N., Lakatosh V., Krivocshatskaya L., Michailenko O., Rudenko A., Tkachikova L., Mikula I. Production of interferons and change of the lymphocyte subpopulation phenotype in peripheral blood at cervical papillomavirus infection // Folia Microbiologica. - 2002. - v. 47, № 3. - P. 747-752.

4. Spivak N.Ya., Lakatosh V.P., Lazarenko L.M., Lyanenko L.M., Azarskova M.V., Michailenko O.M., Tkachikova L., Boroda A.M. Interrelation of lymphocyte subpopulations in peripheral blood under cervical papillomavirus infection // Folia Microbiologica. - 1999. - v.44, № 6. - Р. 721-725.

5. Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Лакатош В.П., Руденко А.В. Продукція фактора некрозу пухлин при папіломавірусній інфекції шийки матки // Імунологія та алергологія. - 2004. - №. 3 - С. 46-51.

6. Лазаренко Л.М., Михайленко О.М., Лакатош В.П., Руденко А.В., Співак М.Я. Функціональна активність моноцитів та нейтрофілів при папіломавірусній інфекції шийки матки, що ускладнена хламідіозом // Імунологія та алергологія. - 2004. - № 2. - С. 45-49.

7. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Михайленко О.М., Співак М.Я., Ляненко Л.А. Порушення системи інтерферону при папіломавірусних захворюваннях статевих органів жінок // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - № 3. - С. 93-98.

8. Руденко А.В., Ромащенко О.В., Яковенко Л.Ф., Співак М.Я., Лазаренко Л.М., Ганова Л.О., Кривохатська Л.Д., Ващенко В.В. Показники інтерферонового статусу та продукція фактору некрозу пухлин у юних жінок із запальними захворюваннями внутрішніх статевих органів // Імунологія та алергологія. - 2000. - № 2-3. - С. 43-47.

9. Лакатош В.П., Лазаренко Л.Н., Спивак Н.Я., Ляненко Л.А. Иммунный ответ при ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваниях половых органов женщин // Врачебное дело. - 1998. - № 7. - С. 25-36.

10. Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Лакатош В.П., Михайленко О.М., Ляненко Л.О., Грабченко Н.І. Продукція інтерферону- та фактора некрозу пухлин при папіломавірусній інфекції у жінок із захворюваннями шийки матки // Бюлетень інституту сільськогосподарської мікробіології. - 2000. - № 7. - С. 55-57.

11. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Ганова Л.О., Ляненко Л.О., Михайленко О.М. Функціональна активність клітин фагоцитарної системи при папіломавірусній інфекції статевих органів жінок // Український медичний часопис. - 1999. - № 4 (12). - С. 119-122.

12. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Ляненко Л.О., Азарскова М.В., Михайленко О.М. Визначення стану показників клітинного імунітету при папіломавірусній інфекції статевих органів жінок // Лікарська справа. - 1999. - № 4. - С. 98-101.

13. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Корніліна О.М., Співак М.Я., Ляненко Л.О. Стан показників гуморальної імунної відповіді при папіломавірусній інфекції статевих органів жінок // Вісник вінницького державного медичного університету. - 1999. - № 2. - С. 305-306.

14. Лазаренко Л.М., Лакатош В.П., Співак М.Я., Корніліна О.М., Ляненко Л.О. Циркулюючі імунні комплекси при папіломавірусній інфекції та комплексному лікуванні // Вісник вінницького державного медичного університету. - 2000. - № 1. - С. 118-119.

15. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Ляненко Л.О., Юрачківський Ю.П., Яценко В.О. Математичне моделювання та прогнозування ефективності лікування папіломавірусної інфекції шийки матки // Лікарська справа. - 2000. - № 5. - С. 65-71.

16. Лакатош В.П., Борода А.М., Лазаренко Л.М., Ляненко Л.О., Дубчак В.Є., Демченко С.І. Кольпоскопічна характеристика патологічних процесів у шийці матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією // Лікарська справа. - 1999. - № 1. - С. 67-70.

17. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Ляненко Л.О., Дубчак В.Є. Сучасні уявлення про папіломавірусну інфекцію та її роль в патогенезі передпухлинних та пухлинних процесів у шийці матки // Лікарська справа. - 1999. - № 2. - С. 22-31.

18. Лакатош В.П., Ляненко Л.О., Лазаренко Л.М. Сучасні уявлення про клініку, діагностику та лікування папіломавірусних уражень статевих органів жінок // Лікарська справа. - 1999. - № 3. - С. 29-37.

19. Лакатош В.П., Стеченко Л.А., Куфтырева Т.П., Ляненко Л.А., Лазаренко Л.Н. Ультраструктура слизистой оболочки шейки матки при папилломавирусной инфекции // Вісник морфології. - 1999. - № 2. - С. 172-173.

20. Лакатош В.П., Стеченко Л.О., Куфтирьова Т.П., Лазаренко Л.Н., Ляненко Л.О. Особливості ультраструктурної організації слизової оболонки шийки матки після комплексного лікування папіломавірусної інфекції // Лікарська справа. - 2000. - № 2. - С. 100-103.

21. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Ляненко Л.О., Стеченко Л.О., Скибінська Т.Р. Особливості ультраструктурної організації слизової оболонки шийки матки при патологічних процесах, індукованих папіломавірусною інфекцією // Вісник морфології. - 2000. - № 1. - С. 33-34.

22. Лакатош В.П., Ляненко Л.О., Лазаренко Л.М., Дубчак В.П. Визначення кореляції між кольпоцитоморфологічними та ультраструктурними змінами епітелію шийки матки і типом вірусу папіломи // Вісник морфології. - 2000. - № 2. - С. 177-178.

23. Лакатош В.П., Козар М.І., Лазаренко Л.М., Дубчак В.Є., Демченко С.І., Полулях О.А. Особливості мікробіоценозу сечостатевих органів у жінок із захворюваннями шийки матки, індукованими папіломавірусною інфекцією // Вісник морфології. - 2003. - № 2 - С. 333-335.

24. Співак М.Я., Карпов О.В., Жолобак Н.М., Лазаренко Л.Н., Тимошок Н.О., Зощенко В.М., Грабченко Н.І., Ганова Л.О., Михайленко О.М. Індуктори інтерферону - від теорії до практики // Мікробіологічний журнал - 2003. - т.65, № 1-2. - С. 191-204.

25. Пат 37769 А України МКИ 7 А61F13/68, A61B18/02 Спосіб лікування атипічної кондиломи шийки матки: Патент 37769 А України МКИ 7 А61F13/68, A61B18/02, 15. 05. 2001/ Ляненко Л.О., Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Співак М.Я. - Заявл. 13.04.2000; Опубл. 15. 05. 2001, Бюлетень винаходів №4. - 2с.

26. Пат. 45529 А України МКИ 7 А61В5/145 Спосіб вибору імуномодулятора та його оптимальної дози для корекції імунітету у хворих: Патент 45529 А України МКИ 7 А61В5/145 / Ганова Л.О., Співак М.Я., Корніліна О.М., Товт-Коршинська М.І., Руденко А.В., Грабченко Н.І., Лазаренко Л.М., Стинич О.А. - Заявл. 01.06.2000; Опубл. 15. 04. 2002., Бюлетень винаходів № 11. - 2с.

27. Пат. 58461 А України 7 А61В18/00, А61В17/42 Спосіб лікування плоскої кондиломи шийки матки, ускладненої бактеріальним вагінозом: Патент 58461 А України 7 А61В18/00, А61В17/42, 15.07.2003 / Терещенко М.А., Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Козар М.І. - Заяв. 24.12.2002; Опубл. 15.07.2003, Бюлетень винаходів №7. - 2с.

28. Лакатош В.П., Лазаренко Л.Н., Спивак Н.Я., Ляненко Л.А. Влияние папилломавирусной инфекции на продукцию фактора некроза опухолей у женщин с заболеваниями шейки матки // Онкология-2000: Материаллы ІІ съезда онкологов стран СНГ. - Киев, 2000. - С. 142.

29. Ляненко Л.А., Лазаренко Л.М., Лакатош В.П., Спивак Н.Я. Продукция интерферона- при атипической кондиломе шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией // Онкология-2000: Материаллы ІІ съезда онкологов стран СНГ. - Киев, 2000. - С. 146.

30. Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Лакатош В.П. Вплив папіломавірусної інфекції на продукцію інтерферонів // Біоресурси та віруси: Матеріали ІІІ Міжнародної конференції. - Київ, 2001.- С.47.

31. Співак М., Лазаренко Л., Михайленко О. Інтерферони та імунореактивність організму // Матеріали Установчого з'їзду Українського товариства клітинної біології. - Львів, 2004. - С. 281.

32. Лазаренко Л., Михайленко О., Співак М. Функціональний стан системи фагоцитів та продукція фактора некрозу пухлин при папіломавірусній інфекції // Матеріали Установчого з'їзду Українського товариства клітинної біології. - Львів, 2004. - С. 289.

33. Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Лакатош В.П. Вплив перебігу папіломавірусної інфекції на продукцію фактора некрозу пухлин та г-інтерфероногенез // Матеріали ІV Міжнародної конференції “Біоресурси і віруси”. - Київ. - 2004. - С. 59.

34. Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Лакатош В.П. Роль системи інтерферону в імунопатогенезі папіломавірусної інфекції шийки матки // Матеріали Х з'їзду Товариства мікробіологів України. - Одеса, 2004. - С. 138.

35. Spivak N.Ya., Lakatosh V.P., Lazarenko L.N. Research of interferon and tumour necrosis factor levels in cervical mucous at human papillomavirus infections of women's genital tract // Біоресурси та віруси: Матеріали ІІ Міжнародної конференції. - Київ, 1998. - С. 172.

Анотація

Лазаренко Л.М. Роль системи інтерферону в імунопатогенезі папіломавірусної інфекції. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за спеціальністю 03.00.09 - імунологія. Київський національний університет імені Тараса Шевченка, м. Київ, 2006.

Дисертацію присвячено визначенню ролі системи інтерферону в імунопатогенезі папіломавірусної інфекції та асоційованих з нею передпухлинних і пухлинних захворювань шийки матки (доброякісних процесів, цервікальних інтранеоплазій та преінвазивного раку). Встановлено, що прогресування захворювання супроводжувалось глибокою супресією г- та б-інтерфероногенезу на тлі низького спонтанного синтезу цього цитокіну клітинами периферійної крові та фонових концентрацій сироваткового інтерферону, що асоціювалось з інфікуванням хворих папіломавірусами людини типами високого онкогенного ризику. Виявлено кореляційні зв'язки між продукцією інтерферону та іншими показниками імунітету. При папіломавірусній інфекції шийки матки порушувалась продукція фактора некрозу пухлин-б, показники гуморального та клітинного імунітету. У випадку рецидивуючого перебігу захворювання у сироватці крові зростав вміст розчинних рецепторів І типу фактора некрозу пухлин-б (фактора р55).

Обґрунтовано доцільність використання препаратів інтерферону та їх індукторів у комплексному лікуванні хворих. Застосування у комплексному лікуванні препарату рекомбінантного інтерферону-б2 (лаферону) або циклоферону призводило до нормалізації процесів інтерфероноутворення та інших показників імунітету. Це супроводжувалось підвищенням клінічної ефективності терапії, що підтверджувалось зниженням частоти рецидивів захворювання.

Ключові слова: інтерферон, папіломавіруси, імунітет, лаферон.

Аннотация

Лазаренко Л.Н. Роль системы интерферона в иммунопатогенезе папилломавирусной инфекции. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 03.00.09 - иммунология. Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, г. Киев, 2006.

Диссертация посвящена изучению роли системы интерферона в иммунопатогенезе папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней предопухолевых и опухолевых заболеваний шейки матки (доброкачественных процессов, цервикальных интранеоплазий разной степени тяжести и преинвазивного рака).

Установлено, что возрастание степени тяжести заболевания сопровождалось глубокой супрессией продукции интерферона-г и -б клетками периферической крови in vitro в ответ на адекватную индукцию. Это сочеталось с фоновым уровнем сывороточного интерферона, низким спонтанным синтезом этого цитокина клетками периферической крови и ассоциировалось с инфицированием больных папилломавирусами человека типами высокого онкогенного риска. Степень угнетения продукции интерферонов-г и -б клетками периферической крови коррелирует с тяжестью заболевания. Наблюдалась прямая и обратная корреляционная связь между интерферонообразованием и изменением иммунологической реактивности. Супрессия г- и б-интерфероногенеза у больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки происходит из-за снижения количества клеток-продуцентов этих цитокинов в периферической крови. Выявлена прямая корреляционная связь между продукцией интерферона-г и количеством CD3+/HLA-DR+ лимфоцитов в периферической крови. Вместе с тем показано, что угнетение продукции интерферона-б частично обусловлено снижением количества в периферической крови В-лимфоцитов (CD19+). При папилломавирусной инфекции шейки матки изменялась продукция провоспалительного цитокина - фактора некроза опухоли-, что подтверждалось снижением функциональных возможностей клеток-продуцентов этого цитокина. Нарушалась функциональная активность клеток фагоцитарной системы, что проявлялось в снижении интенсивности поглотительной функции и функционального бактерицидного резерва при одновременной гиперстимуляции кислородзависимых механизмов биоцидности. При изучении состояния клеточного иммунитета также выявлено снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Установлено, что возрастание степени тяжести заболевания сопровождалось уменьшением в периферической крови количества CD3+/HLA-DR+ лимфоцитов. Продукция интерферона-г клетками периферической крови снижалась максимально, если иммунорегуляторный индекс СD4/СD8 был ниже единицы, а количество CD3+/HLA-DR+ лимфоцитов снижалось более чем в два раза относительно показателей в контроле (клинически здоровые лица). При папилломавирусной инфекции шейки матки снижался уровень сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgM. Также наблюдали возрастание концентрации циркулирующих иммунных комплексов. В случае тяжелого рецидивирующего течения заболевания в сыворотке крови увеличивалась концентрация растворимого рецептора I типа фактора некроза опухолей-б (фактора р55).

Доказана целесообразность использования препаратов интерферона или их индукторов в комплексном лечении больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки по разработанным на экспериментальных моделях схемам с учетом фазы рефрактерности организма к действию интерферона. Использование в комплексном лечении препарата рекомбинантного интерферона-б2 (лаферона) или индуктора интерферона (циклоферона) после лечения сопутствующих инфекционно-воспалительных заболеваний, локальной цитостатической терапии и применения деструктивных методов (криодеструкции) способствовало нормализации процессов интерферонообразования и других показателей системы иммунитета. Это сопровождалось повышением клинической эффективности терапии, что подтверждалось снижением частоты рецидивов заболевания.

Ключевые слова: интерферон, папилломавирусы, иммунитет, лаферон.

Annotation

L.M. Lazarenko The role of interferon system in papillomavirus infection pathogenesis - Manuscript. Dissertation for obtaining the scientific degree of the doctor of biology sciences in speciality 03.00.09 - immunology. Shevchenko Kyiv National University, Kyiv, 2006.

The dissertation is devoted to studying of a role of interferon system in immunopathogenesis process at papillomaviruses infection and cervix uteri neoplastic diseases associated with it (benign processes, cervical intraneoplasia and preinvasive cancer). It is established, that the increasing of a degree of diseases is accompanied with deep suppression of г- and б-interferonogenesis. It is combined with a low spontaneous synthesis of this cytokine by peripheral blood cells and background level of interferon serum and associated with human papillomaviruses of high oncogenic risk types.

It was observed the correlation of interferon production and other parameters of immune system. At cervix uteri papillomaviruses infection it was impaired the production of inflammatory cytokine - tumour necrosis factor-б and also the parameters of humoral and cellular immunity. The level of tumour necrosis factor-б receptor I (factor p55) in blood serum was increased at recidive diseases.

The expediency of use of interferon preparations or interferon's inducers in complex treatment of patients has been proved. Use in complex treatment of the recombinant interferons-б2 preparations or cyklopheron has led the interferonogenesis processes and other parameters immune system normalization, that was accompanied by raise of clinical efficiency of therapy.

The key words: interferon, papillomaviruses, immunity, lapheron.

Размещено на Allbest.ru