Оптимізація програми і алгоритму обстеження безплідних жінок з ендометріозом

Размещено на http://allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

14.01.01 - Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Оптимізація програми і алгоритму обстеження

безплідних жінок з ендометріозом

Рогачевський Олександр Петрович

ОДЕСА - 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Гладчук Ігор Зіновійович

Одеський державний медичний університет

МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Паращук Юрій Степанович, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1, м. Харків

доктор медичних наук, професор Андрієвський Олександр Георгійович, Одеський обласний медичний центр МОЗ України, завідувач відділу гінекології, м. Одеса

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології, м.Київ

Захист дисертації відбудеться „_27__”________квітня__________2006 р. о____13______ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65082, м. Одеса, пр. Валіховський, 2)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, пр. Валіховський, 3)

Автореферат розісланий „__24_”______березня_________2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н. Старець О.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема безплідності у жінок з ендометріозом досі не має остаточного вирішення. У більшості хворих виявляється одна з 5 груп причин зниження фертильності при ендометріозі, як то: механічний фактор; аномалії перитонеальної рідини; порушення овуляції та інші ендокринні розлади; самовільні викидні; імунні порушення (Запорожан В.Н., 2002; Grunert G.M. et Franklin R., 1998;) Але існує категорія пацієнток, у яких не виявляється жодного з зазначених факторів (Baumann R. et al., 2001, Татарчук Т.Ф., Сольський Я.П., 2003). Результати досліджень S.Kissler et R.Baumann (2001), які продемонстрували важливу роль у фізіології зачаття пасивного внутрішньоматкового транспорту, дозволяють припускати, що у цієї категорії пацієнток може мати місце порушення саме цього механізму, важливу роль якого описано при безплідді неясного генезу.

Дотепер вважалося, що транспорт сперміїв по статевому тракту жінки, у тому числі у матковому фрагменті, здійснюється за рахунок їхньої власної кінетичної здібності (Грищенко В.І., 1989; Чайка В.П. та співавт., 1988; Паращук Ю.С., 1989). В останні роки були опубліковані роботи про важливу роль швидкого внутрішньоматкового транспорту сперміїв у фізіології запліднення, згідно яких останній є пасивним процесом, який здійснюється завдяки скороченням міометрію (Baumann R. et al., 2001; Kissler S. et al., 2001; Zeitvogel A. et al., 2000).). Ультрасонографія дозволяє оцінити лише частоту перистальтичних хвиль та їхню спрямованість відносно дна та шийки матки (Leyendecker G. et al., 1998). Гістеросальпінгосцинтіграфія (ГССГ) з міченими технецієм альбуміновими мікрокульками дає можливість провести глибший аналіз маткової перистальтики, включаючи вивчення її швидкості, напрямку та інтенсивність внутрішньоматкового транспорту, а також виявити порушення, які у деяких випадках можуть бути єдиною причиною безпліддя (Becker W. et Steck T., 1988).

Вивчення тонких механізмів зачаття, таких як порушення транспортної функції матки, спроможне дати нове розуміння патогенезу безпліддя при ендометріозі, прояснити причини неефективності терапії у даної категорії пацієнток та адекватно скоригувати подальшу тактику їх ведення. Результатом подібних досліджень буде підвищення ефективності корекції репродуктивної функції у хворих на ендометріоз.

Звґязок роботи з науковими планами, програмами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології №1 Одеського державного медичного університету “Молекулярно-генетичні та екологозалежні механізми розвитку пухлин репродуктивної системи: шляхи удосконалення діагностики, лікування та профілактики” (№ держреєстрації 0102U006588). Дисертант є співвиконавцем зазначеної теми.

Робота є складовою частиною досліджень, що виконуються відповідно до договору міжнародного співробітництва між ОДМУ та клінікою університету м. Франкфурт-на-Майні (Німеччина).

Мета дослідження. Мета дослідження - оптимізація діагностики причин безпліддя у жінок з ендометріозом шляхом вивчення особливостей внутрішньоматкового транспорту методом гістеросальпінгосцинтіграфії.

Задачі дослідження:

Вивчити структуру та характер патогенетичних факторів безпліддя у жінок з ендометріозом.

Провести порівняльний міжгруповий та корелятивний внутрішньогруповий аналіз порушень внутрішньоматкового транспорту альбумінових мікрокульок у безплідних жінок з ендометріозом відносно групи практично здорових жінок (із пар лише з чоловічим фактором безпліддя).

Провести аналіз впливу віку пацієнток, тривалості захворювання, ступеня розповсюдженості процесу, розмірів домінантних фолікулів, гормонального статусу на внутрішньоматковий транспорт при ендометріозі, а також визначити значущість кожного з вказаних факторів.

Сформулювати алгоритм ведення пацієнток з ендометріозом при різних порушеннях внутрішньоматкового транспорту.

Обґєкт дослідження - стан репродуктивної функції у безплідних жінок з ендометріозом. безплідний ендометріоз внутрішньоматковий альбуміновий

Предмет дослідження - програма та алгоритм обстеження безплідних жінок з ендометріозом на базі показників внутрішньоматкового транспорту альбумінових мікрокульок, мічених пертехнітатом.

Методи дослідження - загальноклінічні, спеціальні гінекологічні, імуноферментні (визначення рівню гормонів та показників імунного статусу), спеціальні (ультрасонографія, гістеросальпінгосцинтіграфія), ендоскопічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше до програми комплексного обстеження безплідних жінок з ендометріозом включена гістеросальпінгосцинтіграфія (деклараційний патент України № 10837, МПК7: А61В10/00). Встановлені варіанти порушення пасажу альбумінових мікрокульок по статевому тракту жінки в залежності від ступеня дозрівання фолікула, гормонального фону та локалізації ендометріоїдних гетеротопій. Встановлені різновиди порушення скорочувальної діяльності матки, характерні для ендометріозу. Розроблена методика статистичного аналізу, яку можливо застосовувати для нерівномірних виборок з малою кількістю варіант з використанням методу розпізнавання образів, кластерного аналізу та геометричного методу (Евклідова метрика) із застосуванням вагових коефіцієнтів (В.Н.Запорожан и соавт., 2005).

Практичне значення одержаних результатів. Клінічна цінність дослідження обумовлена виявленням нового критерію оцінки фертильності у жінок з ендометріозом, який дозволяє підвищити ефективність лікування вказаної категорії хворих за рахунок застосування розробленого нового алгоритму обстеження безплідного подружжя при ендометріозі. Запропоновані дані також сприяють оптимізації показань до застосування того чи іншого методу допоміжної репродукції.

Особистий внесок здобувача полягає в постановці задач дослідження, обґрунтуванні та розробці методів їх вирішення, науковому аналізі та інтерпретації одержаних результатів, формулюванні основних положень та висновків дисертації. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, відбір, обстеження пацієнток, статистичну обробку результатів дослідження, підготовку наукових праць до публікації, написання та оформлення дисертації та автореферату.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та дістали позитивної оцінки на конференції “Актуальные вопросы в эндоскопии в акушерстве и гинекологии” (Москва, 2005) та на конференції „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових робіт, у тому числі 6 - в наукових фахових виданнях, акредитованих ВАК України. Одержано 1 патент на винахід, 1 тези міжнародної науково-практичної конференції.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під спостереженням знаходились 179 пацієнток, які страждають на первинне або вторинне безпліддя, віком від 20 до 42 років, у яких з 2003 по 2005 рр. було проведено 183 ендоскопічних втручання та 62 гістеросальпінгосцинтіграфії (ГССГ). Залежно від причини безпліддя пацієнток було розділено на дві групи: I група - 160 пацієнток, що страждають безпліддям на фоні ендометріозу. У рамках цієї групи за результатами гістеросальпінгосцинтіграфії було виділено 4 підгрупи: Iа.-Наявність іпсилатерального транспорту - 7 жінок; Iб.-Наявність білатерального транспорту - 8 жінок; Iв.-Наявність контралатерального транспорту - 11 жінок; Iг.-Відсутність внутрішньоматкового транспорту - 17 жінок. II група - контрольна - склали пацієнтки з 19 обстежених пар, у яких мав місце лише чоловічий фактор безпліддя, а жінки виявилися практично здоровими. В якості додаткового обстеження транспортної функції матки та виключення її порушень всім жінкам цієї групи за умов їхньої інформованої згоди була проведена ГССГ.

Обстеження безплідних жінок проводили згідно з алгоритмом діагностики безплідності, рекомендованим Всесвітньою організацією охорони здоров'я (WHO, 1996). Особливої уваги приділяли скаргам та особливостям сімейного анамнезу, спадковості, стану статевої та репродуктивної функцій. Оцінювали об'єктивний стан хворих, гінекологічний статус та проводили спеціальне об'єктивне обстеження. Програма обстеження пацієнток включала методи функціональної діагностики, загальноклінічні дослідження, обстеження на захворювання, що передаються статевим шляхом.

Для оцінки будови тіла вивчали росто-ваговий коефіцієнт - індекс Брея. Ступінь поширення гірсутизму досліджували за шкалою Ferriman-Gollowey. Розвиток молочних залоз оцінювали за шкалою Tanner. Також пацієнтки оглядалися на предмет галактореї, гіперпластичних процесів молочних залоз, проводилася пальпація щитовидної залози.

Дослідження мікрофлори піхви проводили за результатами бактеріоскопії мазка за Грамом, культуральними методами або за допомогою методів імуноферментного аналізу на обладнанні фірми “Sanofi Diagnostics Pasteur” (Франція) за стандартними методиками та полімеразної ланцюгової реакції на апліфікаторі “PCR Systen 2400”, використовуючи стандартні тест-системи ХлаМоноСкрин (НИАРМЕДИК), Уреагени ФлюоСкрин (НИАРМЕДИК), “Hoffman la Roche” (Швейцарія).

З метою діагностики шийкового фактору безпліддя проводили посткоїтальний тест за Шуварським (И.Ф.Юнда, 1990).

Дослідження вмісту стероїдних (естрадіол, тестостерон, прогестерон, дегідроепіандростендіона сульфат, андростендіон), гонадотропних (фолікулостимулюючий гормон, лютеінізуючий гормон) та інших (тіреотропний гормон, пролактин, вільний тироксин, трийодтіронин) гормонів в сироватці крові проводили імуноферментним методом за допомогою реагентів фірм “Хема-Медика” (Росія) та “DRC International Inc.” (Німеччина) (D.R.Mishell, V.Davajan, R.A.Lobo, 1991).

Оцінку імунного профілю проводили на підставі показників експресії мононуклеарами крові молекул СD3+, СD4+, СD8+, СD16+, СD22+, СD25+, які визначаються за допомогою моноклональних антитіл фірми “Orto” (Швейцарія) у реакції прямої імунофлюоресценції відповідно інструкціям фірми. Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали за методом Ю.А. Гріневича, А.Н. Алфьорова (1981). Визначення маркерів аутоімунних процесів (антитіл класу М G до фосфоліпідів, в2-глікопротеїну-I) здійснювалося за допомогою імуноферментних тест-систем фірм “Biotech Inc” (Велика Британія) та “ORGenTecDiagnostika GmbH” (Німеччина). Кількісне та якісне визначення антиспермальних антитіл проводили за допомогою тест-систем фірми “DRC International Inc.” (Німеччина) за загальноприйнятими методиками (D.R.Mishell, V.Davajan, R.A.Lobo, 1991).

Для проведення лапароскопічних операцій використовувалися спеціальні набори обладнання та інструменти фірм Martin та Karl Storz (Німеччина), “Olympus” (Японія), “Circon” (США). Операції проводили за загальноприйнятими методиками (Gallinat A. et all. 1994, Запорожан В.М. та співавт., 1998).

Гістеросальпінгосцинтіграфія проводилася у пізню фолікулінову фазу, після ультразвукової ідентифікації домінантного фолікула. Дослідження проводили за методикою W.Becker та T.Steck у модифікації R.Kissler (2000) шляхом сканування на гамакамері “General Electric” DST XLJ протягом 30 хвилин після введення через катетер у ділянку внутрішнього вічка 0,2-0,5 мл альбумінових мікрокульок, мічених у радіонуклідній камері 10-35 МБк Тс-99m - радіоізотопу технецію. Використовували препарати Pulmocis: „CIS bio international, Schering S.A.” (Німеччина) і SolcoMAA: „Solco Basel AG, Birsfelden” (Швейцарія).

Оцінювання результатів ГССГ проводилося на комп'ютері за допомогою програми SPSS Windows 2000 („SPSS Inc.”, Chicago, Illinois) згідно рекомендацій Kissler та співавторів (2001).

Було виділено наступні критерії оцінки транспортної функції матки:

I. Нормальний транспорт:

а) іпсилатеральний транспорт - розподіл зони радіоактивності, що визначається, у напрямку до домінантного фолікулу;

б) білатеральний транспорт - розподіл зони радіоактивності, що визначається, у напрямку обох маткових труб - у випадку білатерального розташування фолікулів.

II. Порушений транспорт:

а) контралатеральний транспорт - розподіл зони радіоактивності, що визначається, у протилежний від домінантного фолікулу бік;

б) білатеральний транспорт - розподіл зони радіоактивності, що визначається, у напрямку обох маткових труб, - у випадку однобічного розташування домінантного фолікулу.

III. Відсутність транспорту - зона радіоактивності, що визначається, локалізується у зоні аплікації альбумінових мікрокульок.

Під позитивним результатом ГССГ розуміється наявність нормального або порушеного транспорту, під негативним - відсутність транспорту.

Порівняльний аналіз ступеня променевого впливу на організм жінки ГССГ та метросальпінгографії (МСГ) проведено S.Kissler та співавторами (2001). Сумарна променева експозиція на яєчники при ГССГ складає 0,8 - 1,4 сСu, у той час як при МСГ (яку використовують практично всі клініцисти) вона досягає 7,8 сСu. Отже, доза випромінювання при ГССГ складає всього 1/7 від дози опромінення при МСГ, що свідчить про значно менше променеве навантаження.

На першому етапі статистична обробка результатів обстеження пацієнток основної групи здійснювалась за допомогою стандартних показників SPSS 13.0. Розраховувались основні описальні статистики, значущість відмінностей, які спостерігалися між групами порівняння, оцінювалася за допомогою критерію ч2. Проводився кореспондентний аналіз з підраховуванням евклідових відстаней (Вапник В.Н., Червоненкис А.Я., 1974). У зв'язку з невеликою чисельністю виборки пацієнток, охоплених ГССГ, на другому етапі статистичного аналізу у співпраці зі спеціалістами Дніпропетровського національного університету залізничного транспорту нами було розроблено власну модель статистичної обробки даних на підставі вагових коефіцієнтів та показників Євклідової метрики (Запорожан В.Н. и соавт., 2005)

На рис. 1 продемонстровані різні варіанти внутрішньоматкового транспорту у пацієнток, хворих на ендометріоз. Буквами a, b і c позначені сцинтіграми, отримані на 10 секунді, 2 і 30 хвилинах дослідження відповідно. У пацієнтки 1 має місце виражений транспорт мікрокульок до порожнини матки з подальшим слабким уповільненим транспортом до гирла правої (іпсилатеральної) маткової труби. При цьому основне скупчення препарату фіксується в ділянці внутрішнього вічка і практично не змінюється аж до 30 хвилини дослідження. Така картина часто має місце у пацієнток з ендометріозом і свідчить про виражену маткову дисперистальтику. У пацієнтки 2 має місце дуже швидкий (значне скупчення мікрокульок спостерігається в гирлі лівої труби вже до 10 секунди дослідження) інтенсивний іпсилатеральний транспорт (домінантний фолікул зліва) не тільки до просвіту маткової труби, але і до черевної порожнини, що характеризує гіпер- та дисперистальтичну активність скорочувальної діяльності субендометріальних шарів міометрію при ендометріозі. Це є не лише значною перешкодою для настання спонтанної вагітності, але й причиною негативних результатів при використанні методів допоміжної репродукції. У пацієнтки 3 має місце швидкий, послаблений, контралатеральний транспорт (домінантний фолікул зліва), що може свідчити про втрату домінантним фолікулом контролю над внутрішньоматковим транспортом.

Результати досліджень та їх обговорення. Всі обстежені - пацієнтки репродуктивного віку. Максимальна кількість пацієнток припадає на вік 31-35 років. Середній вік обстежених склав 33,1 ± 3,6 року. Тривалість безплідного періоду склала від 2 до 11 років, в середньому 4,8 ± 1,3 року.

Першим етапом роботи стало вивчення загальної характеристики пацієнток, вивчення основних показників гомеостазу, порівняння отриманих даних з групою контролю.

Рис. 1. Варіанти внутрішньоматкового транспорту у пацієнток, хворих на ендометріоз

На другому етапі для кожної пацієнтки основної групи були визначені явні фактори, що сприяють зниженню фертильності. 32,5 % пацієнток мали тазово-перитонеальний фактор, у 42,5 % пацієнток було знайдено патологію перитонеальної рідини, у 11,3 % пацієнток - гіперпролактинемію, у 58,1% пацієнток виявлені різноманітні порушення ендокринного статусу, включаючи вади фолікулогенезу, 3 % хворих мали шийковий фактор, у 53 (33,1 %) хворих виявлені вади в імунному статусі, у 19,4 % хворих мав місце синдром звичної утрати плоду, у партнерів 28 % хворих було знайдено патологію репродуктивної системи (чоловічій фактор безпліддя). У 98 (61,2 %) пацієнток мали місце одразу декілька факторів безпліддя, у 19 (11,9 %) пацієнток було знайдено лише один фактор. У 43 (26,9 %) пацієнток на першому етапі явних факторів, які призводять до зниження фертильності, не знайдено. Їх об'єднали в окрему, достатньо однорідну групу, для подальшого пошуку механізмів порушення фертильності.

На третьому етапі у таких пацієнток клінічно-анамнестичні дані та результати лабораторних досліджень були проаналізовані в залежності від результатів ГССГ. Для отримання статистично вірогідних результатів нами були розраховані вагові коефіцієнти для кожної з ознак, були відібрані найвпливовіші фактори та проведений кореляційний аналіз для найбільш значущих з них. Виявилось, що з 19 досліджених ознак найістотнішими являються 7: розмір домінантного фолікулу (щср=0,428±0,017), бік овуляції (щср=0,00215±0,000034), вид безпліддя (щср=0,166±0,031), рівні тіреотропного гормону (щср=0,034±0,0012), тіроксину (щср=0,384±0,0068), естрадіолу (щср=0,00167±0,000079) та андростендіону (щср=0,056±0,0018). Сума їхніх вагових коефіцієнтів за всіма класами складає 97 % від загальної суми. Серед відокремлених сімох найістотніших ознак практично немає дублюючих. Найбільш корельованими являються рівні Т4 та андростендіону.

Порушення внутрішньоматкового транспорту та його повна відсутність знайдені як при ендометріозі, так і у жінок з нормальною фертильністю. Наші дані у жінок контрольної групи відповідають даним, опублікованим Kunz et al. в 1996 р.. У 15 жінок контрольної групи при ГССГ було знайдено іпсилатеральний транспорт, у 2 - білатеральний, у 1 - контралатеральний та у 1 пацієнтки внутрішньоматковий транспорт був відсутній. Але нами виявлено, що частота негативних результатів ГССГ при ендометріозі складає 39,5 %, що у 7,8 разів вище (p<0,01), ніж у групі практично здорових жінок. Це, безсумнівно, свідчить про важливу роль порушення внутрішньоматкового транспорту у патогенезі безпліддя за умов наявності такої патології. Крім цього вірогідно встановлено, що у жінок з ендометріозом транспорт до контралатеральної труби зустрічається у 5 разів частіше - у 25,6 % пацієнток (р<0,05), а білатеральний транспорт зустрічається у 2 рази частіше - у 18,6 % хворих (р<0,05). Негативні результати ГССГ, також як і різновиди порушення внутрішньоматкового транспорту вірогідно частіше (р<0,02) зустрічалися у жінок з первинним безпліддям. Первинне безпліддя має місце у 37 % жінок групи з іпсилатеральним транспортом, 100 % жінок групи з білатеральним транспортом, 82 % жінок групи з контралатеральним транспортом та 71 % жінок групи з негативним результатом ГССГ.

Нами встановлено, що кількість випадків негативних результатів ГССГ та контралатерального внутрішньоматкового транспорту вірогідно зростає (р<0,01 і p<0,05, відповідно) зі збільшенням віку пацієнток. У жодної пацієнтки 36 років і більше не було виявлено іпсилатерального транспорту. Подібні результати були отримані S.Kissler et al. (1998) при обстеженні пацієнток з безпліддям неясного ґенезу.

Нами виявлено, що лише у 28 % жінок з ендометріозом найбільші фолікули сягають розмірів від 18 до 25 мм, які є основними діагностичними ознаками домінантного фолікулу. У 21 % пацієнток розмір найбільшого фолікулу не перевищує 12 мм. У 51 % жінок діаметр найбільшого фолікулу має розміри від 13 до 16 мм. Ці результати підтверджують дані літератури про пригнічення фолікулогенезу при ендометріозі (Запорожан В.М. та співавт., 2002; Баскаков В.П. та співавт., 2002). При аналізі результатів ГССГ у жінок з ендометріозом залежно від даних ультрасонографічної фолікулометрії нами виявлено зв'язок між розміром домінантного фолікулу і порушенням транспортної функції матки. Так, має місце підвищення кількості позитивних результатів ГССГ при збільшенні розмірів домінантного фолікулу. Виявлено вірогідне підвищення (p<0,01) кількості випадків іпсилатерального внутрішньоматкового транспорту при розмірах домінантного фолікулу більше 13 мм, з подальшим підвищенням його частоти при розмірах фолікулу більше 17 мм спостерігається вірогідне збільшення частоти контралатерального (р<0,05) і білатерального транспорту (р<0,01) зі зростанням розмірів домінантного фолікулу. Максимальна кількість випадків білатерального транспорту має місце у групі жінок з розмірами фолікулу від 13 до 16 мм, що дає нам право припустити наявність у цієї групи жінок максимальних дисперистальтичних порушень в міометрії. При нормальних розмірах домінантного фолікулу (більше 17 мм) має місце вірогідне (р<0,05) зниження частоти білатерального транспорту. Нами також виявлено, що середній розмір домінантного фолікулу у групі жінок з негативним результатом ГССГ (15,21±1,94 см) вірогідно нижче (р<0,05) такого у групі контролю (17,37±1,76 см). При цьому середній розмір домінантного фолікулу у всіх підгрупах пацієнток з позитивним результатом ГССГ значно не відрізняється від цього показника у контрольній групі.

Виявлено, що бік овуляції надає статистично значущого впливу на порушення внутрішньоматкового транспорту. Так, у 72,7 % пацієнток з контралатеральною спрямованістю внутрішньоматкового транспорту та 67 % пацієнток з негативним результатом ГССГ домінантний фолікул розташований зліва.

Факт відсутності залежності порушень внутрішньоматкового транспорту від ступеня ендометріозу навів до думки, що на внутрішньоматковий транспорт при такій патології впливовішою є локалізація гетеротопій. Під час подальшого аналізу результатів була виявлена вірогідна залежність порушень внутрішньоматкового транспорту від локалізації осередків ендометріозу (рис. 2). Виявлено, що найчастіше порушений транспорт зустрічається при яєчниковій локалізації осередків ендометріозу - у 83,3 % випадків (р<0,05). Отримані дані підтверджують уявлення про контролюючу роль домінантного фолікулу над тропністю внутрішньоматкового транспорту, оскільки ендометріоми негативно впливають на фолікулогенез. При перитонеальній локалізації ендометріоїдних гетеротопій у 53,3 % пацієнток внутрішньоматковий транспорт був відсутній. При сполученій локалізації ендометріозу нормального (іпсілатерального) транспорту не виявлено. Аналіз залежності порушень внутрішньоматкового транспорту у жінок з ендометріозом від наявності супутнього аденоміозу виявив, що нормальний (іпсилатеральний) транспорт має місце лише у 10 % жінок з цією патологією, порушений - у 40 % жінок (білатеральний у 15 %, контралатеральний у 25 %), а негативний результат ГССГ виявлений у 50 % жінок з аденоміозом (рис. 2).

Генез порушення внутрішньоматкового транспорту при аденоміозі, можливо, пояснюється порушенням базальної мембрани та міжклітинних взаємодій у субендометріальному шарі міометрію, що призводить до порушення передавання скорочувального імпульсу. Останнє підтверджується виявленням маткової дисперистальтики у хворих на аденоміоз під час ультрасонографії (Kunz G., 1996, S.Kissler, 1998). Супутній аденоміоз мав місце лише у жінок з наявністю ендометріоїдних гетеротопій на очеревині малого тазу. При цьому, у жодної пацієнтки з лише яєчниковою локалізацією ендометріозу не було виявлено супутнього аденоміозу. Цей факт дозволяє припустити, що аденоміоз та перитонеальний ендометріоз мають єдині етіопатогенетичні механізми, в той час, як ендометріоз яєчників має іншу природу. Таким чином, можливо говорити про те, що на порушення внутрішньоматкового транспорту впливає не стільки сам ендометріоїдний осередок, скільки ті зміни в оточуючих тканинах, котрі він провокує.

Рис. 2. Залежність результатів ГССГ у безплідних жінок з ендометріозом

від локалізації гетеротопій та наявності супутнього аденоміозу.

Для поглибленого вивчення вказаних змін нами вивчено гормональний статус жінок з ендометріозом, які страждають безпліддям, в залежності від результатів ГССГ (табл. 1). Аналізуючи рівень андрогенів у пацієнток з ендометріозом, виявлено вірогідне підвищення як рівню андростендіону (р<0,05), так і тестостерону (р<0,05) у групі з білатеральним транспортом, що дозволяє нам припустити участь андрогенів у розвитку дисперистальтики матки при ендометріозі на тлі пригнічення фолікулогенезу. Ті ж самі результати виявлені під час аналізу рівню ДГЕА-С і 17б-гідроксипрогестерону, хоч їхні вагові коефіцієнти виказали дуже низький рівень значущості. Рівень сексстероїдзв'язуючого глобуліну виявився вірогідно підвищеним (р<0,05) лише у групі з іпсилатеральним транспортом.

Таблиця 1

Вміст гормонів в сироватці крові обстежених жінок за різних результатів ГССГ (n=62)

Гормони	Результат ГССГ
	Іпсилатераль- ний	Контралате- ральний	Білатеральний	Негативний	Контроль
Тіреотропний гормон, мМО/мл	1,23 ± 0,14**	2,11 ± 0,17*	1,88 ± 0,26*	1.48 ± 0,74**	2,84 ± 0,23
Трийодтіронин, пг\мл	3,40 ± 0,4	3,32 ± 0,3	3,68 ± 0,27	3,42 ± 0,18	3,38 ± 0,16
Вільний тіроксин, нг/дл	1,27 ± 0,18	1,19 ± 0,11	1,36 ± 0,12	2,0 ± 2,2**	1,21 ± 0,12
Дегідроепіандростен-діона сульфат, нг/мл	1495,1±143,1	1417,0 ± 96,4	2003,0±127,1*	1678,88±137,2	1632,2±99,6
Андростендіон, нг/мл	3,08 ± 0,67	1.93 ± 0.81	3,20 ± 0,33*	2,38 ± 0,86	2,22 ± 0,16
17б-ОН-прогестерон, пг/мл	596,43 ± 98,5	595,45 ± 88,7	699,18 ± 43.4*	595,4±27,3	421,26±16,9
Лютеїнізуючий гормон, мО/мл	4,96±1,21	7,06 ± 0,92*	7,29 ± 0,73*	9,86 ± 0,87*	5,56 ± 0,89
Фолікулостимулюю-чий гормон, мО/мл	5,41 ± 0,69	9,75 ± 0.97	4,98 ± 0,76	7,95 ± 0,99	7,17 ± 0,74
Пролактин, нг/мл	10,11 ± 0,9	16,39 ± 1,3	29,14 ± 2,34	18,44 ± 1,21	18,76 ± 1,9
Естрадіол, пмоль/л	235,23 ± 15,4	122,04±21,6**	202,69 ± 11,8*	99,41 ± 22,4 **	229,44±14,4
Тестостерон, нмоль/л	1,45 ± 0,06*	1,39 ± 0,12*	1,61 ± 0,14*	1,22 ± 0,09	1,1 ± 0,12

Примітки: * - р<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001 (порівняння з контрольною групою)

Виявлена статично вірогідна залежність внутрішньоматкового транспорту від рівню естрадіолу в сироватці крові. Так, максимальний рівень естрадіолу (235,23 ± 15,4 пмоль/л) має місце у жінок з іпсилатеральним транспортом, мінімальний (99,41 ± 22,4 пмоль/л) - у жінок з негативним результатом ГССГ. При цьому рівень естрадіолу у групі з іпсилатеральним транспортом не відрізнявся від такого у групі контролю, а при всіх видах його порушення - був вірогідно знижений. Іпсилатеральний транспорт не спостерігається у жінок з рівнем естрадіолу у сироватці крові нижче 100 пмоль/л, тоді як негативний результат ГССГ не виявлений у жодної пацієнтки з рівнем естрадіолу вище 300 пмоль/л.

Виявлено вірогідне підвищення рівню ЛГ у пацієнток з різними видами порушення внутрішньоматкового транспорту і при негативному результаті ГССГ (р<0,05 в усіх групах), при цьому рівень ЛГ у групі з іпсилатеральним транспортом не відрізнявся від групи контролю (р>0,05). Вірогідних відмінностей у рівнях пролактину і ФСГ не виявлено.

Рівень ТТГ в усіх групах хворих на ендометріоз вірогідно нижче (р<0,01; р<0,05; р<0,05; р<0,01, відповідно) рівня ТТГ у групі контролю. У жінок з негативним результатом ГССГ і білатеральним транспортом має місце вірогідно (р<0,01 і р<0,05) вищий, ніж в контрольній групі, рівень Т4, тоді як в усіх групах з позитивним результатом ГССГ цей показник не відрізняється від групи контролю. На підтвердження даних про вплив гормонів щитовидної залози на розвиток патології внутрішньоматкового транспорту, виявлено, що 85,7 % жінок з іпсилатеральним транспортом ніколи не мали патології щитовидної залози. У (23,5 %) пацієнток з негативним результатом ГССГ мала місце патологія щитовидної залози в анамнезі, яка у 92 % випадків супроводжувалася порушенням функції.

Таким чином, порушення внутрішньоматкового транспорту при ендометріозі можна розглядати як завершальну ланку складного каскаду патологічних порушень, котра є безпосередньою причиною розвитку гіпофертильності та безпліддя.

Аналіз Евклідових відстаней вказує, що найменша (83,96) має місце між групами з іпсилатеральним та контралатеральним транспортом, а відстань між групою з іпсилатеральним транспортом та білатеральним є найбільшою (519,01). При цьому відстань 101,72 між групою жінок з іпсилатеральним транспортом та групою здорових жінок говорить про суттєві відмінності у стані здоров'я безплідних жінок з ендометріозом та здорових фертильних жінок. Отримані дані свідчать про достатньо високу однорідність сформованих груп пацієнток.

Результати евклідової метрики дозволяють висунути гіпотезу про стадійність порушень внутрішньоматкового транспорту. Першим ступенем порушення транспортної функції матки є втрата домінантним фолікулом контролю над спрямованістю перистальтичних хвиль, можливо, внаслідок зниження експресії рецепторів до естрадіолу та інгібіну на поверхні клітин ендометрію та субендометріальних шарів міометрію. В подальшому відбувається не тільки пригнічення інтенсивності та зниження швидкості, а й порушення передавання скорочувального імпульсу між м'язовими клітинами, а також порушення синхронності роботи ворсин клітин ендометрію, що сприяє розвиткові дисперистальтики та формуванню “хаотичного” просування мікрокульок. Такі порушення призводять до формування білатерального транспорту. Подальше прогресування порушень міжклітинних взаємодій в ендометрії та міометрії у сполученні зі зміною експресії рецепторів до стероїдів призводить до повної втрати маткою здібності транспортувати мікрокульки, що відображається у негативних результатах ГССГ. Дана теорія потребує подальшого поглибленого вивчення.

Значущість порушень внутрішньоматкового транспорту для обирання тактики ведення безплідних пацієнток з ендометріозом підтверджується даними ретроспективного аналізу репродуктивних наслідків у хворих з різними порушеннями внутрішньоматкового транспорту (табл. 2).

Таблиця 2

Репродуктивні результати в залежності від результатів ГССГ

Метод запліднення	Негативний результат ГССГ (n=42)	Позитивний результат ГССГ (n=116)
Спонтанна вагітність	4 (10%)	40 (35%)
Внутрішньоматкова інсемінація	14 (33%)	46 (40 %)
ЕКЗ	24 (57%)	30 (25%)

Так, при негативних результатах ГССГ у 57 % пацієнток вагітність настала лише після застосування однієї з методик екстракорпорального запліднення, спонтанна вагітність після лікування настала лише у 10 % цієї категорії хворих. При позитивних результатах ГССГ спонтанна вагітність настала після лікування у 35 % пацієнток, до використання ЕКЗ довелося звернутись лише 25 % хворих. Нами не отримано вірогідних відмінностей між групами з негативними і позитивними результатами ГССГ відносно внутрішньоматкової інсемінації. Ці результати дозволяють з великим ступенем ймовірності спрогнозувати репродуктивний результат для кожної пацієнтки та визначити найефективнішу тактику її ведення.

В залежності від результатів ГССГ розроблений алгоритм ведення безплідних пацієнток з ендометріозом (рис. 3).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, спрямованого на підвищення ефективності діагностики мало вивченого механізму зниження фертильності у хворих з ендометріозом та покращення репродуктивних результатів у безплідних пацієнток з ендометріозом шляхом оптимізації показань до застосування різних методів допоміжної репродукції та розробки алгоритму ведення цих пацієнток.

У безплідних жінок з ендометріозом у 83,1 % випадків виявляються фактори гіпофертильності, серед яких у 58 % спостерігаються ендокринні порушення, у 42,5 % - патологія перитонеальної рідини, у 32 % - тазовий фактор; у 61,2 % пацієнток мають місце одразу кілька факторів; у 26,9 % жінок наявні фактори безпліддя не виявляються.

У безплідних жінок з ендометріозом, які не мають явних факторів гіпофертильності, за даними гістеросальпінгосцинтіграфії, відсутність внутрішньоматкового транспорту виявляється у 7,8 разів частіше, ніж у групі практично здорових жінок, а порушений транспорт - у 3,1 рази частіше.

Іпсилатеральний (нормальний) внутрішньоматковий транспорт у безплідних жінок з ендометріозом, старших 36 років (?ср=0,00048?0,00027) та за умов тривалості хвороби більше 5 років (?ср=0,00057?0,000016) методом гістеросальпінгосцинтіграфії не виявляється, що вказує на доцільність застосування у цієї категорії хворих методів допоміжної репродукції, які включають в себе трансфер зародків.

Аномальний (контра-, білатеральний) та відсутній внутрішньоматковий транспорт у безплідних жінок з ендометріозом зустрічається у 1,5 рази частіше при розвитку домінантного фолікулу в лівому яєчнику та корелює з рівнем тиреотропного гормону >2,07 мМО/мл (r=0,78) та рівнем естрадіолу нижче 100 пмоль/л (r=-0,66).

Характер порушень внутрішньоматкового транспорту не залежить від стадії ендометріозу та має певні відмінності за різних локалізацій ендометріоїдних гетеротопій: яєчниковий ендометріоз у 83,3 % випадків супроводжується порушеним (контра- і білатеральним) внутрішньоматковим транспортом; при перитонеальному ендометріозі у 53,3 % випадків внутрішньоматковий транспорт відсутній; при поєднаному яєчниково-перитонеальному ендометріозі нормальний (іпсилатеральний) внутрішньоматковий транспорт не виявляється.

Негативні результати гістеросальпінгосцинтіграфії та порушення внутрішньоматкового транспорту у безплідних жінок з ендометріозом за наявності супутнього аденоміозу зустрічаються удвічі частіше, ніж у пацієнток без аденоміозу.

Для підвищення ефективності лікувальних програм у безплідних жінок з ендометріозом на етапі обстеження рекомендується застосування гістеросальпінгосцинтіграфії, результати якої слід розглядати як один із критеріїв вибору між консервативною тактикою ведення та одним з методів допоміжної репродукції.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Рогачевський О.П. Чи існує взаємозв'язок між транспортною функцією матки та фолікулогенезом у безплідних жінок з ендометріозом? // Шпитальна хірургія.- 2005.-№3.- С.68-72

2. Запорожан В.М., Гладчук І.З., Рогачевський О.П., Baumann R. Особливості внутрішньоматкового транспорту альбумінових мікросфер, мічених ізотопом Тс-99m, у безплідних жінок з ендометріозом // ПАГ.- 2005.- №5.- С. 98-102 (Особистий внесок дисертанта: аналіз отриманих результатів, підготовка статті до друку)

3. Запорожан В.Н., Гладчук И.З., Рогачевский А.П., Кузнецов В.Г. Послайко Н.И. Статистический анализ результатов гистеросальпингосцинти-графии в выборке малых размеров с применением теории распознавания образов и евклидовой метрики, дополненной весовыми коэффициентами // Одеський медичний журнал.- 2005.- №5 (91).- С.24-28 (Особистий внесок дисертанта: аналіз отриманих результатів, формулювання висновків)

4. Гладчук И.З., Рогачевский А.П. Результаты гистеросальпингосцинтиграфии у бесплодных женщин с тазовым эндометриозом различной локализации // Медицина сегодня и завтра.- 2005.- №3. - С.119-125 (Особистий внесок дисертанта: збирання та доставка матеріалу, аналіз отриманих результатів цитологічного дослідження, підготовка статті до друку)

5. Рогачевский А.П. Гистеросальпингосцинтиграфия в изучении внутри-маточного транспорта у бесплодных женщин с эндометриозом // Материалы конференции „Актуальные вопросы в эндоскопии в акушерстве и гинекологии”. Вестник РГМУ. - Москва. - 2005. - C.101

6.Рогачевский А.П. Возрастные аспекты транспортной функции матки у бесплодных женщин с эндометриозом // Репродуктивное здоровье женщины. - 2006.-№1(25). - С. 174-176

7.В.Н.Запорожан, И.З.Гладчук, А.П.Рогачевский. Маточная помпа. Есть ли доказательства ее существования? // Репродуктивное здоровье женщины. - 2005.-№4(24). - С. 26-28

8. Спосіб діагностики неплідності при ендометріозі / Гладчук І.З., Рож-ковська Н.М., Рогачевський О.П., Надворна О.М.: деклараційний патент України № 10837, МПК7: А61В10/00; опубл. 15.11.2005р. // Бюл. № 11. Заявка № u200507506 від 28.07.2005. ОДМУ. Особистий внесок дисертанта: розробка запропонованого способу діагностики

АНОТАЦІЯ

Рогачевський О.П. Оптимізація програми і алгоритму обстеження безплідних жінок з ендометріозом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Одеський державний медичний університет МОЗ України. - Одеса, 2006.

Дисертація присвячена вивченню внутрішньоматкового транспорту альбумінових мікрокульок у хворих на ендометріоз методом гістеросальпінгосцинтіграфії для оптимізації діагностики причин безпліддя при такій патології та розробці алгоритму ведення безплідних хворих на ендометріоз.

У безплідних жінок з ендометріозом, у яких явних факторів гіпофертильності не знайдено, нами виявлено, що відсутність внутрішньоматкового транспорту зустрічається у 7,8 разів частіше, ніж у групі практично здорових жінок, а порушений транспорт - у 3,1 рази частіше; іпсилатеральний (нормальний) транспорт зустрічається у 5 разів рідше (р<0,01).

Нами встановлено, що внутрішньоматковий транспорт знаходиться під контролем домінантного фолікулу, залежить від рівня естрадіолу, тіреотропного гормону, тетрайодтироніну, у меншій мірі - від рівня андрогенів (андростендіону і тестостерону) і лютеїнізуючого гормону.

Для підвищення ефективності лікувальних програм у безплідних жінок з ендометріозом на етапі обстеження рекомендується застосування гістеросальпінгосцинтіграфії, результати якої являються одним з критеріїв вибору між консервативною тактикою ведення пацієнтки і методами допоміжної репродукції.

Ключові слова: ендометріоз, безпліддя, гістеросальпінгосцинтіграфія, внутрішньоматковий транспорт.

АННОТАЦИЯ

Рогачевский А.П. Оптимизация программы и алгоритма обследования бесплодных женщин с эндометриозом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины. - Одесса, 2006 г.

Диссертация посвящена изучению внутриматочного транспорта альбуминовых микросфер у больных с эндометриозом методом гистеросальпингосцинтиграфии для оптимизации диагностики причин бесплодия при этой патологии и разработке алгоритма ведения бесплодных женщин с эндометриозом.

До последнего времени считалось, что транспорт спермиев по половому тракту, в т.ч. в маточном фрагменте, осуществляется за счет кинетической способности спермия. Однако, после опубликования работ относительно скорости продвижения спермиев, длины полового тракта женщины (с учетом величины периметра всех крипт) и времени обнаружения первых спермиев в устье маточных труб, стало очевидным, что имевшие место представления о внутриматочном транспорте сперматозоонов требуют кардинального пересмотра.

В последние годы были опубликованы работи о важной роли быстрого внутриматочного транспорта спермиев в физиологии зачатия, согласно которым последний является пассивным процессом, который осуществляется благодаря сокращениям миометрияt.

Под наблюдением находились 160 бесплодных женщин репродуктивного возраста с эндометриозом и 19 практически здоровых женщин из пар с только мужским фактором бесплодия.

На первом этапе исследования нами обнаружено, что у бесплодных женщин с эндометриозом в 83,1 % случаев обнаруживаются явные факторы гипофертильности. У 26,9 % женщин явные причины бесплодия отсутствуют.

На втором этапе исследования было обнаружено, что у пациенток из числа тех, у которых явные факторы гипофертильности не определялись, отсутствие внутриматочного транспорта встречается в 7,8 раз чаще, чем в группе практически здоровых женщин, а нарушенный транспорт - в 3,1 раза чаще. Ипсилатеральный (нормальный) транспорт у бесплодных женщин с эндометриозом старше 36 лет или при длительности заболевания более 5 лет не обнаруживается, что является критерием выбора экстракорпорального оплодотворения у данной категории больных.

Нами обнаружено, что внутриматочный транспорт находится под контролем доминантного фолликула, является гормонозависимым процессом: зависит от уровня эстрадиола, тиреотропного гормона, Т4, в меньшей степени - от уровня андрогенов (андростендиона и тестостерона) и ЛГ.

Транспортная функция матки, по данным гистеросальпингосцинти-графии, не зависит от стадии эндометриоза, а также от уровня пролактина и ФСГ в сыворотке крови.

Также установлено, что отрицательные результаты ГССГ и нарушения внутриматочного транспорта при сопутствующем аденомиозе встречаются в 2 раза чаще, чем у бесплодных женщин с эндометриозом, у которых аденомиоз не обнаруживается.

Для повышения эффективности лечебных программ у бесплодных женщин с эндометриозом на этапе обследования рекомендуется применение гистеросальпингосцинтиграфии, результаты которой являются одним из критериев выбора между консервативной тактикой ведения пациентки и какого-либо метода вспомогательной репродукции.

Ключевые слова: эндометриоз, бесплодие, внутриматочный транспорт, гистеросальпингосцинтиграфия.

SUMMARY

Rogachevsky O.P. Optimization of the program and the algorithm of examining of infertile women with endometrioses. - Manuscript.

Thesis for candidate of medical sciences degree in speciality 14.01.01 - obstetrics and gynaecology.- The Odessa State Medical University, the Ministry of Health of Ukraine, Odessa, 2006

We have revealed that the lack of uterine transport in organisms of infertile women with endometrioses is found 7,8 times more often than in control group of women, and disturbance transport is found 3,1 time more often.

We have revealed that uterine transport is under the dominant follicle control and is the process depending upon hormones level of Estradiol, Thyrotropine, Tetraiodthyronine. The influence of androgens and Luteinised hormone is lower. For the improvement of the efficiency of treatment programs for infertile women with endometriosis at the stage of examining we recommend the hysterosalpingoscintigraphy. Results of hysterosalpingoscintigraphy is the criteria for the choice between the conservative tactic and one of the methods of assistant reproductive technology.

Key words: endometriosis, infertility, hysterosalpingoscintigraphy, uterine transport.

Размещено на Allbest.ru

...