Запальні цитокінові механізми та імунологічні аспекти порушень ліпідного обміну при симптоматичній артеріальній гіпертонії

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ЗАПАЛЬНІ ЦИТОКІНОВІ МЕХАНІЗМИ ТА ІМУНОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ ПОРУШЕНЬ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ ПРИ СИМПТОМАТИЧНІЙ АРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТОНІЇ

14.01.02 - внутрішні хвороби

РОМАСЬКО НАТАЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

Харків - 2006 рік

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Власенко Михайло Антонович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії та нефрології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Оспанова Тетяна Сунгашівна, Харківській державний медичний університет МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 2;

доктор медичних наук, професор Топчій Іван Іванович, Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, завідувач відділом нефрології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, м. Дніпропетровськ, кафедра госпітальної терапії №1 та проф. патології.

Захист відбудеться “__” ____ 200_ року о __ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64. 600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розіслано “__” ____ 200_ року.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент Т.В. Фролова

АНОТАЦІЯ

Ромасько Н.В. Запальні цитокінові механізми та імунологічні аспекти порушень ліпідного обміну при симптоматичній артеріальній гіпертонії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Харківський державний медичний університет, МОЗ України, Харків, 2006.

Дисертацію присвячено вивченню цитокінів, порушень ліпідного обміну, ліпопротеїдвміщуючих імунних комплексів, їх взаємозв'язку в розвитку та прогресуванні ренопаренхіматозної артеріальної гіпертонії (АГ) та оцінки впливу на ці показники статинів.

Характерними порушеннями ліпідного обміну при ренопарехіматозній АГ були визначені підвищення рівня загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) та коефіціенту атерогенності на тлі зниження холестерину ліпопротеїдів високої густини та тенденцією до гіпоальфахолестеринемії навіть при нормоліпідемії. Такі зміни ліпідного обміну обумовлюють утворення ліпопротеїдвміщуючих імунних комплексів, сироватковий рівень яких був наступним: ЛПНГ-IgА - підвищені, ЛПНГ-IgG - знижені, ЛПНГ-IgМ не відрізнялися від контрольної групи. При ренопарехіматозній АГ підвищувався вміст ІЛ-1в та ІЛ-10 з переважним збільшенням ІЛ-1в. Використання в лікуванні ренопаренхіматозної АГ статинів дозволило прискорити терміни зниження артеріального тиску, збільшити кількість пацієнтів, які досягли цільового рівня артеріального тиску, зменшити запальний процес в нирках, що обумовлене не тільки гіполіпідемічною дією, але і плеотропними властивостями статинів.

Ключові слова: ренопарехіматозна артеріальна гіпертонія, ліпідний обмін, ліпопротеїдвміщуючі імунні комплекси, цитокіни, статини.

АННОТАЦИЯ

Ромасько Н.В. Воспалительные цитокиновые механизмы и иммунологические аспекты нарушений липидного обмена при симптоматической артериальной гипертонии. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Харьковский государственный медицинский университет, МОЗ Украины, Харьков, 2006.

Диссертация посвящена изучению роли цитокинов, особенностей нарушений липидного обмена, уровня липопротеидсодержащих иммунных комплексов и взаимосвязи этих факторов в процессе развития и прогрессирования ренопаренхиматозной артериальной гипертонии (АГ), а также оценке влияния на эти показатели применения в лечении гиполипидемического препарата из группы статинов - симвастатина (вазилипа).

Обследовано 96 больных хроническим гломерулонефритом, у 52% из которых выявлена ренопаренхиматозная АГ. Контрольную группу составили 24 практически здоровых человека, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными.

Состояние липидного обмена изучалось по следующим показателям: общий холестерин (ОХС), общие триглицериды (ОТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), коэффициент атерогенности (КА). Уровни липопротеидсодержащих иммунных комплексов исследовались иммуноферментным “сендвич”-методом. Количественное определение про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-10) проводилось иммуноферментным методом с использованием пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента.

Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о сочетанном нарушении метаболических и иммунных процессов при развитии ренопаренхиматозной артериальной гипертонии.

Метаболические нарушения представлены статистически значимым повышением уровня ОХС (р=0,0001), ОТГ (р=0,0001), ХС ЛПНП (р=0,0001) и КА (р=0,0001) на фоне снижения уровня ХС ЛПВП (р=0,0001) у всех больных хроническим гломерулонефритом. Развитие ренопаренхиматозной АГ сопровождалось тенденцией к повышению уровня ОХС, ХС ЛПНП и КА в сочетании с тенденцией к снижению уровня ОТГ и ХС ЛПВП.

Проведя типирование дислипидемий по D. Fredrickson, установлено, что у больных с ренопаренхиматозной АГ IIА тип выявлен у 26,9% пациентов, IIВ тип - в 3,8% случаев, гипоальфахолестеринемия - в 30,8%, сочетание IIА типа с гипоальфахолестеринемией - в 30,8% и сочетание IIВ типа гипоальфахолестеринемией - в 7,7%.

Выявленные изменения липидного обмена влекут за собой образование липопротеидсодержащих иммунных комплексов, уровень которых в сыворотке крови имел следующий характер: концентрация ЛПНП-IgА статистически значимо повышена (р=0,00001), содержание ЛПНП-IgG статистически значимо снижено (р=0,00006), а уровень ЛПНП-IgМ не отличался от контрольной группы у всех обследованных больных. При развитии ренопаренхиматозной АГ уровень ЛПНП-IgА был статистически значимо выше (р*=0,004), а содержание ЛПНП-IgG имело тенденцию к снижению.

У всех обследованных больных было выявлено статистически значимое повышение уровня провоспалительного цитокина - ИЛ-1 и противовоспалительного цитокина - ИЛ-10 по сравнению с контрольными значениями. При этом развитие ренопаренхиматозной АГ сопровождалось статистически значимым увеличением уровней ИЛ-1 и ИЛ-10 в 1,6 раза (р*=0,00001) и в 1,3 раза (р*=0,04) соответственно по сравнению с больными хроническим гломерулонефритом с нормальным АД.

В патогенезе ренопаренхиматозной АГ происходит взаимодействие метаболических и иммунологических факторов, о чём свидетельствовало наличие положительных корреляционных связей между показателями липидного обмена, уровнем липопротеидсодержащих иммунных комплексов и цитокинами. Отрицательные корреляционные связи между провоспалительными цитокинами, ЛПНП-IgG и уровнем суточной протеинурии отражали повреждающее действие этих факторов на почечный клубочек.

Применение в комплексном лечении больных ренопарехиматозной АГ статинов позволило ускорить сроки снижения АД и увеличить количество пациентов, достигших целевого уровня АД, уменьшить протеинурию, а также получить более выраженное снижение атерогенных показателей липидного обмена и повышение ХС ЛПВП, независимо от начального состояния липидного обмена и уровня АД, по сравнению с результатами лечения комбинацией антигипертензивных препаратов: ингибиторов АПФ и антагонистов ионов кальция). При этом уменьшение образования липопротеидсодержащих иммунных комплексов, снижение уровня ИЛ-1 и ИЛ-10 и уменьшение дисбаланса между про- и противовоспалительными ЦТ в пользу преобладания противовоспалительного ИЛ-10 могло быть обусловлено не только гиполипидемическим действием статинов, а, в первую очередь, их плеотропными свойствами.

Ключевые слова: ренопаренхиматозная артериальная гипертония, липидный обмен, липопротеидсодержащие иммунные комплексы, цитокины, статины.

SUMMARY

Romasko N.V. Inflammatory mechanisms of cytokines and immunological aspects of violations of lipid metabolism at symptomatic arterial high-blood pressure. - Manuscript.

Thesis on obtains of scientific degree of candidate of medical sciences in the speciality 14.01.02 - internal diseases. - the Kharkov State Medical university, Ministry of Health of Ukraine, Kharkov, 2006.

The thesis is devoted to the study of cytokines, violations of lipid metabolism, immune complexes, which contain of low density lipoproteins and their intercommunication in the development and progress of renoparenchymatous arterial high-blood pressure and estimation of influence on these indexes statins.

The typical characteristic of lipid metabolism in the renoparenchymatous arterial high-blood pressure were rising level of general cholesterol, triglycerides, cholesterol of low density lipoproteins (LDLP) and atherogenic coefficient, on a background the decrease of level of cholesterol of high density lipoproteins. Such changes of lipid metabolism cause formations of immune complexes, which contain of LDLP: serum level of LDLP-IgA was raised, LDLP-IgG was lowered, LDLP-IgM wasn't differing from a control group. In the renoparenchymatous arterial high-blood pressure the maintenance of IL-1 and IL-10 with predominance rise IL-1 was raising. Treatment of renoparechymatous arterial high-blood pressure by statins allowed to accelerate the terms of reducing of arterial pressure and rising the quantity of patients which attained the level of arterial pressure having a special purpose, and to decrease the inflammatory process in the kidneys, that is conditioned not only by their hypolipidemic action, but by also pleotropic properties of statins.

Key words: renoparenchymatous arterial high-blood pressure, lipid metabolism, immune complexes, which contain of low density lipoproteins, cytokines and statins.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

ренопаренхіматозний артеріальний гіпертонія імунологічний

Актуальність теми. Підвищена увага до вивчення симптоматичної артеріальної гіпертонії (САГ) ниркового генеза зв'язана з тим, що вона є другою по частоті причиною підвищення артеріального тиску (АТ) після есенціальної артеріальної гіпертонії (Сіренко Ю.С., 2005). Поширеність артеріальної гіпертонії (АГ) серед пацієнтів з хронічними нирковими захворюваннями складає близько 60% (Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії, 2004) і є однією з ознак активності патологічного процесу в нирках, а також ознакою необоротного погіршення їх функції (Зоніс Б.Я., Волкова Н.И., Мартиросов В.Ю. та співавт., 2000). Стійке підвищення АТ в значній мірі визначає високу частоту серцево-судинних ускладнень в популяції нефрологічних хворих, які зустрічаються частіше, ніж хронічна ниркова недостатність (National Kidney Fundation, 2002). Результати багатоцентрових досліджень, проведених за останні роки, показують необхідність жорсткого контролю АТ для профілактики прогресування ураження нирок (Epstein V., Tobe S., 2001, Praga M., 2003, Топчій І.І. 2004).

Серед дифузних паренхіматозних захворювань нирок АГ найбільш часто (60-70%) зустрічається при хронічному гломерулонефриті (ХГН) (Кутиріна І.М., 2000). Висока частота розвитку ХГН у пацієнтів молодого віку з швидким прогресуванням в хронічну ниркову недостатність (ХНН) приводить до втрати працездатності хворих, а тому ще більше привертає увагу до вивчення механізмів розвитку і пошуку додаткових шляхів корекції ренопаренхіматозної АГ.

За останні десятиріччя провідну роль в реалізації патофізіологічних механізмів пошкодження нирок стали відводити цитокінам (ЦТ) - медіаторам запалення, які синтезуються клітинами імунної системи, мезангіальними клітинами ниркових клубочків та приймають участь в регуляції зростання клітин, синтезу і розпаду екстрацеллюлярного матрикса, імунної запальної відповіді, а також судинного тонусу (Ракитянська І.А. Рябов С.І., 1998; Тареєва І.Е., 1995; Фрейдлін І.С., 1998; Ярилін А.А., 1999; Alain T., Ziad M., 2001). В реалізації запального процесу беруть участь як прозапальні ЦТ (ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-б), так і протизапальні ЦТ (ІЛ-10, трансформуючий чинник зростання-в, антагоніст рецептора ІЛ-1). Проте роль про- і протизапальних ЦТ в процесах розвитку та прогресування ХГН, а також викликаною ним ренопаренхіматозною АГ вивчена недостатньо.

Ряд останніх клінічних та експериментальних даних показують, що подальше прогресування ХГН багато в чому залежить від метаболічних чинників (Коліна І.Б., Ставровська О.В., Шилов Е.М., 2004). В даний час встановлено, що підвищення атерогенних фракцій ліпопротеїдів не тільки прискорює атерогенез, чим спричиняє серцево-судинні ускладнення, але і безпосередньо ушкоджує тканину нирки, у тому числі мезангіоцити і структури тубулоінтерстиція (Durrihgton P., 2003). Поєднання АГ і гіперліпопротеїдемії, з одного боку, можуть викликати пошкодження нирок і прогресування ХНН, а з іншого боку, є чинниками прогресування вже наявної патології нирок. Зв'язок між механізмами регуляції АТ і порушеннями ліпідного обміну представляють безперечний науковий інтерес, але в літературі зустрічаються нечисленні публікації на цю тему, частіше пов'язані з есенціальною АГ.

Гіперліпідемія у хворих ХГН призводить до більш тривалої циркуляції ліпопротеїдів в крові, що обумовлює підвищення їх окислення (Клімов А.Н., Нікульчева Н.Г., 1999; Тітов В.Н., 2001) та набування ними аутоантигенних властивостей (Белова Л.А., Оглоблина О.Г., Белов А.А. та співавт., 2000; Пиріг Л.А, Дудар І.А., 2000). Для видалення із організму змінених ліпопротеїдів відбувається утворення ліпопротеїдвміщуючих імунних комплексів (ЛПІК) (Тертов В.В. та ін., 1995; Клімов А.Н., Нікульчева Н.Г., 1999; Yla-Herttuala S., 1994). Вивчення таких комплексів поширено ведеться при атеросклерозі і вже показана іх здатність підвищувати експресію молекул адгезії судинного ендотелію, пошкоджувати інтиму судин, накопичуватися в ній та запускати місцеву запальну та системну аутоімунну реакції (Смірнов А.В., Сазонец Г.І., 1994; Хлюстов В.М. 1998; Серік С.А., 2000). Враховуючи, що як атеросклероз, так і ХГН вважають хронічними імунозапальними процесами (Keane W.F., 1998; Нагорнев В.А., 2000; Кучеренко О.Д., Латогуз І.К., Погорелов В.М., 2000), то можна припустити участь ЛПІК в розвитку ХГН. Таким чином, дослідження можливої ролі ЛПІК в патогенезі ренопаренхіматозної АГ буде, на наш погляд, досить актуальним та своєчасним.

Враховуючи, що в основу нефропротективної стратегії, спрямованої на запобігання та/або уповільнення втрати ниркової функції, разом з корекцією АТ і зниженням протеїнурії входить боротьба з порушеннями ліпідного обміну (Коліна І.Б. та ін., 2004), то включення гіполіпідемічних препаратів в програму лікування хворих САГ буде достатньо актуальним. Перевага у виборі гіполіпідемічних засобів віддається статинам, оскільки вони володіють не тільки власною антигіперліпідемічною дією, але і протизапальними та імуноактивними (плеотропними) властивостями (Palinski W., 2000, Шевченко О.П., Шевченко А.О., 2002; Blanco-Colio L.M. et al., 2002). При цьому у ряді робіт досить добре показаний гіполіпідемічний ефект статинів у хворих ХГН (Неверов Н.І. та ін., 2001; Buemi M. et al., 2000; Семидоцька Ж.Д., Мисюра О.І., 2004), але можливості використання їх плеотропних властивостей в лікуванні ренопаренхіматозної АГ вивчені недостатньо.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалася відповідно до науково-дослідної роботи кафедри терапії і нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти “Стан морфо-функціональних характеристик, нейрогуморальних систем і ліпідного обміну у хворих на хронічну серцеву недостатність” (№ державної реєстрації 0102U002553). Фрагмент роботи, присвячений ролі ЦТ, порушень ліпідного обміну і ЛПІК в розвитку симптоматичної ренопаренхіматозної АГ, виконано безпосередньо пошукачем.

Мета роботи - поліпшення діагностики і лікування хворих на ренопаренхіматозну симптоматичну АГ на підставі з'ясування ролі ЦТ, визначення особливостей порушень ліпідного обміну, які призводять до утворення ЛПІК, та взаємозв'язку цих показників в процесі розвитку та прогресування САГ, а також оцінки впливу на показники, що вивчаються, поєднаної терапії антигіпертензивними засобами та гіполіпідемічним препаратом із групи статинів - симвастатином (вазіліпом).

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

1. Вивчити характер порушень ліпідного обміну у хворих ренопаренхіматозною АГ.

2. Визначити сироватковий вміст ЛПІК при ренопаренхіматозній АГ.

3. Визначити рівень про- і протизапальних ЦТ в сироватці крові хворих на ренопаренхіматозну АГ.

4. Виявити взаємозв'язок між показниками ліпідного обміну, ЛПІК та ЦТ в розвитку та прогресуванні ренопаренхіматозної АГ.

5. Вивчити вплив поєднаної терапії антигіпертензивними засобами (ІАПФ і АК) та гіполіпідемічним препаратом симвастатин (вазіліп) на рівень ЦТ, показники ліпідного обміну та вміст ЛПІК в сироватці крові хворих на ренопаренхіматозну АГ.

Об'єкт дослідження: симптоматична ренопаренхіматозна артеріальна гіпертонія.

Предмет дослідження: стан цитокінової ланки імунітету, порушення ліпідного обміну, які призводять до утворення ліпопротеїдвміщуючих імунних комплексів, взаємозв'язок цих показників в розвитку та прогресуванні симптоматичної ренопаренхіматозної артеріальної гіпертонії, розробка методів корекцій виявлених порушень.

Методи дослідження: для вирішення поставлених задач були використані клініко-лабораторні, імуноферментні (твердофазний та “сендвіч-метод”), ензиматичний колориметричний, статистичні методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. У хворих на ренопаренхіматозну АГ були визначені порушення ліпідного обміну, які полягають в підвищенні рівня загального холестерину, загальних тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької густини та коефіцієнту атерогенності на тлі гіпоальфахолестеринемії. Визначено, що ці порушення призводять до утворення ліпопротеїдвміщуючих імунних комплексів, що підтверджується наявністю позитивних кореляційних зв'язків між вказаними показниками ліпідного обміну та ЛПНГ-IgА, ЛПНГ-IgG.

Виявлено особливості зміни вмісту ЛПІК при ренопаренхіматозній АГ, які полягають в вірогідному підвищенні рівня ЛПНГ-IgА та зменшенні рівня ЛПНГ-IgG.

Встановлено, що імунозапальні механізми ренопаренхіматозної АГ характеризуються активацією цитокінової ланки імунітету. Для ХГН характерне вірогідне збільшення рівня прозапального ЦТ ІЛ-1в та протизапального - ІЛ-10. Розвиток ренопаренхіматозної АГ супроводжується збільшенням рівня обох ЦТ. При збільшені ступеня АГ рівень ІЛ-1в вірогідно зменшується.

Визначено, що в розвитку і прогресуванні ренопаренхіматозної АГ відбувається взаємодія метаболічних та імунних чинників, яка підтверджується встановленими позитивними кореляційними зв'язками між ІЛ-1в та рівнем загального холестерину, загальних тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької густини, коефіцієнту атерогенності, між ІЛ-1в та ЛПНГ-IgG, між ІЛ-1в і добовою протеїнурією, негативного кореляційного зв'язку між ЛПНГ-IgG і добовою протеїнурією.

Показано, що використання поєднаної терапії ІАПФ, АК і статинами в лікуванні хворих ренопаренхіматозною АГ має позитивний вплив не тільки за рахунок зменшення атерогенних фракцій ліпідів, але і плеотропної дії статинів, яка проявлялася в зниженні рівня про- та протизапальних ЦТ, зменшенні добової протеїнурії.

Практичне значення роботи. Полягає в обгрунтуванні необхідності визначення про- і протизапальних ЦТ, порушень ліпідного обміну та рівня ЛПІК у хворих на ренопаренхіматозну АГ.

Вивчення змін ІЛ-1 та ІЛ-10 в процесі розвитку і прогресуванні ренопаренхіматозної АГ дозволяють поліпшити оцінку ступеня тяжкості та прогнозу захворювання.

Дослідження показників ліпідного обміну у хворих ренопаренхіматозною АГ дозволяє більш адекватно та в повному обсязі підібрати терапію, а також контролювати її ефективність.

Вивчення характеру змін ЛПІК при САГ дозволяє контролювати динаміку стану імунної системи в процесі лікування.

Лікування хворих з ренопаренхіматозною АГ поєднаною терапією ІАПФ, АК і статинами (симвастатином) дозволяє підвищити ефективність лікування та прискорити терміни отримання позитивних результатів.

Результати дослідження впроваджені в практику обстеження та лікування хворих в терапевтичних і нефрологічному відділеннях міської клінічної лікарні № 26 м. Харкова, в амбулаторії сімейного лікаря МЖК “Інтернаціоналіст”. Отримано патент України на винахід “Спосіб діагностики рівня артеріального тиску при симптоматичній артеріальній гіпертонії” № 11964 від 16.01.2006.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно проводила відбір та обстеження хворих на ренопаренхіматозну АГ, які знаходились на лікуванні в міській клінічній лікарні № 26 м. Харкова, формувала контрольну групу, розробила формалізовану карту історії хвороби. Автор приймала участь в заборі матеріала для досліджень, в проведені імуноферментного твердофазного метода для визначення рівня ЦТ, в постановці реакцій імуноферментного “сендвіч-метода” для визначення вмісту ЛПІК у хворих на ренопаренхіматозну АГ. Автор проводила первинну обробку та статистичний аналіз отриманих даних. Автором встановлена участь ІЛ-1 та ІЛ-10 в розвитку і прогресуванні ренопаренхіматозної АГ, визначена їх залежність від ступеня АГ, на основі чого був отриман патент України на винахід. Автор встановила, що при ренопаренхіматозній АГ утворюються ЛПІК та визначила характер змін їх концентрації в сироватці крові. Автором вичено взаємозв'язок порушень ліпідного обміну, які призводять до утворення ЛПІК, та ЦТ в патогенезі ренопаренхіматозної АГ. Автор самостійно диференційовано призначала терапію та проводила динамічне спостереження за хворими, результати якого дозволили підтвердити припущення про високу ефективність статинів в лікуванні ренопаренхіматозної АГ, обумовлену не тільки їх гіполіпідемічною дією, але і плеотропними властивостями.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на республіканських науково-практичних конференціях: “Роль первинної і вторинної профілактики основних терапевтичних захворювань в поліпшенні якості життя” (Харків, 2001р.), “Прогресуючі нефропатії і ремодулювання серцево-судинної системи - сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці” (Харків, 2003 р.), конференціях молодих учених Харківської медичної академії післядипломної освіти “Нові технології в медицині” (Харків, 2002 р.), “Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії” (Харків, 2003 р.), конференції, присвяченої 80-річчю ХМАПО “Внесок молодих вчених в медичну науку” (Харків, 2003 р.), ІІ національному з'їзді нефрологів України (Харків, 2005 р.).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 12 робіт: 5 статей в наукових спеціалізованих журналах, що входять в перелік видань, рекомендованих ВАК України, 6 тез в матеріалах республіканських і науково-практичних конференцій та з'їзду, 1 патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 175 сторінках машинописного тексту. Рукопис складається із вступу, огляду літератури, 5 розділів: клінічна характеристика обстежених хворих, матеріали і методи дослідження, результати власних досліджень, що складається з 5 підрозділів; обговорення отриманих результатів і підсумків, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури. В роботі представлено 48 таблиць (що складають 16 сторінок), дві формули, один малюнок. Список використаної літератури складається з 338 джерел: 115 - кирилицею і 223 латиницею, що складає 35 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 96 хворих на ХГН з достатньою видільною функцією нирок, серед яких було 50 (52,1%) чоловіків і 46 (47,9%) жінок, віком від 15 до 63 років і тривалістю захворювання від 6 міс. до 23 років. У 50 (52,1%) з обстежених пацієнтів була виявлена вторинна (симптоматична) ренопаренхіматозна артеріальна гіпертонія (САГ) другої стадії. Контрольну групу склали 24 практично здорових особи, зіставлених з хворими за віком та статтю.

Діагноз встановлювався на підставі скарг хворих, даних об'єктивного дослідження, результатів додаткових лабораторних (клінічних аналізів крові та сечі, аналізів сечі за Нечипоренком і Зимницьким, визначення в сироватці крові рівня загального білка (ЗБ), креатиніну та сечовини, проведення проби Реберга) та інструментальних (вимірюваня АТ, ЄКГ, УЗД) методів дослідження.

Кількісне визначення рівня прозапального ЦТ ІЛ-в та протизапального - ІЛ-10 проводилось твердофазним імуноферментним методом із застосуванням наборів реагентів ProCon IL-1 (Санкт-Петербург, Росія) та IL-10 ELISA (IBL, Hamburg, Німеччина). Дослідження показників ліпідного обміну: загального холестерину (ЗХС), загальних тригліцеридів (ЗТГ), холестерину ліпопротеїдів високої густини (ХС ЛПВГ) в сироватці крові хворих проводилось за допомогою наборів реагентів фірми Olvex Diagnosticum (Санкт-Петербург, Росія) за наданими інструкціями. Розрахунок холестерину ліпопротеїдів низької густини (ХС ЛПНГ) проводився за формулою W. Friedewald, розрахунок коефіцєнта атерогенності (КА) - за формулою О.М. Клімова (Клімов О.М., Нікульчева Н.Г., 1999). Вміст в сироватці крові ЛПІК, які складаються з ЛПНГ, в якості антигена, та Ig класів А, М або G - в якості атитіл, досліджувався імуноферментним “сендвіч-методом” (Серік С.А., 2001).

Для статистичної обробки даних використовувався пакет програм обробки даних загального призначення Statistica for Windows версії 6.0. з використанням методів непараметричної статистики.

Усі хворі були розділені на дві групи залежно від наявності у них ренопаренхіматозної АГ. 1 групу склали 46 (47,9%) (25 чоловіків і 21 жінка) хворих з нормальним рівнем АТ. До 2 групи увійшло 50 (52,1%) пацієнтів з САГ: 26 чоловіків та 24 жінки. Після обстеження обидві групи хворих залежно від наявності або відсутності порушень ліпідного обміну були розділені на підгрупи:

1 підгрупа - 22 (22,9%) хворих з нормоліпідемією (НЛП) та нормальним рівнем АТ;

· 2 підгрупа, до якої увійшли 24 (25%) хворих з нормальним рівнем АТ і дисліпопротеїдемією (ДЛП): 18 хворих з гіперхолестеринемією і 6 хворих з гіпоальфахолестеринемією;

· 3 підгрупа - 24 (25%) хворих з НЛП та САГ;

· 4 підгрупа, яку склали 26 (27,1%) хворих з САГ та ДЛП: 18 хворих з гіперхолестеринемією і 8 хворих з гіпоальфахолестеринемією.

Усі хворі пройшли курс стаціонарного лікування на базі нефрологічного відділення міської клінічної лікарні № 26 м. Харкова. Хворі ХГН з нормальним АТ знаходилися на дієті № 15, за наявності САГ призначалася дієта № 7. Лікування пацієнтів проводилося за двома схемами, для чого кожна з підгруп хворих була розділена на дві частини, які одержували лікування за схемою № 1 або № 2. Схема № 1 складалась з антиагрегантів (курантил 225 мг/добу або агапурин-ретард 400 мг/добу); антикоагулянтів: гепарин по 20 тис. ЕД/добу, який одержували 77 (80,2%) хворих, або клексан 0,2 мг/добу, який одержували 10 (19,8%) пацієнтів; антиоксидантів - вітамін Е в добовій дозі 400 мг і антигіпертензивних препаратів: інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) лізіноприла (діротон, “Gedeon Riсhter”, Угорщина) та антагоніста іонів кальцію (АК) ділтіазема (діакордін, “Lechiva”, Словенія). Хворі з нормальним АТ одержували нефропротекторну дозу лізіноприла (2,5 мг/добу). Хворі з САГ I ступеня одержували монотерапію лізіноприлом 10-20 мг/добу, при наявності САГ II і III ступенів проводилась комбінована терапія лізіноприлом 10 мг/добу та ділтіаземом 180-240 мг/добу. Схема № 2, крім вищеперелічених препаратів в аналогічних дозуваннях, складала гіполіпідемічний препарат з групи інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) симвастатин (вазіліп, “KRKA”, Словенія). При цьому в підгрупах хворих з НЛП вазіліп призначався в дозі 10 мг/добу, у хворих з ДЛП - 20 мг/добу.

Результати власних досліджень та їх обговорення. При вивченні частоти розвитку порушень ліпідного обміну у хворих ХГН нами встановлено, що НЛП визначалася у 22 (47,8%) пацієнтів з нормальним рівнем АТ та у 24 (48%) - з ренопаренхіматозною АГ. Серед всіх хворих з НЛП у 14 (14,6%) хворих була виявлена гіпоальфахолестеринемія.

У 37 (38,5%) хворих була діагностована гіперхолестеринемія (ГХС). При цьому незначна ГХС (за даними Д.М. Аронова) була виявлена у 13 (28,2%) хворих з нормальним рівнем АТ (рівень ЗХС склав (5,65±0,09 ммоль/л)) і у 12 (24%) хворих з САГ (ЗХС - (5,87±0,07 ммоль/л)). Помірна ГХС була визначена у 5 (10,8%) хворих з нормальним рівнем АТ і у 7 (14%) хворих з САГ. Рівень ЗХС склав відповідно (6,960,13 ммоль/л) та (6,950,07 ммоль/л). Важка ГХС у хворих ХГН не виявлялася.

Після проведення типування ДЛП за D. Fredrickson нами встановлено, що у хворих з ренопаренхіматозною АГ IIА тип ДЛП виявлений у 7 (14%) хворих, IIВ тип - у 1 (2%), гіпоальфахолестеринемія - у 8 (16%), поєднання IIА типу ДЛП з гіпоальфахолестеринемією - у 8 (16%) та поєднання IIВ типа з гіпоальфахолестеринемією - у 2 (4%).

Вивчення стану ліпідного обміну (таблиця 1) дозволило визначити, у всіх хворих ХГН як з нормальним, так і з підвищеним рівнем АТ медіани рівнів ЗХС, ЗТГ, ХС ЛПНГ, КА статистично вірогідно перевищували аналогічні показники контрольної групи, а вміст ХС ЛПВГ був статистично вірогідно нижчим за контрольні значення. При порівнянні отриманих результатів між 1 та 2 групами виявлено, що медіани рівня ЗХС, ХС ЛПНГ та КА у хворих з ренопаренхімиаозною АГ мали тенденцію до збільшення, рівень ЗТГ мав тенденцію до зниження, а ХС ЛПВГ не мав вірогідних відмінностей.

Таблиця 1. Показники ліпідного обміну (Mm) у обстежених хворих

Досліджувані показники	Досліджувані групи хворих
	конт-рольна	з нормальним АТ	з САГ
ЗХС (ммоль/л)	4,050,07	5,060,15 (р=0,00001)	5,280,19 (р=0,00001)
ЗТГ (ммоль/л)	1,140,04	1,620,08 (р=0,00001)	1,570,07 (р=0,00001)
ХС ЛПВГ (ммоль/л)	1,40,06	0,940,03 (р=0,00001)	0,930,02 (р=0,00001)
ХС ЛПНГ (ммоль/л)	2,100,04	3,390,14 (р=0,00001)	3,480,11 (р=0,00001)
КА (од.)	1,990,1	4,800,34 (р=0,00001)	4,740,23 (р=0,00001)

Примітка: р - вірогідність відмінностей значень показників від контрольної групи.

Вичення показників ліпідного обміну по виділених підгрупах хворих (рис. 1) дозволило визначити, що у хворих ХГН з НЛП як з нормальним, так і з підвищеним АТ рівні ЗХС, ЗТГ, ХС ЛПНГ і КА статистично вірогідно перевищували, а вміст ХС ЛПВГ був статистично вірогідно нижчим ніж в контрольній групі. У хворих з ДЛП незалежно від рівня АТ всі показники ліпідного обміну статистично вірогідно відрізнялися від контрольної групи: рівні ЗХС, ЗТГ, ХС ЛПНГ і КА були вищими, а ХС ЛПВГ був нижчим. У хворих з нормальним АТ при наявності ДЛП вміст ЗХС (р*=0,00002), ЗТГ (р*=0,00008), ХС ЛПНГ (р*=0,00001), КА (р*=0,00001) був вищим, а рівень ХС ЛПВГ був вірогідно нижчим (р*=0,00004) порівняно з хворими з НЛП. Аналогічна картина спостерігалась при ренопаренхіматозній АГ: у хворих з ДЛП рівні ЗХС (р*=0,0002), ЗТГ (р*=0,01), ХС ЛПНГ (р*=0,00002), КА (р*=0,00001) були вірогідно вищими, а вміст ХС ЛПВГ був вірогідно нижчим (р*=0,0007). При порівнянні показників ліпідного обміну між хворим з нормальним та підвищеним рівнем АТ в підгрупах з НЛП і ДЛП відмічалась тенденція до зростання атерогенних фракцій ліпопротеїдів при ренопаренхіматозній АГ. При збільшенні ступеня АГ вірогідно підвищувались рівні ХС ЛПНГ (р=0,01) і КА (р*=0,04), що відібражає участь порушень ліпідного обміну в прогресуванні ренопаренхіматозної АГ.

Рис.1 Стан ліпідного обміну по виділених підгрупах хворих

Примітка: *- вірогідність (р0,001) відмінностей показників від контрольної групи.

Дослідження рівнів ЛПІК в сироватці крові (таблиця 2), дозволило визначити, що вміст ЛПНГ-IgА статистично вірогідно перевищував контрольні значення у хворих з нормальним АТ - в 2,6 рази, у хворих з САГ - в 3 рази. Рівень ЛПНГ-IgG був статистично вірогідно нижчим, ніж в контрольній групі: у хворих з нормальними цифрами АТ в 1,9 рази, у хворих з САГ - в 2,9 рази. Вміст ЛПНГ-IgМ в сироватці крові обох груп хворих не мав статистично вірогідних відмінностей від контрольної групи.

Таблиця 2. Вміст ЛПІК (у.о) у сироватці крові (Mm)

Досліджувані показники	Досліджувані групи хворих
	контрольна	з нормальним АТ	з САГ
ЛПНГ-IgA	0,620,07	1,530,09 (р=0,00001)	1,820,10 (р=0,00001)
ЛПНГ-IgM	1,290,12	1,290,10	1,400,07
ЛПНГ-IgG	2,390,23	1,260,14 (р=0,00006)	0,840,07 (р=0,00001)

Примітка: р - вірогідність відмінностей значень показників від контрольної групи.

При порівнянні рівнів ЛПІК між хворими з нормальни та підвищеним АТ встановлено, що у хворих з САГ медіана ЛПНГ-IgА була в 1,15 рази за статистикою вірогідно вищою (р*=0,004), а рівень ЛПНГ-IgG мав тенденцію до зниження в порівнянні з хворими з нормальним АТ. Концентрація ЛПНГ-IgМ статистично вірогідно не відрізнялася між пацієнтами з нормальним АТ та ренопаренхіматозною АГ.

Вивчення вмісту ЛПІК залежно від наявності порушень ліпідного обміну (рис.2) дозволило встановити, що рівень ЛПНГ-IgА статистично вірогідно перевищував, а вміст ЛПНГ-IgG був вірогідно нижчим за контрольні показники як у хворих з НЛП, так і ДЛП, тоді як рівень ЛПНГ-IgМ таких відмінностей не мав. Важливо відзначити, що як у хворих з нормальним рівнем АТ, так і у хворих з ренопаренхіматозною АГ розвиток порушень ліпідного обміну супроводжувався тенденцією до підвищення вмісту в сироватці крові ЛПНГ-IgА і зниженням рівня ЛПНГ-IgG.



Рис. 2 Рівні ліпопротеїдвміщуючих імуних комплексів залежно від наявності порушень ліпідного обміну.

Примітка: *(р0,001) - вірогідність відмінностей показників від контрольної групи.

Відсутність статистично вірогідних змін рівня ЛПНГ-IgМ по всіх групах обстежених хворих може бути пов'язана з тим, що IgМ відноситься до “ранніх” неспецифічних імуноглобулінів, які утворюються на кожний “новий антиген”. Оскільки у обстежених хворих ХГН є багаторічним хронічним процесом, то відсутність утворення ІК з “ранніми” антитілами є цілком логічним. Різна спрямованість зміни вмісту ЛПНГ-IgА і ЛПНГ-IgG може бути пов'язана з порушенням синтезу, транспорту, а також втратою IgG с сечею. Оскільки IgА недостатньо активує систему комплементу і слабо фіксується Fc-рецептором фагоцитів, то ЛПІК-IgА погано видаляються системою мононуклеарних фагоцитів і можуть тривало персистувати в циркуляції. Крім того, ІЛ-10 може сприяти більш активному диференціюванню В-лімфоцитів, які продукуть IgА, що підтверджується знайденим позитивним кореляційним зв'язком між ІЛ-10 і ЛПНГ-IgА (r = 0,38; р = 0,04) у хворих з ренопаренхіматозною АГ.

Зниження в сироватці крові рівня ЛПНГ-IgG може бути обумовлено участю саме цих ЛПІК в пошкодженні нирок шляхом відкладення циркулюючих ЛПНГ-IgG в клубочках та/або утворення їх in situ, що підтверджується статистично вірогідною негативною кореляційною залежністю між добовою протеїнурією (ДП) та рівнем ЛПНГ-IgG в сироватці крові в обох групах обстежених хворих (r = -0,38; р = 0,04 - у хворих з САГ і r = -0,52; р = 002 - у хворих з нормальним АТ).

Вивчення рівнів прозапального ЦТ - ІЛ-1в і протизапального ЦТ - ІЛ-10 (таблиця 3) дозволило визначити, що у хворих з нормальними цифрами АТ медіана ІЛ-1в була вищою за контрольні значення в 1,8 рази, а медіана ІЛ-10 - в 2,4 рази. У хворих з САГ вміст у сироватці крові ІЛ-1в і ІЛ-10 був вищим за контрольні показники в 2,95 і 3,2 рази відповідно. При порівнянні рівнів обох ЦТ між хворими 1 і 2 груп виявлено, що вміст як ІЛ-1в, так і ІЛ-10 у хворих з ренопаренхіматозною АГ був в 1,6 рази (р*=0,00001) та в 1,3 рази (р*=0,04) відповідно вірогідно вищим, ніж в групі хворих з нормальним АТ.

Таблиця 3. Вміст ІЛ-1в (пкг/мл) і ІЛ-10 (пкг/мл) у сироватці крові (Mm)

Досліджувані показники	Досліджувані групи хворих
	контрольна	з нормальним АТ	з САГ
ІЛ-1в	22,664,77	29,992,05 (р=0,001)	72,828,62 (р=0,00001)
ІЛ-10	13,590,96	37,853,74 (р=0,00001)	54,115,95 (р=0,00001)

Примітка: р - вірогідність відмінностей значень показників від контрольної групи.

Підвищення рівня як про- так і протизапальних ЦТ в сироватці крові у всіх пацієнтів з ХГН вказували на генералізовану активацію клітин гломерулярного інфільтрату, які синтезують надмірну кількість ЦТ, які ушкоджуюють нирковий клубочок, а підвищення сироваткового рівня протизапального ІЛ-10 у хворих ХГН можна вважати захисною реакцією. Статистично вірогідне підвищення рівня обох ЦТ у хворих ренопаренхіматозною АГ порівняно з хворими з нормальним рівнем АТ свідчить про їх можливу безпосередню участь в активації механізмів, що забезпечують підвищення АТ: активація ренін-ангиотензин-альдостеронової системи, збільшення синтезу індуцибельної форми NO.

Важливе значення в розвитку САГ має переважання рівня про- або протизапальних ЦТ. При вивченні коефіцієнта співвідношення медіан ІЛ-1в та ІЛ-10 знайдено, що у хворих з нормальним АТ цей коефіцієнт склав 0,92 і був нижчим за контрольні значення, у пацієнтів з ренопаренхіматозною АГ він становив 1,27 та перевищував значення як у хворих з нормальним АТ, так і в контрольній групі. Переважне збільшення концентрації ІЛ-10 у хворих з нормальним рівнем АТ відображає протективний характер впливу цього ЦТ на нирки. Супресивна дія ІЛ-10 на синтез ІЛ-1в клітинами ниркового інфільтрата підтверджується негативним кореляційним взаємзв'язком між ними у хворих з нормальним рівнем АТ (r = -0,42; р = 0,04). Зміна співвідношення рівня ЦТ на користь ІЛ-1в, а також зміна негативного кореляційного зв'язку між ІЛ-1в і ІЛ-10 на позитивний (r = 0,49; р = 0,0002) при розвитку ренопаренхіматозної АГ характеризує дисбаланс в цитокіновій системі, який, ймовірно, приводить до запуску механізмів розвитку САГ. При цьому з наростанням ступеня АГ медіани ІЛ-1в статистично вірогідно (р=0,05) знижувалися, а медіани ІЛ-10 мали тільки тенденцію до зниження.

Вивчення змін ЦТ залежно від наявності порушень ліпідного обміну (рис. 3) дозволило виявити статистично вірогідне підвищення рівня обох ЦТ по всіх підгрупах хворих порівняно з показниками контрольної групи. У хворих з нормальним АТ встановлено, що ІЛ-1в був статистично вірогідно вищим в 1,3 рази (р*=0,01), а медіана ІЛ-10 мала тенденцію до зниження в підгрупі хворих з ДЛП. У хворих з ренопаренхіматозною АГ ІЛ-1в також був статистично вірогідно вищим в 1,7 рази (р*=0,06), а ІЛ-10 мав тенденцію до зниження при наявності у хворих ДЛП. Оцінюючи співвідношення рівня ЦТ, можна зазначити, що у хворих з нормальним АТ рівень ІЛ-10 переважав над ІЛ-1в при НЛП, а при розвитку ДЛП ІЛ-10 знижувався і відзначалась перевага ІЛ-1в. В підгрупах хворих з САГ вміст ІЛ-1в переважав над рівнем ІЛ-10, але при розвитку порушень ліпідного обміну відбувалось статистично вірогідне зростання ІЛ-1в, а ІЛ-10 мав тенденцію до зниження.

Рис. 3 Рівні цитокінів залежно від наявності порушень ліпідного обміну по виділених підгрупах хворих.

Примітка: *- вірогідність (р0,001) відмінностей показників від контрольної групи.

В процесі дослідження нами були виявлені позитивні статистично вірогідні кореляційні зв'язки між ІЛ-1в та показниками ліпідного обміну в обох групах хворих. У хворих з нормальним рівнем АТ встановлені кореляції між ІЛ-1в і ЗХС (r = 0,56; р= 0,00003), між ІЛ-1в і ЗТГ (r = 0,34; р = 0,02), між ІЛ-1в і ХС ЛПНГ (r = 0,49; р = 0,0002) та між ІЛ-1в і КА (r = 0,32; р = 0,03). Аналогічні по характеру і статистично вірогідні кореляції знайдені у хворих з САГ: між ІЛ-1в і ЗХС (r = 0,57; р = 0,00001), між ІЛ-1в і ЗТГ (r = 0,39; р = 0,004), між ІЛ-1в і ХС ЛПНГ (r = 0,55; р = 0,00006), між ІЛ-1в і КА (r = 0,41; р = 0,004). Важливо відзначити, що сила кореляційного зв'язку між ЦТ і показниками ліпідного обміну була вищою у хворих з ренопаренхіматозною АГ, що демонструє важливу роль саме взаємодії прозапальних ЦТ і метаболічних порушень в розвитку САГ.

Наявність у хворих з ренопаренхіматозною АГ позитивного кореляційного зв'язку між ІЛ-1в та ЛПНГ-IgG (r = 0,36; р = 0,0001) свідчила про участь прозапальних ЦТ в утворенні ЛПІК, які мають пошкоджувальний вплив на нирковий клубочок. Крім того, позитивний статистично вірогідний кореляційний зв'язок між рівнем ІЛ-1в та ДП (r = 0,42; р = 0,02) в групі хворих САГ свідчив про наявність самостійної ушкоджувальної дії підвищеної концентрації прозапального ЦТ ІЛ-1в на базальну мембрану клубочків.

Позитивні статистично вірогідні кореляційні зв'язкі між ЗХС, ХС ЛПНГ, КА і ЛПНГ-IgG (r = 0,48; р = 0,009; r = 0,49; р = 0,008 і r = 0,38; р = 0,04 відповідно), а також між ЗХС, ХС ЛПНГ, КА і ЛПНГ-IgА (r = 0,38; р = 0,006; r = 0,47; р = 0,007 і r = 0,32; р = 0,02 відповідно) у хворих з ренопаренхіматозною АГ свідчить про те, що розвиток атерогенних порушень ліпідного обміну спричиняє утворення ЛПІК. Таким чином, наявність кореляційних зв'язків між показниками ліпідного обміну, ЛПІК і ЦТ переважно у хворих з ренопаренхіматозною АГ відібражає їх взаємодію в патогенезі підвищення АТ.

Аналізуючи динаміку досліджуваних показників під впливом лікування (таблиця 4), встановлено, що статистично вірогідне зниження рівня ДП було досягнуто по всіх групах хворих, при цьому відсоток зниження був вищим після лікування з використанням вазіліпу, що може бути обумовлено протизапальною дією статинів. Показники вмісту ЗБ, креатиніна (КР), сечовини в сироватці крові, швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) та канальцевої реабсорбції після лікування залишалися в межах норми, що свідчило про нефропротекторну дію препаратів, які входять в обидві застосовані схеми лікування.

Зниження рівня САТ і ДАТ у хворих з ренопаренхіматозною АГ було статистично вірогідним після використання обох схем лікування, при цьому цільовий рівень АТ був досягнутий у 15 (60%) хворих після лікування тільки антигіпертензивними препаратами і у 18 (72%) хворих після лікування з додаванням вазіліпу. Необхідно зазначити, що термін нормалізації АТ був коротшим на 1,50,12 доби при використанні в лікуванні вазіліпа, що може бути пов'язано з його здатністю знижувати активність ангіотензинперетворюючого ферменту і, таким чином, підсилювати дію ІАПФ.

Динаміка ЗХС, ЗТГ, ХС ЛПНГ і КА після лікування без використання статинів по всіх підгрупах хворих мала характер тенденції до зниження, а рівень ХС ЛПВГ мав тенденцію до збільшення. При цьому у хворих з ДЛП, незалежно від рівня АТ, рівні ЗХС, ЗТГ, ХС ЛПНГ і КА залишалися статистично вірогідно вищими за контрольні значення, а ХС ЛПВГ - нижчим, що свідчить про відсутність у антиагрегантів, антикоагулянтів, ІАПФ і АК значної гіполіпідемічної дії.

У всіх хворих, які лікувалися з використанням вазіліпу, незалежно від початкового стану ліпідного обміну і рівня АТ було отримане статистично вірогідне зниження рівня ЗХС, ЗТГ, ХС ЛПНГ і КА. Підвищення вмісту ХС ЛПВГ було статистично вірогідним тільки у хворих з ДЛП незалежно від рівня АТ. В решті підгруп хворих підвищення ХС ЛПВГ мало характер тенденції. Таким чином, застосування в лікуванні ренопаренхіматозної АГ статинів дозволяє отримати більш виражене зниження ЗХС, ЗТГ, ХС ЛПНГ, КА і підвищення ХС ЛПВГ.

Рівень ЛПНГ-IgА статистично вірогідно знизився у всіх хворих, незалежно від рівня АТ і стану ліпідного обміну, які одержували лікування за схемою з додаванням вазіліпу. Вміст ЛПНГ-IgM не мав статистично вірогідних змін після лікування за обома схемами та залишався зіставленим з контрольними значеннями. Рівень ЛПНГ-IgG по всіх підгрупах хворих після лікування за обома схемами мав тенденцію до підвищення, яка була більш вираженою після використання схеми з вазіліпом. Характер змін ЛПІК може відображати поліпшення імунного статусу хворих, що обумовлено не тільки гіполіпідемічною дією статинів, але їх плеотропними властивостями.

Статистично вірогідне зниження рівня ІЛ-1в відбулось по всіх групах хворих після застосування обох схем лікування, яке було більш вираженим після лікування з використанням вазіліпу. При цьому у хворих з нормальним АТ, незалежно від стану ліпідного обміну, рівень ІЛ-1в після лікування став зіставним з контрольними значеннями. Це може бути пов'язано із потенціюванням здатності статинів та ІАПФ блокувати утворення ядерного чинника-kB, який контролює синтез ЦТ, та дозволяє досягти більш значного зниження прозапальних ЦТ. Крім того, статини здатні пригнічувати активність макрофагів, які синтезують прозапальний ЦТ - ІЛ-1в.

Зниження рівня ІЛ-10 у хворих з НЛП мало характер тенденції, яка була більш вираженою після лікування з додаванням вазіліпу і мало статистичну вірогідність у хворих з ренопаренхіматозною АГ та ДЛП, при цьому по всіх підгрупах хворих ІЛ-10 зберігався статистично вірогідно вищим за контрольні значення. По всіх підгрупах хворих після лікування зменшився коефіцієнт співвідношення ІЛ-1в/ІЛ-10 зі збереженням переваги ІЛ-10 у хворих з нормальним АТ. У хворих з ренопаренхіматозною АГ цей коефіцієнт зменшився за рахунок більш вираженого зниження ІЛ-1в, що сприяє зменшенню ушкоджувальної дії ІЛ-1в на нирковий клубочок і зниженню активності запального процесу в ньому. Такий регулюючий вплив статинів на рівень ЦТ може бути обумовлений їх плеотропними властивостями.

ВИСНОВКИ

1. В розвитку та прогресуванні ренопаренхіматозної АГ істотну значимість має взаємозв'язок порушень ліпідного обміну, які сприяють утворенню ліпопротеїдвміщуючих імунних комплексів, з активацією цитокінової ланки імунної системи.

2. Характерними порушеннями ліпідного обміну при ренопаренхіматозній АГ були визначені підвищення рівня ЗХС, ЗТГ, ХС ЛПНГ і КА на тлі зниження рівня ХС ЛПВГ, при цьому навіть при нормоліпідемії виявлялася тенденція до гіпоальфахолестеринемії.

3. У хворих ренопаренхіматозною АГ вказані порушення ліпідного обміну призводять до утворення ліпопротеїдвміщуючих імунних комплексів, рівень яких характеризувався вірогідним підвищенням вмісту ЛПНГ-IgА і зниженням вмісту ЛПНП-IgG в сироватці крові на тлі відсутності змін концентрації ЛПНГ-IgМ.

4. Статистично вірогідне підвищення ІЛ-1в і ІЛ-10 у хворих ренопаренхіматозною АГ з переважанням рівня ІЛ-1 над вмістом ІЛ-10 і його зниженням при збільшенні ступеня АГ свідчить про участь ЦТ в запуску механізмів підвищення АТ.

5. Позитивні кореляційні зв'язки між атерогенними фракціями ліпопротеїдів, ліпопротеїдвміщуючими імунними комплексами і ЦТ характеризують їх взаємодію в розвитку та прогресуванні ренопаренхіматозної АГ.

6. Застосування поєднаної терапії ІАПФ, АК і статинами (симвастатином) в лікуванні ренопаренхіматозної АГ дозволяє прискорити терміни зниження АТ і збільшити кількість пацієнтів, які досягли цільового рівня АТ, а також зменшити добову протеїнурію та рівень про- і протизапальних ЦТ, що відображає ефективність статинів, обумовлену не тільки їх гіполіпідемічною дією, а, насамперед, їх плеотропними властивостями.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для оцінки стану ліпідного обміну та вирішення питання про необхідність та обсяги проведення гіполіпідемічної терапії у всіх хворих ренопаренхіматозною АГ рекомендується дослідження рівня ЗХС, ЗТГ, ХС ЛПНГ, ХС ЛПВГ і КА.

Для оцінки ступеня тяжкості та прогнозу хвороби всім хворим з ренопаренхіматозною АГ рекомендується дослідження рівня ІЛ-1 та ІЛ-10 в сироватці крові.

З метою підвищення ефективності лікування та прискорення отримання позитивних результатів в комплексну терапію хворих симптоматичною ренопаренхіматозною АГ рекомендується включати статини - симвастатин (вазіліп), який має не тільки гіполіпідемічну дію, але і імунокоригуючі властивості.

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Власенко М.А., Кочуєва М.М., Литовченко О.Ю., Осипова О.О., Ромасько Н.В. Вплив лікування інгібіторами АПФ та антагоністами кальцію на стан діастолічної функції лівого шлуночку серця у хворих на артеріальну гіпертензію різного генезу // Клінічна фармація. - 2002. - Т. 6, № 4. - С. 17-19.

2. Власенко М.А., Ромасько Н.В. Механизмы развития гломерулосклероза при хронических гломерулонефритах // Украинский терапевтический журнал. - 2002. - № 2. - С. 19-24.

Власенко М.А., Ромасько Н.В., Радзишевская Е.Б. Характеристика уровня цитокинов у больных хроническим гломерулонефритом, осложненным симптоматической артериальной гипертензией // Актуальные проблемы медицины и биологии. - 2004. - № 1. - С. 60-63.

Ромасько Н.В. Роль липопротеидсодержащих иммунных комплексов в развитии и прогрессировании хронического гломерулонефрита // Медицина сегодня и завтра. - 2005. - № 2. - С. 64-67.

Власенко М.А., Ромасько Н.В. Содержание про- и противовоспалительных цитокинов у больных хроническим гломерулонефритом // Проблеми медичної науки та освіти. - 2005. - № 3. - С. 19-21.

6. Ромасько Н.В. Профилактика прогрессирования хронического гломерулонефрита гипотензивной терапией // Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни: Материалы научных трудов республиканской научно-практической конференции - Харьков, 2001. - С. 115-116.

7. Ромасько Н.В. Імунологічні показники у хворих на хронічний гломерулонефрит // Нові технології в медицині: Матеріали підсумкової наукової конференції молодих учених Харківської медичної академії післядипломної освіти - Харьков, 2002. - С. 48-49.

8. Власенко М.А., Ромасько Н.В., Іхненко Р.Й., Трищук Н.М., Чучеліна О.О. Взаємозв'язок рівня активності цитокінів та порушень ліпідного обміну у хворих на хронічний гломерулонефрит // Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи - сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці: Матеріали науково-практичної конференції - Харків, 2003. - С. 12-13.

9. Ромасько Н.В., Чучеліна О.О. Вивчення активності цитокінів та їх зв'язку з порушеннями ліпідного обміну у хворих на хронічний гломерулонефрит // Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії: Матеріали наукових праць науково-практичної конференції молодих вчених - Харків, 2003. - С. 48-49.

10. Ромасько Н.В. Цитокіни як показники імунного запалення при хронічному гломерулонефриті // Внесок молодих вчених в медичну науку: Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених, присвяченої 80-річчю ХМАПО - Харків, 2003. - С. 54.

...