Молекулярно-біологічні особливості субстратних клітин та механізми медикаментозної резистентності у хворих на гостру лейкемію, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС
Особливості експресії транспортних протеїнів на лейкемічних клітинах у хворих на мієлоїдну, лімфобластну лейкемію, опромінених унаслідок аварії на Чорнобильській станції. Оцінка їх значення щодо формування стійкості пухлини до цитостатичного лікування.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 27.08.2014 |
| Размер файла | 150,6 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Мішені дії протилейкемічних препаратів у субстратних клітинах хворих на радіаційно-асоційовану ГМЛ. Серію експериментів у цій роботі було спрямовано на визначення потенційних мішеней цитостатичних препаратів для лікування радіаційно-асоційованих ГЛ. Аналіз експресії ДНК топоізомерази ІІ за допомогою проточної цитофлуориметрії проведено на зразках субстратних клітин 55 хворих на ГМЛ - 21 на радіаційно-асоційовану та 34 - на спонтанну лейкемію. Показники експресії ферменту в групах не відрізнялись. Різниці в частоті позитивності субстратних клітин на топоізомеразу ІІ між хворими на радіаційно-асоційовану ГМЛ та пацієнтами зі спонтанним захворюванням не відзначено (0 із 21 та 2 із 34 випадків відповідно, р=0,52). У хворих з позитивною експресією ферменту не виявлено переваг щодо загального виживання. Особливості експресії топоізомерази ІІ на лейкемічних клітинах пацієнтів, які зазнали дії іонізуючого випромінювання під час аварії на ЧАЕС, таким чином, не є істотним фактором, що визначає незадовільні результати лікування радіаційно-асоційованих ГМЛ.
Останнім часом великий інтерес у контексті удосконалення лікувальної тактики набули мутації рецептора FLT3. Зважаючи на поширеність мутацій гена FLT3, використання інгібіторів рецептора для лікування лейкемій є багатообіцяльним (Kottaridis et al., 2001; Schnittger et al., 2002). Мутаційний статус гена FLT3 аналізували за допомогою ПЛР у 117 хворих на ГМЛ. Обстежено 69 пацієнтів основної групи, серед яких 35 учасників ЛНА на ЧАЕС і 34 жителі радіоактивно забруднених територій з радіаційно-асоційованою ГМЛ та 48 хворих групи контролю зі спонтанною ГМЛ. Частота внутрішніх тандемних подвоєнь FLT3 за ГМЛ виявилась меншою порівняно з очікуваною за даними літературних джерел, як у разі радіаційно-асоційованих (у 7 із 69 пацієнтів), так і в разі спонтанних випадків (у 9 із 48 хворих). Мутації в кодоні D835 активаційної петлі гена FLT3 виявлено у 1 із 69 хворих на радіаційно-асоційовану ГМЛ і у 3 із 48 - зі спонтанною ГМЛ. Статистичної різниці щодо наявності аномалій FLT3 при порівнянні частоти в основній групі з контрольною не визначено. Загалом, мутації FLT3 всіх видів за радіаційно-асоційованої ГМЛ визначено у 8 із 69 пацієнтів (11,6%), з частотою суттєво меншою (р<0,05) порівняно з частотою (30%) в великих групах неселекціонованих хворих на ГМЛ в інших дослідженнях (Yamamoto et al., 2001; Thiede et al., 2002). Отримані результати дозволяють припустити, що мутації гена FLT3 не мають істотного значення в радіаційному лейкемогенезі. Christiansen і Pedersen-Bjergaard (2001) також відзначили низьку частоту мутацій FLT3 за вторинної, терапієзумовленої ГМЛ.
Усі передбачені шляхом сіквенування ДНК послідовності пептидів мутантних рецепторів FLT3 за наявності внутрішніх тандемних подвоєнь його JM домену мали повторювану послідовність - тетрапептид аргінін-глютамін-тиронін-глютамін. У пацієнтів з радіаційно-асоційованою ГМЛ, порівняно із хворими на спонтанну лейкемію, дуплікації зазнали фрагменти JM домену FLT3 більшого розміру. У всіх осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, у разі внутрішнього тандемного подвоєння визначалась хоча б одна алель з дуплікацією послідовності, більшої за 60 пар нуклеотидів. Питання щодо значущості наявності повторюваного мотиву амінокислот та більшої довжини подвоєних ділянок гена за радіаційно-асоційованої лейкемії потребує подальшого вивчення.
Важливий висновок, який отримано під час дослідження гена FLT3 - це те, що через рідкісні зміни рецептора FLT3 обмежуються можливості проведення сучасної терапії ГМЛ в опромінених осіб, яка базується на застосуванні його інгібіторів. Але найважливіше полягає в такому. Наявність мутації FLT3 зазвичай тісно корелює з нормальним каріотипом лейкемічних клітин (Schnittger et al., 2002). З огляду на це, низька частота мутацій FLT3 за радіаційно-асоційованої ГМЛ наводить на думку, що досліджені учасники ЛНА та жителі радіоактивно забруднених територій характеризуються наявністю інших, невизначених хромосомних аберацій. Це підтверджує висунуту нами гіпотезу та зроблені в дослідженні висновки про зміщення спектра цитогенетичних і молекулярно-біологічних ознак радіаційно-асоційованих і радіаційно-індукованих випадків ГЛ у бік втрат і набуття хромосомного матеріалу. Саме за такого сценарію в опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС має спостерігатись низька частота мутацій FLT3.
Крім того, у разі дуплікації гена лейкемічні процеси в осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, непропорційно частіше характеризуються наявністю множинних мутантів. У 10 випадках зафіксовано наявність однієї додаткової смуги (алелі), в 6 випадках - двох і навіть трьох смуг над сигналом нормальної алелі JM домену гена Flt3. Серед пацієнтів з внутрішнім тандемним подвоєнням в JM домені гена, множинні алелі знаходили істотно частіше за радіаційно-асоційованої ГМЛ, ніж за спонтанної (5 із 7 проти 1 із 9 випадків, p<0,05). Цей факт є вагомим доказом на користь того, що ГМЛ в осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, характеризується клональною гетерогенністю вже на момент первинної діагностики лейкемічного процесу і підтримує припущення про те, що радіаційно-асоційована ГМЛ частіше, порівняно з лейкемічним процесом de novo, має ознаки генетичної нестабільності. Існування в момент маніфестації, або швидке набуття під час еволюції захворювання декількох лейкемічних клонів, які зазвичай характеризуються дещо відмінними біологічними ознаками, проліферативним потенціалом і стійкістю до хіміопрепаратів, зменшує шанси на успіх стандартної цитостатичної терапії і ускладнює її проведення. Доведено (Kottaridis et al., 2001), що кількісна характеристика мутантів FLT3 за класифікаційною схемою - жодного мутанта, один мутант, більше ніж один мутант, може з успіхом замінити класифікаційну прогностичну схему - мутація є, мутації немає, оскільки більш потужно визначає прогноз щодо рецидивування лейкемічного процесу та безрецидивного виживання. Хворі на ГМЛ з більше ніж однією мутацією FLT3 характеризуються значно вищим рівнем смертності в ремісії та коротшим загальним виживанням (Kottaridis et al., 2001).
Клініко-гематологічні особливості та результати лікування радіаційно-асоційованої ГЛЛ. Аналізували медичну документацію 37 хворих із радіаційно-асоційованою ГЛЛ і 29 осіб зі спонтанною. Лімфаденопатія, спленомегалія, гепатомегалія, екстрамедулярні ураження, важкий геморагічний синдром у групах осіб зі спонтанною та радіаційно-асоційованою ГЛЛ виявлялись однаковою мірою. Клінічна картина захворювання як у пацієнтів, які зазнали дії ІР, так і у хворих контрольної групи не відрізнялась щодо загального стану та наявності інфекційного процесу під час маніфестації ГЛЛ та протипоказань до проведення інтенсивної хіміотерапії. Порівнюваним був в основній та контрольній групах і розподіл за морфологічними варіантами ФАБ класифікації.
Статистичні відмінності між показниками периферичної крові визначено щодо частки пацієнтів з рівнем тромбоцитів, меншим за 30 Ч 109/л, яка становила серед ліквідаторів наслідків аварії 5 із 19 осіб і була значно більшою, ніж в осіб контролю (1 із 29 випадків, p<0,05), та жителів забруднених радіонуклідами територій (жодного із 18 випадків, p<0,05). Середній вміст бластних клітин в периферичній крові ліквідаторів наслідків аварії на ЧАЕС був значно вищим (p<0,05), ніж хворих на спонтанну ГЛЛ. Інші показники периферичної крові в групах осіб із спонтанною та радіаційно-асоційованою ГЛЛ не відрізнялись.
Рівень ЛДГ у сироватці крові визначали у 8 хворих, які зазнали дії ІР, та у 8 пацієнтів контролю. У контрольній групі рівень ЛДГ становив у середньому 456 од/л (95% ДІ 337-576 од/л) і був меншим, ніж серед пацієнтів з радіаційно-асоційованою ГЛЛ (1074 од/л, 95% ДІ 725-1424 од/л, p<0,005). Серед осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, рівень ЛДГ частіше (у 8 із 8 проти 3 із 8 випадків в контрольній групі, p<0,05) перебільшував значення у 500 од/л, яке вважається верхньою межею нормативних показників. Із досліджуваних факторів несприятливого прогнозу жоден не реєстрували частіше в групі хворих зі спонтанною ГЛЛ. За радіаційно-асоційованої ГЛЛ істотно частіше ніж за спонтанної відзначали не тільки рівень ЛДГ, вищий за 500 од/л, але й вищий за 1000 од/л (у 5 із 8 проти жодного із 8 випадків, p<0,05).
Результати лікування досліджено у 64 пацієнтів. Основну групу склали 35 хворих на радіаційно-асоційовану ГЛЛ, контрольну групу - 29 хворих на спонтанну ГЛЛ. Аналіз загального виживання продемонстрував істотні розбіжності в тривалості між хворими на ГЛЛ, які мали в анамнезі відомості про дію радіаційного фактора внаслідок аварії на ЧАЕС, та тими, у яких ГЛЛ виникла спонтанно. Медіана виживання для хворих із радіаційно-асоційованою ГЛЛ склала 293 дні, для пацієнтів із спонтанною ГЛЛ - 807 днів. Імовірність п'ятирічного виживання в групі хворих із радіаційно-асоційованою ГЛЛ становила 19,9% (95% ДІ 10,5-23,3%), у хворих контролю - 30,9% (95% ДІ 16,4-45,4%). Розбіжність у загальному виживанні між двома групами у логранковому тесті була статистично значущою (p<0,05).
Під час порівняння загального виживання в трьох серіях хворих визначено, що загальне виживання було найкоротшим у ліквідаторів, проміжним - у евакуйованих та мешканців забруднених радіонуклідами територій і найдовшим - у хворих на спонтанну ГЛЛ. Медіана виживання становила 140, 489 та 807 днів відповідно. Розрахований тренд у загальному виживанні залежно від відношення до однієї із трьох серій був статистично значущим (p<0,05, критерій 2). За однакової інтенсивності цитостатичної терапії повну ремісію досягали частіше в разі спонтанної ГЛЛ (22 із 28 осіб проти 14 із 30 хворих основної групи, p<0,05). Отримані в роботі дані щодо клініко-гематологічних особливостей, результатів лікування радіаційно-асоційованих лейкемій свідчать про необхідність досліджень з удосконалення існуючої класифікації лейкемій.
Констатовано систематичну, в багатьох клініках України редукцію загальновизнаних доз препаратів аспарагінази під час лікування ГЛЛ. За аналізом проведених схем терапії стає очевидним, що із впровадженням у клінічну практику пегелірованої форми аспарагінази і пов'язаним з цим зменшенням частоти ускладнень, значно рідше спостерігається обґрунтоване, а в ряді випадків і з надмірної остороги, переривання курсу терапії препаратами аспарагінази, як це було в разі застосуванні звичайних її форм. Кількість хворих, яким виконано повний курс індукційної хіміотерапії при застосуванні пег-аспарагінази, була істотно більшою порівняно із хворими, які отримували інші форми аспарагінази (5 із 5 проти 7 із 32; p<0,005).
Детермінанти медикаментозної резистентності та мішені дії протилейкемічних препаратів за радіаційно-асоційованої ГЛЛ.
Аналіз експресії транспортних протеїнів (Р-глікопротеїну, MRP та LRP), молекул апоптозу (CD95, BAX, BCL-XL, BCL-2 та р53), мішені дії протипухлинних препаратів - ДНК топоізомерази ІІ проведено методом проточної цитофлуориметрії на зразках субстратних клітин 19 хворих, у яких діагностовано ГЛЛ за період з 2001 по 2005 рік. Обстежено 10 хворих основної та 9 - контрольної групи.
Субстратні клітини лише одного хворого (контрольна група) розцінено як позитивні щодо експресії Р-глікопротеїну. Лейкемія в жодного з пацієнтів не була MRP позитивною. Помірну позитивність щодо експресії LRP у діапазоні 20-50% клітин демонстрували 2 учасники ЛНА на ЧАЕС. Групи хворих на радіаційно-асоційовану і спонтанну ГЛЛ не відрізнялись відносно позитивності субстратних клітин на Р-глікопротеїн, MRP або LRP. Таким чином, експресія Р-глікопротеїну, MRP1 та LRP на лейкемічних клітинах хворих з ГЛЛ, які зазнали дії іонізуючого випромінювання внаслідок Чорнобильської катастрофи, не є істотним фактором, який визначає незадовільні результати їх лікування, а регуляцію рівню експресії транспортних протеїнів, що опосередковують один із механізмів ММР, не слід розглядати за перспективний напрямок лікування радіаційно-асоційованих ГЛЛ.
За даними дослідження експресія регуляторів запрограмованої загибелі клітин - CD95, p53, BAX, BCL-2 та BCL-XL, не розмежовує радіаційно-асоційовані та спонтанні випадки ГЛЛ, але у відношенні інгібіторів апоптозу - BCL-2 та BCL-XL, може бути істотною причиною формування стану медикаментозної резистентності, а модуляція функції цих протеїнів - перспективним напрямком покращення результатів лікування ГЛЛ в цілому. В жодного хворого не визначено гіперекспресії р53 або BAX, субстратні клітини лише в одного були негативними щодо експресії CD95. Однак гіперекспресію антиапоптозних протеїнів BCL-2 або BCL-XL визначено у 6 із 10 хворих, які зазнали дії ІР, та у 5 із 9 хворих контрольної групи. Роботами інших дослідників доведена здатність BCL-2 та BCL-XL визначати резистентність клітин до дії цитостатичних засобів (Pallis et al., 1997; Scaffidi et al., 1998). Можна припустити, що механізми ММР, які пов'язані з порушенням апоптозу за рахунок гіперекспресії BCL-2 та BCL-XL, є універсальними і трапляються за ГЛЛ любої етіології з порівнюваною частотою.
Різниці в частоті позитивності субстратних клітин на топоізомеразу ІІ між хворими із радіаційно-асоційованою ГЛЛ та пацієнтами зі спонтанним захворюванням не відзначено (2 із 10 та 0 із 9 випадків відповідно, р=0,47). Транслокацію bcr/abl за ГЛЛ виявлено у 2 із 5 пацієнтів. Один із хворих отримував в процесі лікування іматініб - інгібітор тирозинкінази bcr/abl, застосування якого виявилось надзвичайно ефективним і важливим щодо вирішення клінічної ситуації.
При дослідженні методом ПЛР 35 хворих на ГЛЛ єдиною зареєстрованою мутацією гену FLT3 було внутрішнє тандемне подвоєння у жителя забруднених радіонуклідами територій. Статистичної різниці у відношенні наявності аномалій FLT3 за ГЛЛ під час порівняння частоти в основній групі з контрольною не визначено.
В учасників ЛНА на ЧАЕС і жителів радіоактивно забруднених територій з ГЛЛ дотепер не відзначено специфічних факторів резистентності, що відмежовували б їх від спонтанних лейкемій та спонукали б до формування суттєво відмінної від процесів de novo стратегії лікування. У цій ситуації особливе значення в якості компонента хіміотерапії набувають препарати аспарагінази, оскільки діють на позаклітинну мішень - аспарагін, яка не залежить від молекулярно-біологічних характеристик лейкемічних клітин і механізмів ММР. Виснаження аспарагіну в позаклітинному просторі в разі лікування аспарагіназою діє на пухлинну клітину універсально.
Узагальнення даних з метою формування стратегії лікування раліаційно-асоційованої ГЛ. З урахуванням молекулярно-біологічної своєрідності, патогенезу радіаційно-асоційованих лейкемічних процесів, особливостей експресії молекул, які визначають медикаментозну резистентність, розроблено стратегію лікування хворих на ГЛ, які зазнали дії ІР унаслідок аварії на ЧАЕС. Принциповим заходом щодо покращення лікування ГМЛ і ГЛЛ в учасників ЛНА та жителів забруднених радіонуклідами територій, який не пов'язаний з характеристиками пухлинного процесу, є забезпечення адекватної цитостатичної терапії індукції ремісії захворювання та терапії супроводу в достатньому обсязі. Відомо, що зниження дози цитостатичних препаратів на 20% в програмах хіміотерапії веде до зменшення ефективності лікування на 50% (Devita, 1997). Інтенсифікація хіміотерапії до загальновизнаних стандартів є першочерговим кроком терапевтичної стратегії, що пропонується. І для основної і для контрольної груп характерною була неадекватність терапії супроводу. Забезпечення пацієнтів адекватною дезінтоксикаційною, антибактеріальною, антимікотичною, замісною терапією слід вважати необхідним заходом для проведення хіміотерапії в повному обсязі та зменшення пов'язаної з нею летальністю. Розроблені пропозиції щодо стратегії лікування ГМЛ і ГЛЛ в учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно забруднених територій зображені на рис. 3 і 4.
Важливим результатом роботи стало доведення, що прогностично сприятлива транслокація AML1/ETO трапляється за радіаційно-асоційованої ГМЛ рідше, ніж за спонтанної. Це суттєво обмежує можливості стандартного цитостатичного лікування постраждалих і є аргументом на користь необхідності застосування в лікуванні алогенної трансплантації СГК. В учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно забруднених територій порівняно з особами контрольної групи за ГМЛ частіше траплявся морфологічний варіант М3 і рідше - М4ео, які асоціюються з транслокаціями PML/RAR-alpha і CBFb/MYH11 відповідно (Haferlach et al., 2004) і потребують стратифікованого лікування. У випадку ГМЛ М3 з PML/RAR-alpha необхідно застосовувати ATRA, у разі М4ео з CBFb/MYH11 - стандартну хіміотерапію із використанням високих доз цитозару на етапі консолідації ремісії, а за відсутності такої транслокації - алогенну трансплантацію СГК.
Рис. 3. Стратегія лікування ГЛЛ в осіб, постраждалих унаслідок аварії
Рис. 4. Стратегія лікування ГМЛ у осіб, постраждалих унаслідок аварії на ЧАЕС
З урахуванням відзначеної поширеності перебудов геному, особливості розподілу варіантів захворювання за ФАБ класифікацією, в комплекс тестів обстеження хворих на радіаційно-асоційовану ГМЛ, крім морфоцитохімічного дослідження та імунофенотипування, необхідно включати дослідження каріотипу за допомогою G-фарбування хромосом та визначення молекулярно-біологічних особливостей пухлинних клітин, а саме: транслокацій PML/RAR-alpha, AML1/ETO та CBFb/MYH11 за допомогою ЗТ-ПЛР та FISH. За первинної діагностики радіаційно-асоційованої ГЛ з маркерів ММР доцільно визначати експресію Р-глікопротеїна, BCL-2 та FAS у разі ГМЛ, BCL-2 та BCL-XL - у разі ГЛЛ, наявність транслокації bcr/abl при ГМЛ і ГЛЛ.
Лейкемічні процеси у опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС характеризуються багатофакторністю медикаментозної резистентності, яка включає своєрідність патогенезу, утягування в її формування транспортних протеїнів, порушення реалізації процесів апоптозу, генетичну нестабільність лейкемічного клону та нестачу мішеней для спрямованого протипухлинного лікування. У пацієнтів з радіаційно-асоційованою ГЛ відзначаються ознаки множинних і конкурентних процесів та чинників, які зумовлюють нечутливість субстратних клітин до цитостатичної терапії. Тому, у разі неможливості стратифікувати хворого з радіаційно-асоційованою ГЛ відповідно до результатів аналізу каріотипу та молекулярно-біологічних особливостей субстратних клітин щодо групи ризику, його слід розглядати як пацієнта групи несприятливого прогнозу захворювання.
Особливості формування стану медикаментозної резистентності, його багатофакторний характер, молекулярно-біологічні характеристики субстратних клітин за радіаційно-асоційованих лейкемій спонукають розглядати алогенну трансплантацію СГК як необхідний компонент стратегії лікування. Зважаючи на несприятливі перспективи досягнення повної ремісії під час лікування радіаційних лейкемій із застосуванням стандартних програм хіміотерапії, ініціальна стандартна хіміотерапія може позиціонуватись як циторедуктивна перед здійсненням алогенної трансплантації СГК і не мати за мету обов'язкове досягнення повної ремісії.
За відсутності у пацієнта прогностичних маркерів сприятливої відповіді на стандартну хіміотерапію, таких як транслокації AML1/ETO, PML/RAR-alpha та CBFb/MYH11 за ГМЛ, та неможливості здійснити алогенну трансплантацію СГК, хворих з радіаційно-асоційованою ГЛ слід розглядати як першочергових кандидатів на включення до протоколів клінічних випробувань нових методів лікування. Перспективними можна вважати регуляцію рівнів експресії молекул апоптозу і Р-глікопротеїну, використання інгібіторів рецепторів тирозин кіназ і антисмислових олігонуклеотидів. Висока частота транслокації BCR/ABL за радіаційно-асоційованої ГЛ та її несприятливе прогностичне значення спонукають до визначення доцільності та доведення ефективності застосування в лікуванні препарату іматініб. В табл. 3 узагальнено дані дослідження щодо відносної частоти визначення в субстратних клітинах пацієнтів основної та контрольної груп ознак активності механізмів медикаментозної резистентності, які опосередковують молекули апоптозу, транспортні протеїни, наявності мішеней протипухлинних препаратів. Наведені дані окреслюють перспективи модуляції факторів ММР та використання цілеспрямованої терапії для покращення лікування хворих на спонтанні та радіаційно-асоційовані ГМЛ і ГЛЛ і мають раціоналізувати подальший пошук шляхів удосконалення лікування ГЛ.
Таблиця 3. Відносна частота визначення в субстратних клітинах молекул, асоційованих з ММР, наявності мішеней протипухлинних препаратів
|
Молекули, асоційовані з ММР, та мішені протипухлинної терапії |
ГМЛ |
ГЛЛ |
|||
|
Радіаційно-асоційована |
Спонтанна |
Радіаційно-асоційована |
Спонтанна |
||
|
Р-глікопротеїн |
+++ |
++ |
- |
- |
|
|
MRP |
- |
- |
- |
- |
|
|
LRP |
+ |
+ |
- |
- |
|
|
CD95 |
++ |
+ |
- |
- |
|
|
BAX |
- |
- |
- |
- |
|
|
p53 |
+ |
- |
- |
- |
|
|
BCL-2 |
+++ |
+ |
++ |
+ |
|
|
BCL-XL |
+ |
+ |
+ |
++ |
|
|
BCR/ABL |
++ |
- |
++ |
- |
|
|
ДНК топоізомераза ІІ |
- |
- |
- |
- |
|
|
FLT3 з мутацією |
+ |
+ |
- |
- |
Підсумовуючи наведені вище дані зазначимо, що вивчення багатоетапного патогенезу радіаційно-асоційованих ГМЛ і ГЛЛ, подій, які змінюють баланс між клітинною проліферацією та загибеллю, формують при індукованих радіацією захворюваннях стан медикаментозної резистентності слід продовжувати. Накопичення знань щодо шляхів формування патологічного процесу дозволить в подальшому модифікувати терапевтичні цілі та стратегії лікування, уточнити діагностичні маркери та корисні індикатори прогнозу радіаційно-індукованих лейкемій.
Висновки
1. На основі комплексного вивчення результатів лікування, клініко-гематологічних, молекулярно-біологічних особливостей, факторів медикаментозної резистентності радіаційно-асоційованих лейкемій наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми щодо оптимізації тактики лікування ГМЛ і ГЛЛ у осіб, які зазнали дії ІР унаслідок аварії на ЧАЕС. Одержано пріоритетні дані про патогенез пухлинного процесу, особливості фенотипових характеристик субстратних клітин, своєрідність перебігу ГЛ у разі радіаційної асоційованості захворювання, розроблено стратегію лікування ГМЛ і ГЛЛ, що розвинулись в учасників ЛНА та жителів радіоактивно забруднених територій.
2. Показано, що ГЛ в учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно забруднених територій характеризується своєрідністю клініко-гематологічної картини. ГМЛ в опромінених осіб частіше, ніж спонтанний лейкемічний процес, представлена промієлоцитарним морфологічним варіантом (М3 за ФАБ класифікацією). За радіаційно-асоційованих ГМЛ і ГЛЛ частіше, ніж у разі спонтанних реєструється підвищений рівень ЛДГ, а за ГМЛ - й інші фактори несприятливого прогнозу перебігу захворювання, зокрема розвиток із МДС, наявність інфекційного процесу та трансфузійна залежність під час маніфестації захворювання.
3. Порівняльний аналіз свідчить, що результати лікування хворих на ГЛ - учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно забруднених територій - істотно відрізняються від таких у разі спонтанних випадків захворювання тривалістю виживання та відповіддю на терапію. Хворі на радіаційно-асоційовані ГМЛ і ГЛЛ рідше досягають повної морфологічної ремісії та характеризуються коротшим загальним виживанням, ніж пацієнти зі спонтанними лейкеміями. Гостра мієлоїдна лейкемія у осіб, які зазнали дії ІР, частіше представлена резистентними до цитостатичного лікування формами захворювання.
4. Встановлено, що лейкемічний процес у осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, характеризується багатофакторністю медикаментозної резистентності, яка включає своєрідність патогенезу, утягування в її формування транспортних протеїнів, порушення регуляції апоптозу, генетичну нестабільність лейкемічного клону та нестачу мішеней для спрямованого протипухлинного лікування. У пацієнтів відзначаються ознаки множинних процесів та чинників, які зумовлюють нечутливість субстратних клітин до цитостатичної терапії.
5. З'ясовано, що спектр молекулярно-біологічних ознак радіаційно-асоційованих випадків ГМЛ зміщений у бік втрат і набуття хромосомного матеріалу з невипадково високою частотою делецій 5q і/або 7q та 7 р. Перспективним окремим кандидатом на роль маркера радіаційно-індукованого лейкемічного процесу є точкова мутація гена AML1.
6. Доведено, що транслокації з утягуванням генів AML1 і MLL не є розповсюдженими при лейкемії, що виникла в осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, а транслокація AML1/ETO зустрічається за радіаційно-асоційованої ГМЛ рідше, ніж за спонтанної.
7. Показано, що лейкемічні клітини у пацієнтів з ГМЛ, які зазнали дії іонізуючого випромінювання внаслідок аварії на ЧАЕС, частіше, ніж у разі захворювання, що виникло спонтанно, гіперекспресують Р-глікопротеїн. Гіперекспресія Р-глікопротеїну асоціюється з резистентністю лейкемічного клону до цитостатичної терапії. Р-глікопротеїн негативність у разі неадекватності супровідної терапії ГМЛ не зумовлює перевагу щодо загального виживання відносно хворих з гіперекспресією Р-глікопротеїну через підвищену ранню летальність.
8. Встановлено, що лейкемічний процес у осіб, опромінених унаслідок аварії, характеризується порушенням експресії регуляторів апоптозу. За радіаційно-асоційованої ГМЛ частіше, ніж за спонтанній, визначається гіперекспресія антиапоптозного протеїну BCL-2 і негативність щодо експресії проапоптозного рецептора CD95. Значною причиною формування стану медикаментозної резистентності у хворих на радіаційно-асоційовану ГЛЛ слід вважати поширену гіперекспресію інгібіторів апоптозу BCL-2 та BCL-XL.
9. Доведено, що субстратні клітини в учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно забруднених територій, хворих на ГЛ, з високою частотою виявлення є bcr/abl позитивними. Радіаційно-асоційована ГМЛ характеризується транслокацією bcr/abl непропорційно частіше від спонтанної.
10. Отримані докази, що мутації гена FLT3 не відіграють істотної ролі в лейкемогенезі при розвитку ГМЛ і ГЛЛ в осіб, постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи, а рецептор FLT3 не може бути перспективною мішенню для лікування радіаційно-асоційованої лейкемії. У разі дуплікації гена FLT3 ГМЛ у опромінених осіб непропорційно частіше, ніж за спонтанної лейкемії, характеризується наявністю множинних мутантів, що свідчить про генетичну нестабільність пухлини.
11. Особливості формування стану медикаментозної резистентності, його багатофакторний характер, молекулярно-біологічні характеристики субстратних клітин хворих на радіаційно-асоційовані ГЛ - учасників ЛНА та жителів радіоактивно забруднених територій - спонукають більшість із них відносити до групи високого ризику.
12. Запропоновано стратегію лікування постраждалих унаслідок аварії на ЧАЕС, згідно якої за відсутності у пацієнта прогностичних маркерів сприятливої відповіді на стандартну хіміотерапію та неможливості здійснити алогенну трансплантацію СГК, хворих на радіаційно-асоційовану ГЛ слід розглядати як першочергових кандидатів на включення до протоколів клінічних випробувань перспективних методів лікування.
Практичні рекомендації
1. У комплекс обстеження хворих на радіаційно-асоційовану ГЛ, крім морфоцитохімічного дослідження та імунофенотипування, необхідно включати дослідження каріотипу за допомогою G-фарбування хромосом та визначення молекулярно-біологічних особливостей пухлинних клітин, зокрема транслокацій PML/RAR-alpha, AML1/ETO, bcr/abl та CBFb/MYH11 за допомогою ЗТ-ПЛР та FISH.
2. При формулюванні діагнозу ГМЛ чи ГЛЛ, яка розвинулась в опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС осіб, крім морфологічного та імунологічного варіанта, наявних молекулярно-біологічних ознак і каріотипу слід вказувати, що процес є радіаційно-асоційованим.
3. З урахуванням високої частоти виявлення транслокації bcr/abl у пацієнтів з ГМЛ і ГЛЛ, які зазнали дії ІР унаслідок аварії на ЧАЕС, для проведення диференційного діагнозу між ГЛ і ХМЛ потрібно використовувати комбінацію клінічних, цитологічних, цитогенетичних, молекулярно-біологічних та імунофенотипових досліджень.
4. Першочергові заходи щодо поліпшення результатів лікування ГМЛ і ГЛЛ в осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, мають бути спрямованими на забезпечення адекватної цитостатичної терапії індукції ремісії захворювання і терапії супроводу в достатньому обсязі.
5. Алогенну трансплантацію СГК слід розглядати як потрібний компонент стратегії лікування учасників ЛНА та жителів радіоактивно забруднених територій, хворих на ГЛ. Зважаючи на несприятливі перспективи щодо досягнення повної ремісії під час лікування радіаційно-асоційованих лейкемій із застосуванням стандартних програм індукції ремісії, ініціальна хіміотерапія може позиціонуватись як циторедуктивна перед здійсненням трансплантації.
Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації
Бебешко В.Г., Клименко В.И., Дягиль И.С., Билько Н.М., Коваленко А.Н., Клименко С.В., Радчук З.В., Оберенко О.А., Любарец Т.Ф., Крячок И.А., Кадникова Т.В., Зотиков Л.А., Михайловская Э.В., Юхимук Л.Н., Коваль А.И., Червякова Е.В., Шолойко В.В. Гематологические эффекты среди населения Украины, пострадавшего в результате катастрофы на Чернобыльской АЭС // Медицинские последствия аварии на Чернобыльской атомной станции: В 3 кн. / МЧС Украины, АМН Украины, Научный центр радиационной медицины. - К.: «МЕДЭКОЛ» МНИЦ БИО-ЭКОС, 1999. - Кн. 2: Клинические аспекты Чернобыльской катастрофы / Под ред. В.Г. Бебешко, А.Н. Коваленко. - С. 98-134.
Здобувачем проведено клініко-гематологічне обстеження, аналіз онкогематологічної патології в осіб, які перенесли ГПХ унаслідок аварії на ЧАЕС.
Bebeshko V.G., Klymenko V.I., Dyagil I.S., Bilko N.M., Kovalenko A.N., Klymenko S.V., Radchuk Z.V., Oberenko O.A., Lubarets T.F., Kryachok I.A., Kadnikova T.V., Zotikov L.A., Mikhailovskaya E.V., Yukhimuk L.N., Koval A.I., Chervyakova E.V., Sholoiko V.V. Hematological effects among Ukrainian population suffered from the Chornobyl accident // Health effects of Chornobyl accident: Monograph in 4 parts / Ed. by A. Vozianov, V. Bebeshko, D. Dazyka. - Kyiv: DIA, 2003. - P. 104-128.
Здобувач приймав участь у клініко-гематологічному обстеженні хворих, аналізі онкогематологічної патології в осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, дослідженні мутаційного статусу гену р53.
Клименко В.І., Любарець Т.Ф., Дягіль І.С., Бурвалова Г.І., Клименко С.В., Черв'якова О.В., Каднікова Т.В. Особливості перебігу некласифікованого мієлодиспластичного синдрому у осіб, які зазнали дії комплексу факторів Чорнобильської катастрофи // Зб. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика. - 1999. - Вип. 8, кн. 1. - С. 154-158.
Здобувач виконував клініко-гематологічне обстеження хворих, аналіз особливостей радіаційно-асоційованого МДС.
Клименко В.И., Любарец Т.Ф., Коваленко А.Н., Клименко С.В. Миелодиспластический синдром: рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами // Эксперим. онкология. - 1999. - Т. 20, №2. - С. 157-159.
Здобувачем проведено аналіз захворюваності на ГЛ та МДС в осіб, які перенесли ГПХ.
Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Цвєткова Н.М., Кучер О.В., Крячок І.А., Клименко С.В. Проблеми трансплантації кісткового мозку в Україні // Трансплантологія. - 2001. - Т. 2, №1. - С. 16-22.
Здобувачем здійснено аналіз світового досвіду в галузі трансплантології, сформульовано схеми лікування хворих на онкогематологічні захворювання з використанням процедури трансплантації СГК.
Бебешко В.Г., Клименко С.В. Биологические особенности и клиническое течение вторичных лейкемий // Онкология. - 2002. - Т. 4, №3. - С. 217-224.
Здобувач приймав участь в аналізі стану проблеми вторинних лейкемій, дослідженні мутаційного статусу гену р53 при ГЛ у постраждалих унаслідок аварії на ЧАЕС, написанні статті.
Клименко С.В. Рекомбинантный эритропоэтин в лечении миелодиспластического синдрома // Укр. журнал гематол. та трансфузіол. - 2003. - Т. 3, №6. - С. 8-15.
Бебешко В.Г., Клименко С.В. Мутации FLT3 при острых миелоидных лейкемиях // Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2004. - Т. 4, №1. - С. 5-10.
Здобувачем проаналізовано світовий досвід вивчення мутаційного статусу гена FLT3 при ГМЛ, досліджено внутрішні тандемні подвоєння гена FLT3 при лейкеміях у постраждалих унаслідок аварії на ЧАЕС, написано статтю.
Клименко С.В., Тротт К.Р., Аткинсон М.Дж., Базыка Д.А., Дубровина Г.В., Роземанн М. Мутации гена AML1 при миелодиспластических синдромах и острых миелоидных лейкемиях у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2004. - Т. 4, №2. - С. 20-23.
Здобувачем проведено молекулярно-біологічні дослідження, зокрема ПЛР, сіквенування ДНК, порівняльний аналіз отриманих даних з даними японських дослідників, написано статтю.
Бебешко В.Г., Клименко С.В. Результаты лечения острых миелоидных лейкемий у больных, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации вследствие аварии на Чернобыльской АЭС // Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2004. - Т. 4, №3. - С. 13-18.
Здобувачем заплановано та організовано дослідження, опрацьовано архівний матеріал щодо хворих на ГМЛ із заповненням комп'ютерної бази даних, проведено аналіз і синтез матеріалу, написано статтю.
Клименко С.В. Клініко-лабораторні особливості гострих мієлоїдних лейкемій у хворих, які зазнали дії іонізуючої радіації внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС // Медичні перспективи. - 2004. - Т. ІХ, №3. - С. 109-113.
Бебешко В.Г., Клименко С.В. Лечение острой промиелоцитарной лейкемии // Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2004. - Т. 4, №6. - С. 19-25.
Здобувачем проаналізовано методи лікування ГПЛ, викопійовано архівні дані щодо хворих на ГПЛ, які зазнали дії ІР унаслідок аварії на ЧАЕС, проаналізовано результати їх лікування, написано статтю.
Клименко С.В., Імамура Н., Клименко В.І. Мутації гену р53 при радіаційно-асоційованих гострих мієлоїдних лейкеміях // Галицький лікарський вісник. - 2004. - Т. 11, №4. - С. 28-31.
Здобувачем зібрано зразки лейкемічних клітин для молекулярно-біологічних досліджень, проаналізовано клінічні данні та результати лікування радіаційно-асоційованої ГЛ в залежності від мутаційного статусу гену р53, написано статтю.
Клименко С.В., Бебешко В.Г., Тротт К.Р., Базыка Д.А., Аткинсон М., Роземанн М. Мутации гена FLT3 при острых миелоидных лейкозах // Онкология. - 2004. - Т. 6, №4. - С. 269-272.
Здобувачем зібрано зразки лейкемічних клітин, проведено молекулярно-біологічні дослідження, зокрема ПЛР, визначення поліморфізму рестрикції продуктів ампліфікації, аналіз і синтез отриманих даних, написано статтю.
Клименко С.В. Аналіз клініко-лабораторних особливостей гострих лімфобластних лейкемій у хворих, які зазнали дії іонізуючої радіації внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС // Архів клінічної медицини. - 2004. - №2. - С. 23-25.
Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Дмитренко І.В., Кучер О.В., Цвєткова Н.М., Крячок І.А., Мішаріна Ж.А., Клименко С.В., Хоменко В.І. Клінічне значення молекулярних маркерів пухлинних клонів у пацієнтів з гострими лейкеміями при проведенні трансплантації кісткового мозку // Трансплантология. - 2004. - Т. 6, №2. - С. 61-65.
Здобувачем проведено аналіз результатів трансплантації кісткового мозку, клінічного значення молекулярних маркерів пухлинних клонів, підготовлено ілюстративний матеріал.
Клименко С.В., Бебешко В.Г., Базика Д.А., Аткінсон М., Роземанн М. Внутрішні тандемні повторення та мутації кодону D835 гену FLT3 при гострих лімфобластних лейкеміях у постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології: Зб. наук. пр. - К., 2004. - Вип. 10. - С. 152-157.
Здобувачем зібрано зразки лейкемічних клітин, проведено молекулярно-біологічні дослідження, зокрема ПЛР, визначення поліморфізму рестрикції продуктів ампліфікації ДНК, аналіз і синтез отриманих даних, написано статтю.
Клименко С.В., Каднікова T.В., Дубровіна Г.В., Коваленко О.М., Базика Д.А., Бебешко В.Г. Аміфостін в лікуванні гострих лейкемій і мієлодиспластичного синдрому // Медичні перспективи. - 2004. - Т. ІХ, №4. - Р. 79-82.
Здобувачем організовано дослідження, проведено лікування хворих із використанням аміфостіну, проаналізовано та узагальнено клініко-лабораторні дані, написано статтю.
Бебешко В.Г., Клименко С.В., Аткінсон М.Дж., Роземанн М. Мутації гену FLT3 при мієлодиспластичних синдромах в осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи // Галицький лікарський вісник. - 2004. - Т. 12, №1, Ч. 2. - С. 11-13.
Здобувачем зібрано зразки субстратних клітин хворих на МДС, проведено молекулярно-біологічні дослідження, зокрема ПЛР, визначення поліморфізму рестрикції продуктів ампліфікації ДНК, аналіз і синтез отриманих даних, написано статтю.
Бебешко В.Г., Клименко С.В. Гострі лімфобластні лейкемії серед постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС: аналіз результатів лікування // Онкологія. - 2005. - Т. 7, №1. - C. 52-54.
Здобувачем заплановано та організовано дослідження, опрацьовано архівний матеріал щодо хворих на ГЛЛ із заповненням комп'ютерної бази даних, проведено аналіз і синтез матеріалу, написано статтю.
Бебешко В.Г., Базика Д.А., Клименко С.В., Мазниченко О.Л., Голярник Н.А., Лясківська О.В., Ільєнко І.М., Третяк Н.М., Вдовцов О.О., Сербіненко Т.М., Зубрицька Т.Б., Зінченко В.Н. Експресія Р-глікопротеїну при радіаційно-асоційованих гострих мієлоїдних лейкеміях // Лікарська справа. - 2005. - №3. - С. 29-32.
Здобувачем заплановано та організовано дослідження, зібрано зразки лейкемічних клітин, проведено клініко-гематологічні дослідження, оброблено та проаналізовано дані проточної цитометрії, зіставлено та узагальнено отримані результати, написано статтю.
Klymenko S., Trott K., Atkinson M., Bink K., Bebeshko V., Bazyka D., Dmytrenko I., Abramenko I., Bilous N., Misurin A., Zitzelsberger H., Rosemann M. AML1 gene rearrangements and mutations in radiation-associated acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes // J. Radiat. Res. - 2005. - Vol. 46, №2. - P. 249-255.
Здобувачем заплановано дослідження, зібрано зразки субстратних клітин ГМЛ та МДС, здійснено молекулярно-біологічні дослідження, зокрема FISH, ПЛР, сіквенування ДНК, оброблено та зіставлено дані, проаналізовано та узагальнено результати досліджень, написано статтю.
Бебешко В.Г., Клименко С.В. Механізми медикаментозної резистентності при гострих лейкеміях: значення транспортних протеїнів // Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2005. - Т. 5, №2. - С. 33-38.
Здобувачем проаналізовано світовий досвід дослідження факторів ММР, оброблено та проаналізовано дані проточної цитометрії щодо експресії транспортних протеїнів при ГЛ в осіб, які зазнали дії ІР унаслідок аварії на ЧАЕС, написано статтю.
Бебешко В.Г., Базика Д.А., Клименко С.В., Мазниченко О.Л., Голярник Н.А., Лясковська О.В., Ільєнко І.М., Третяк Н.М., Вдовцов О.О., Сербіненко Т.М., Зубрицька Т.Б., Зінченко В.Н. Експресія молекул апоптозу CD95 та BCL-2 при радіаційно-асоційованих гострих мієлоїдних лейкеміях // Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2005. - Т. 5, №1. - С. 28-32.
Здобувачем заплановано та організовано дослідження, зібрано зразки лейкемічних клітин, проведено клініко-гематологічні дослідження, оброблено та проаналізовано дані проточної цитометрії, зіставлено та узагальнено отримані результати, написано статтю.
Klymenko S.V., Bink K., Trott K.R., Bebeshko V.G., Bazyka D.A., Dmitrenko I.V., Abramenko I.V., Bilous N.I., Zitzelsberger H., Misurin A.V., Atkinson M.J., Rosemann M. MLL gene alterations in radiation-associated acute myeloid leukemia // Exp. Oncol. - 2005. - Vol. 27, №1. - P. 71-75.
Здобувачем заплановано дослідження, зібрано зразки лейкемічних клітин, здійснено молекулярно-біологічні дослідження, зокрема FISH, проаналізовано та узагальнено результати досліджень, написано статтю.
Клименко С.В., Бебешко В.Г., Базика Д.А., Аткінсон М.Дж., Роземанн М. Мутаційний статус гену FLT3 при радіаційно-асоційованій гострій мієлоїднії лейкемії: ознаки генетичної нестабільності пухлини // Архів клінічної медицини. - 2005. - №2. - С. 56-59.
Здобувачем зібрано зразки лейкемічних клітин, проведено клініко-гематологічні та молекулярно-біологічні дослідження, аналіз і синтез отриманих даних, написано статтю.
Клименко С.В., Мішаріна Ж.А., Абраменко І.В., Білоус Н.І., Бебешко В.Г. Визначення транслокації BCR/ABL при радіаційно-асоційованих гострих мієлоїдних лейкеміях методом флуоресцентної in situ гібридизації // Цитологія і генетика. - 2005. - Т. 39, №6. - С. 55-59.
Здобувачем зібрано зразки лейкемічних клітин, проведено клініко-гематологічні та молекулярно-біологічні дослідження, аналіз і синтез отриманих даних, написано статтю.
Пат. 32234 А Україна. Спосіб діагностики некласифікованого варіанта мієлодиспластичного синдрому як передстадії лейкемії у осіб, що зазнали дії іонізуючого опромінення / В.Г. Бебешко, В.І. Клименко, І.С. Дягіль, Т.Ф. Любарець, Т.В. Каднікова, С.В. Клименко; НЦРМ АМН України. - №99010349; Заявл. 22.01.99; Опубл. 15.12.2000, Бюл. №7-ІІ. - 3 c.
Здобувач приймав участь у розробці концепції патенту, клінічному обстеженні хворих на МДС, аналізі особливостей радіаційно-асоційованого МДС та етапів трансформації лейкемічного процесу.
Klymenko V., Dyagil I., Klymenko S., Kadnikova T., Burvalova G. Features of myelodysplastic syndrome in the persons suffered from the Chernobyl accident // Acta Haematologica Polonica. - 1999. - Vol. 30, Suppl. 1. - P. 298-299.
Klymenko V.I., Dyagil I.S., Bebeshko V.G., Klymenko S.V., Bazyka D.A., Lubarets T.F. Myelodysplastic syndrome in patients who suffered from the Chernobyl accident // Haematologica. - 1999. - Vol. 84, EHA-4 Abstract Book. - P. 177.
Dyagil I.S., Klymenko V.I., Klymenko S.V. All-trans-retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia in radiation exposed // Haematologica. - 1999. - Vol. 84, EHA-4 Abstract Book. - P. 147.
Клименко В.І., Любарець Т.Ф., Дягіль І.С., Базика Д.А., Крячок І.А., Каднікова Т.В., Черв'якова О.В., Шолойко В.В., Клименко С.В., Зотіков Л.О., Білько Н.М. Гематологічні ефекти у осіб, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС, у віддалений період // Міжвідомчий збірник «Гематологія і переливання крові»; Тр. ІV з'їзду гематологів та трансфузіологів України. - К.: «Нора-прінт», 2001. - Вип. 30. - С. 211.
Bebeshko V.G., Klymenko V.I., Bazyka D.A., Dyagil I.S., Sholoiko V.V., Klymenko S.V. Acute leukemias transformed with myelodisplastic syndrome in victims owing to accident on the Chernobyl atomic power plant // Leuk. Res. - 2001. - Vol. 25, Suppl. 1. - P. 63.
Клименко С.В., Имамура Н., Базыка Д.А., Клименко В.И. Точечные мутации гена р53 у лиц, пострадавших в результате аварии на ЧАЭС, с острыми миелоидными лейкемиями // Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2002. - Т. 2, №5. - С. 26-27.
Klymenko S.V., Imamura N., Kryachok I.A., Klymenko V.I. Mutations of p53 supressor oncogene in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome among victims of the Chernobyl accident // Hematol. J. - 2003. - Vol. 4, Suppl. 2. - P. 200.
Klymenko S.V., Kovalenko A.N., Dubrovina G.V., Klymenko V.I. Amifostine treatment of myelodysplastic syndrome in patient survived acute radiation syndrome due to Chernobyl accident // Leuk. Res. - 2003. - Vol. 27, Suppl. 1. - P. 114.
Bebeshko V.G., Klymenko V.I., Lubaretc T.F., Dyagil I.S., Kadnikova T.V., Belinska I.V., Sholoiko V.V., Chervyakova E.V., Klymenko S.V. Secondary myelodysplastic syndrome in the persons suffered following Chornobyl accident // Leuk. Res. - 2003. - Vol. 27, Suppl. 1. - P. 9-10.
Klymenko S.V., Atkinson M.J., Bebeshko V.G., Bazyka D.A., Bink K., Dmitrenko I.V., Abramenko I.V., Bilous N., Zitzelsberger H., Rosemann M. AML1 gene rearrangements in radiation-associated acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome // Hematol. J. - 2004. - Vol. 5, Suppl. 2. - P. 76-77.
Бебешко В.Г., Клименко В.И., Любарец Т.Ф., Шолойко В.В., Червякова Е.В., Кадникова Т.В., Белинская И.В., Дягиль И.С., Клименко С.В. Миелодиспластический синдром у лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології: Зб. наук. пр. - К., 2004. - Вип. 10. - С. 255-266.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Поліпшення результатів лікування хворих-наркоманів на хірургічний сепсис шляхом корекції ступеня тяжкості ендотоксикозу та своєчасної переорієнтації програми лікування. Етіологічні чинники, особливості клінічної картини та симптоматики сепсису у хворих.
автореферат [49,7 K], добавлен 09.04.2009Особливості прояву окисного стресу в онкологічних хворих на доопераційному етапі й під час лікування. Функціональна активність симпатоадреналової та гіпоталамо-гіпофазно-надниркової систем. Оцінка стану імунної системи та розробка стратегії лікування.
автореферат [72,5 K], добавлен 09.04.2009Клініко-лабораторне обґрунтування і розробка медикаментозного лікування хворих на генералізований пародонтит при ротовій протоінвазії. Порівняльна оцінка методів прогозоологічної діагностики і діагностика інвазії протистів у пародонтологічних хворих.
автореферат [135,2 K], добавлен 15.08.2009Сутність і характерні ознаки пухлин, їх види (доброякісні, злоякісні). Історія вивчення пухлинних захворювань, сучасні пошуки шляхів боротьби з ними. Основні методи лікування онкологічних хворих. Етика розподілу ресурсів і якість медичного обслуговування.
презентация [215,7 K], добавлен 22.12.2013Вивчення частоти виникнення гломерулонефриту серед пацієнтів з СН. Особливості перебігу і структурно-функціональних змін серцево-судинної системи і нирок у хворих на СН з супутнім гломерулонефритом. Ліпідний обмін і антиоксидантий захист у хворих на СН.
автореферат [67,0 K], добавлен 07.04.2009Діагностика та лікування хворих на хронічний панкреатит в залежності від рівня кислотопродукції в шлунку. Особливості клініки та функціонального стану ПЗ у хворих на ХП з синдромом шлункової гіперацидності. Комбінована терапія з трьохдобовим призначенням.
автореферат [58,1 K], добавлен 05.04.2009Клінічні особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу. Структурних змін речовини головного мозку у обстежених хворих. Особливості церебральної і периферичної гемодинаміки. Метаболічні порушення у хворих.
автореферат [36,8 K], добавлен 07.04.2009Історія вивчення туберкульозу; етіологія, патогенез та шляхи зараження. Особливості методик реабілітації хворих на санаторно-курортному етапі лікування: фізична активність, лікувальне харчування, фізіотерапія та дихальна гімнастика Стрельникової.
дипломная работа [139,5 K], добавлен 26.02.2014Важливість проблеми псоріазу. Поглиблене клініко-лабораторне обстеження в динаміці хворих на псоріаз. Порівняльний аналіз найближчих (після лікування) та віддалених результатів клінічної ефективності лікування хворих на псоріаз за алгоритмом клініки.
автореферат [49,0 K], добавлен 04.04.2009Підвищення ефективності лікування хворих на алкогольну залежність, механізми формування. Біологічна основа психічних та поведінкових розладів - патологічний гомеостаз. Застосування медикаментозних засобів адаптаційно-метаболічної дії та психотерапії.
автореферат [35,7 K], добавлен 12.04.2009Клінічні особливості перебігу хронічного бронхіту у хворих з наявністю фонової тонзилярної патології. Перспективність використання вітчизняного імуноактивного препарату рослинного походження протефлазіду при проведенні медичної реабілітації хворих.
автореферат [41,3 K], добавлен 08.02.2009Ранній післяопераційний період з використанням традиційного лікування хворих після стандартних хірургічних втручань у щелепно-лицевій ділянці. Часткова паротидектомія при аденомі привушної залози. Комплексне лікування хворих стоматологічного профілю.
автореферат [94,7 K], добавлен 21.03.2009Критерії проведення раціональної фармакотерапії порушень вуглеводного обміну. Спосіб корекції гіпертригліцеридемії у хворих на інфаркт міокарда з порушеною функцією печінки. Особливості порушення вуглеводного обміну. Стан ліпідного обміну у хворих.
автореферат [948,3 K], добавлен 21.03.2009Виявлення генетичної схильності хворих на цукровий діабет 2 типу до раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності, визначення наявності поліморфізму С-Т1858Т гену PTPN22 у хворих та оцінка його патогенетичного значення в еволюції захворювання.
автореферат [82,2 K], добавлен 09.04.2009Фізична реабілітація в системі комплексного відновного лікування хворих на гіпертонічну хворобу. Клінічна характеристика хворих контрольної і експериментальної груп. Динаміка показників в період відновної терапії. Використання засобів фізіотерапії.
дипломная работа [1,1 M], добавлен 05.03.2013Причини виникнення первинної артеріальної гіпотензії. Особливості лікування хворих з гіпотензивними станами. Фізіотерапія, загартовування, лікувальний масаж при первинній гіпотензії. Засоби та методи фізичної реабілітації хворих на первинну гіпотензію.
дипломная работа [68,3 K], добавлен 14.11.2010Підходи до підвищення ефективності лікування хворих на змішану кандидо-герпетичну урогенітальну інфекцію. Клініко-анамнестичні особливості, етіологічні фактори запального процесу у жінок, хворих на урогенітальний кандидоз. Сучасні методи діагностики.
автореферат [52,3 K], добавлен 05.04.2009Аналіз клініко-функціональних та імунологічних особливостей перебігу хронічних неспецифічних захворюваннь легень у хворих з інфікованістю нижніх дихальних шляхів мікроміцетами і пневмоцистами. Обґрунтування принципів проведення медикаментозної терапії.
автореферат [54,8 K], добавлен 21.03.2009Лікування хворих на хронічну серцеву недостатність із гепаторенальним синдромом шляхом застосування комплексної терапії з використанням гепатопротектора глутаргіну і проведенням магнітотерапії на основі дослідження системи імунної реактивності організму.
автореферат [38,4 K], добавлен 04.04.2009Аналіз результатів лікування хворих з пошкодженнями гомілковостопного суглоба та визначення причини розвитку післятравматичного остеоартрозу. Розробка та впровадження профілактично орієнтованої системи лікування хворих, оцінка її практичної ефективності.
автореферат [33,9 K], добавлен 11.04.2009
