Дисліпопротеїнемії та рівень лептину крові у хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла

Размещено на http://allbest.ru

ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ІМ. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.14 - ендокринологія

ДИСЛІПОПРОТЕЇНЕМІЇ ТА РІВЕНЬ ЛЕПТИНУ КРОВІ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ З РІЗНОЮ МАСОЮ ТІЛА

Виконала Тузова Ольга Валентинівна

Київ - 2006

АНОТАЦІЯ

Тузова О.В. “Дисліпопротеїнемії та рівень лептину крові у хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла”. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14 - ендокринологія. - Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Київ, 2006.

Дисертацію присвячено дослідженню дисліпопротеїнемій та вмісту лептину крові у хворих на цукровий діабет 2 типу з ожирінням та нормальною масою тіла і в осіб з метаболічним синдромом, а також впливу гіполіпідемічної терапії симвастатином на ліпідні чинники ризику серцево-судинних захворювань у цих хворих. Обстежено 106 осіб - 64 пацієнти з цукровим діабетом і 42 особи, які не страждають від діабету. Встановлено, що цукровий діабет супроводжується значними порушеннями ліпідного і аполіпопротеїнового обмінів. Вказані зміни різною мірою виражені у пацієнтів з ожирінням і нормальною масою тіла. Виявлено, що особи з ожирінням мають більш високі концентрації атерогенного аполіпопротеїну В та лептину в сироватці крові, в порівнянні з особами з нормальною масою тіла, як в групі хворих на цукровий діабет, так і у осіб, що не хворіють на діабет.

В осіб з метаболічним синдромом, поряд із змінами ліпідного обміну, що є діагностичними для даного синдрому, спостерігається підвищення вмісту лептину, аполіпопротеїну В, співвідношення апоВ/апоА-I та зниження рівня аполіпопротеїну А-I в сироватці крові в порівнянні з відповідними показниками в осіб без синдрому.

Доведена доцільність використання гіполіпідемічного препарату симвастатин в комплексній терапії хворих на цукровий діабет 2 типу.

Проведені дослідження розширюють уявлення про механізми формування дисліпопротеїнемії у хворих на цукровий діабет та на метаболічний синдром, що дозволяє оптимізувати діагностику та лікування порушень ліпідного обміну у цих хворих.

дисліпопротеїнемія ожиріння діабет метаболічний

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми: Цукровий діабет (ЦД) є медичною і соціальною проблемою сучасного суспільства. За даними ВООЗ, у 2000 році кількість хворих на цукровий діабет складала 151 мільйон; до 2010 року очікується, що їх кількість досягне 221 мільйону; прогнозується, що до 2025 року чисельність осіб, які страждають на це захворювання, на планеті сягне 330 мільйонів, що дозволяє говорити про глобальну епідемію цукрового діабету [Zimmet Р. et al., 2001]. Соціальне значення діабету обумовлене не лише темпом розповсюдження цього захворювання, але і ранньою інвалідизацією та смертністю хворих, яка пов'язана з розвитком хронічних мікро- та макросудинних ускладнень [Єфімов А.С., Скробонська Н.А., 1998; Маньковський Б.М., 2002]. В порівнянні із загальною популяцією смертність від серцево-судинних захворювань (ССЗ) у хворих на цукровий діабет вища в 2-3 рази [Єфімов А.С. та співав., 2002; Зубкова С.Т. та співав., 2005]. Встановлено, що 75-80% хворих на цукровий діабет 2 типу вмирають від серцево-судинних захворювань [Доборджгінідзе Л.М. та співав., 2001; Henry R.R., 2001]. Враховуючи значну поширеність діабету, високу частоту і серйозність його ускладнень, запобігання серцево-судинним ускладненням у хворих на діабет є пріорітетним завданням сучасної ендокринології.

На сьогодні не викликає сумнівів значення порушень ліпідного обміну в розвитку атеросклеротичного процесу у хворих на цукровий діабет. Однак, останніми роками з'явилися дані про важливу роль порушень обміну аполіпопротеїнів в розвитку ССЗ [Кульчицький О.К., Новікова С.М., 2003]. Вважають, що визначення рівню аполіпопротеїнів дозволяє точніше оцінити ризик розвитку атеросклеротичного ураження судин [Sniderman A.D., 2005; Denke M.A., 2005; Pischon T. et al., 2005].

Зростання захворюваності на діабет до 61%, за даними ряду дослідників, пов'язане з збільшенням розповсюдженості ожиріння серед населення [Маньковський Б.М., 2005; Bloomgarden Z.T., 2003]. Захворюваність і смертність від серцево-судинної патології збільшена в осіб з ожирінням [Krempler F. et al., 2000; Melanson K.J. et al., 2001]. Також ожиріння часто пов'язане з групою інших серцево-судинних чинників ризику, відомих як метаболічний синдром (МС) [Reaven G.М., 2002]. Незважаючи на велику кількість досліджень, механізми формування ожиріння і цукрового діабету 2 типу залишаються до кінця не вивченими.

В останні роки велика увага дослідників приділяється вивченню біологічно активних пептидів, що виробляються жировою тканиною, серед яких одним із основних є лептин. Відомо, що як дефіцит лептину, так і резистентність тканин до дії лептину пов'язані із збільшенням маси тіла [Van Dielen F.M. et al., 2002; Kershaw E.E. et al., 2004]. З'явились повідомлення про зв'язок лептину з інсулінорезистентністю. Припускають, що гіперлептинемія може бути одним із компонентів метаболічного синдрому [Sandhofer A. et al., 2003]. Встановлено, що лептин грає важливу роль в регулюванні вуглеводного та жирового обмінів [Frьhbeck G. et al., 2000]. Водночас отримані дані, що гіперлептинемія є незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань [Wallace A.M. et al., 2001; Wolk R., 2004].

Разом з тим, літературні дані про стан ліпідного обміну, вміст аполіпопротеїнів та лептину в хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла суперечливі. Таким чином, наведені вище дані свідчать про доцільність вивчення стану ліпопротеїнового обміну та вмісту лептину у хворих на цукровий діабет та осіб з ожирінням для своєчасної діагностики і медикаментозної корекції чинників ризику розвитку ССЗ.

Мета дослідження: вивчити показники ліпопротеїнового обміну та рівень лептину крові у хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла і в осіб з метаболічним синдромом для поліпшення прогнозування ризику розвитку серцево-судинних захворювань у цих пацієнтів та оптимізації гіполіпідемічної терапії.

Завдання дослідження:

1. Вивчити вміст ліпідів і аполіпопротеїнів в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла і в осіб з ожирінням.

2. Визначити вміст лептину в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу з ожирінням та нормальною масою тіла і в осіб з ожирінням, що не хворіють на діабет.

3. Вивчити вміст аполіпопротеїнів і лептину в сироватці крові хворих на метаболічний синдром.

4. Оцінити взаємозв'язок між рівнями ліпідів, аполіпопротеїнів, лептину в сироватці крові осіб, що хворіють і не хворіють на цукровий діабет 2 типу, з різною масою тіла і хворих на метаболічний синдром.

5. Дослідити вплив гіполіпідемічної терапії (симвастатину) на показники ліпідного і аполіпопротеїнового обміну та рівень лептину в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу.

Об'єкт дослідження - ліпідний обмін у хворих на цукровий діабет 2 типу та метаболічний синдром.

Предмет дослідження - показники ліпідного профілю, вміст аполіпопротеїнів, лептину в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу.

Методи дослідження: антропометричні, біохімічні, імуноферментні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. В дисертаційній роботі вперше проведено комплексне дослідження вмісту ліпідів, аполіпопротеїнів та лептину в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла та в осіб з метаболічним синдромом.

Вперше встановлено, що підвищення вмісту аполіпопротеїну В в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу пов'язане з наявністю надлишкової маси тіла.

Одержано нові дані про те, що гіперлептинемія, яка спостерігається в осіб з метаболічним синдромом, обумовлена саме наявністю ожиріння і не пов'язана з порушеннями вуглеводного обміну.

Вперше виявлено, що призначення симвастатину викликає зниження рівня лептину в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу, що, можливо, сприяє позитивному впливу симвастатину на зниження ризику серцево-судинних захворювань у пацієнтів з цукровим діабетом.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати свідчать про високу частоту порушень ліпідного обміну у хворих на цукровий діабет 2 типу та в осіб з ожирінням. Важлива роль надмірної маси тіла в розвитку цих патологічних змін обґрунтовує необхідність проведення активних лікувально-профілактичних заходів в цих групах.

Доведено позитивний вплив гіполіпідемічного препарату симвастатину не тільки на змінені показники ліпідів і аполіпопротеїнів, але й вміст лептину, що дозволяє рекомендувати використання даного препарату в комплексній терапії хворих на цукровий діабет 2 типу.

Отримані дані про вміст аполіпопротеїнів А-I і В дозволяють оптимізувати діагностику та лікування порушень ліпідного обміну у хворих на цукровий діабет 2 типу, що може сприяти покращенню прогнозування ризику розвитку серцево-судинних захворювань у цих хворих.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи їх обстеження. Обстежено 106 осіб, які були розподілені на такі групи: 64 особи - хворі на цукровий діабет 2 типу, з них - 37 хворих з ожирінням і 27 хворих із нормальною масою тіла та 42 особи без порушення вуглеводного обміну, з них - 21 особа з ожирінням та 21 особа з нормальною масою тіла. Вік обстежених склав (тут і далі в тексті дані наведені як середнє стандартна помилка середнього) 58,41,31 років в групі хворих на цукровий діабет з ожирінням та 59,51,34 років в групі хворих на цукровий діабет із нормальною масою тіла. В групі осіб з ожирінням, що не хворіють на цукровий діабет, вік обстежених склав 56,22,43 років, а в осіб з нормальною масою тіла - 57,42,7 років. Вік обстежених осіб достовірно не відрізнявся між групами (р0,05). Для встановлення діагнозу ожиріння і типу розподілу жирової тканини проводили антропометричне обстеження, яке включало визначення індексу маси тіла (ІМТ), вимірювання обхвату талії (ОТ) і обхвату стегон (ОС) з наступним визначенням відношення обхвату талії до обхвату стегон (ОТ/ОС). Ожиріння діагностувалось при наявності ІМТ30 кг/м². ІМТ в групі хворих на цукровий діабет з ожирінням склав 34,20,67 кг/мІ, в групі хворих на цукровий діабет з нормальною масою тіла- 24,150,28 кг/мІ, в групі осіб з ожирінням без діабету - 35,660,93 кг/мІ, та в групі осіб без діабету з нормальною масою тіла - 23,390,35 кг/мІ. ІМТ в групі хворих на цукровий діабет з ожирінням достовірно не відрізнявся від ІМТ в групі пацієнтів з ожирінням, що не хворіють на діабет (р>0,05). Не виявлено відмінностей ІМТ і між групами осіб з нормальною масою тіла.

Згідно рекомендаціям ВООЗ (1999) при значеннях коефіцієнту ОТ/ОС більш, ніж 0,9 для чоловіків і більш, ніж 0,85 для жінок діагностувався андроїдний (абдомінальний) тип ожиріння. Відношення обхватів живота і стегон в групі хворих на цукровий діабет з ожирінням складало 0,980,01, у осіб з ожирінням без діабету - 0,930,02, а в групах осіб без ожиріння цей показник дорівнював 0,940,02 у хворих на цукровий діабет та 0,790,02 в осіб, що не страждають на діабет. Коефіцієнт ОТ/ОС був достовірно вищий (р<0,05) у хворих з ожирінням в порівнянні з особами, що мають нормальну масу тіла, як в групі пацієнтів з цукровим діабетом, так і у осіб, що не хворіють на діабет. У хворих на цукровий діабет відношення ОТ/ОС також було вище в порівнянні з особами, що не страждають на діабет, як в групах хворих з ожирінням так і у осіб з нормальною масою тіла. Таким чином, можна припустити, що в обох досліджуваних групах хворих із надмірною масою тіла ожиріння розвивалося за андроїдним типом, а у хворих на цукровий діабет без ожиріння, незважаючи на нормальну масу тіла, спостерігається надмірне накопичення жирової тканини в абдомінальній області, з подальшим розвитком інсулінорезистентності та метаболічного синдрому.

Діагноз цукрового діабету 2 типу встановлювали згідно з критеріями ВООЗ (1999). Тривалість захворювання у хворих на діабет із ожирінням склала 4,90,9 років і у хворих з нормальною масою тіла - 6,31,2 років, р0,05. В групи обстеження відбиралися хворі в стані задовільної компенсації цукрового діабету, яка досягалася за допомогою дієтотерапії або призначенням дієти в комбінації з цукрознижуючими таблетованими препаратами. В групі хворих на цукровий діабет з ожирінням рівень глікемії натщесерце склав 7,650,41 ммоль/л, а у хворих на цукровий діабет з нормальною масою тіла - 7,710,56 ммоль/л. При обстеженні осіб в групах порівняння з метою виключення раніше недіагностованого цукрового діабету або порушеної толерантності до глюкози проводили стандартний тест толерантності до глюкози. Глікемія натщесерце в осіб без цукрового діабету з ожирінням склала - 4,750,13 ммоль/л та у осіб з нормальною масою тіла - 4,50,11 ммоль/л.

В дослідження не були включені пацієнти, в яких порушення ліпідного обміну могли бути обумовлені іншими чинниками, а саме хворі з патологією нирок, гіпотиреозом, а також особи, які вживають алкоголь або отримують гормональні препарати, що містять естрогени.

Рівень загального холестерину (зХС), тригліцеридів (ТГ) та холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) визначали в крові ферментативним методом. Дослідження було виконано на біохімічному аналізаторі "Cobas Mire S" фірми "Хоффман-ля-Рош" з використанням стандартних наборів фірми "Lachema" (Чехія). Рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) розраховували по формулі Friedewald W.T. [1972]. Визначення вмісту аполіпопротеїнів А-I та В виконувалося імунотурбідіметричним методом [Rifai N. et al., 1991] в сироватці крові з використанням стандартних наборів фірми "SENTINEL CH" (Італія) на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі "Bayer RA-50" (Німеччина) з використанням контрольної сироватки та калібратора. Рівень лептину визначали імуноферментним методом із використанням тест-системи "LEPTIN ELISA-KIT" фірми "DRG" (США) [Considine R.V. et al., 1996]. Дослідження проводилися на плошковому аналізаторі “Stat-Fax-303+” (США). Статистичну обробку одержаних даних проводили методами варіаційної та описової статистики за допомогою стандартного пакету аналізу даних програми "Microsoft Excel" на персональному комп'ютері "Athlon XP 1700+". Вірогідність відмінності між середніми величинами визначали за допомогою критерію t-Стьюдента. Різницю вважали вірогідною при р0,05, а при 0,05р0,1 визначалася тенденція до вірогідності різниці. Вірогідність відмінності показників ліпідного обміну у хворих на цукровий діабет, що лікувалися симвастатином, визначали за допомогою парного двовибіркового t-тесту для середніх. Кореляційний аналіз між рядами показників розраховували за допомогою коефіцієнта Пірсона [Лапач С.Н. та співав., 2001].

Дисліпопротеїнемії у хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла. Проведене дослідження показало, що підвищення вмісту загального холестерину (вище 5,2 ммоль/л) спостерігалося у 76% хворих на цукровий діабет з ожирінням, у 56% хворих на ЦД з нормальною масою тіла, а в осіб без діабету - у 71% хворих з ожирінням та в 33% осіб без ожиріння. При цьому статистично вірогідне підвищення рівня зХС було виявлене в групі хворих на цукровий діабет з ожирінням в порівнянні з аналогічними показниками в осіб, що хворіють і не хворіють на цукровий діабет з нормальною масою тіла, а у хворих з ожирінням без діабету в порівнянні з групою осіб без діабету, що мають нормальну масу тіла, була відмічена тенденція (р=0,07) до підвищення вмісту зХС (табл. 1). При вивченні вмісту ХС ЛПНЩ виявлено підвищення цього показника (вище 3,5 ммоль/л) у 70% хворих на ЦД з ожирінням та 57% хворих з ожирінням, що не страждають на ЦД. Серед осіб із нормальною масою тіла підвищення рівня ХС ЛПНЩ спостерігалось у 41% хворих на цукровий діабет та в 33% осіб, що не хворіють на ЦД. При цьому знайдене вірогідне підвищення рівня ХС ЛПНЩ тільки у хворих на цукровий діабет 2 типу з ожирінням в порівнянні з контрольною групою осіб з нормальною масою тіла. Встановлене статистично вірогідне зниження вмісту ХС ЛПВЩ в групі хворих на цукровий діабет 2 типу з ожирінням в порівнянні з цим показником в групі осіб без діабету з нормальною масою тіла. Також встановлена тенденція до зниження вмісту ХС ЛПВЩ в цій групі пацієнтів в порівнянні з групою осіб з ожирінням, що не хворіють на цукровий діабет, і в порівнянні з хворими на цукровий діабет з нормальною масою тіла (р=0,06). Водночас виявлено, що підвищений вміст тригліцеридів (вище 1,7 ммоль/л) спостерігався у 65% хворих на діабет з ожирінням та у 41% хворих на діабет без ожиріння, а в групі осіб, що не страждають на діабет, - у 29% хворих з ожирінням та в 14% осіб із нормальною масою тіла.

Таблиця 1. Вміст ліпідів і аполіпопротеїнів в сироватці крові обстежених осіб

Встановлено, що в групі хворих на цукровий діабет з ожирінням рівень ТГ був достовірно вищий, ніж в групі хворих на цукровий діабет 2 типу з нормальною масою тіла (р0,05), а також в осіб, що не страждають на цукровий діабет, з різною масою тіла (р<0,001).В групі хворих на цукровий діабет 2 типу з нормальною масою тіла вміст ТГ також був достовірно вищий, ніж в контрольній групі осіб з нормальною масою тіла (р<0,05). Також виявлено, що в групі осіб без діабету спостерігалася тенденція до підвищення (р=0,056) цього показника у хворих з ожирінням в порівнянні з особами з нормальною масою тіла.

При вивченні вмісту білкових компонентів ліпопротеїнів було встановлено статистично вірогідне підвищення вмісту аполіпопротеїну В (АпоВ) у хворих на цукровий діабет 2 типу з ожирінням в порівнянні з особами з нормальною масою тіла, що хворіють і не хворіють на цукровий діабет. Також підвищення вмісту АпоВ було виявлено у осіб з ожирінням, що не страждають на цукровий діабет, в порівнянні з контрольною групою осіб з нормальною масою тіла. Між групами осіб з нормальною масою тіла спостерігалася тенденція (р=0,08) до підвищення вмісту АпоВ у хворих на цукровий діабет в порівнянні з особами без діабету (див. табл. 1). Як видно з отриманих даних, є суттєві відмінності у вмісті АпоВ в сироватці крові у хворих з ожирінням в порівнянні з особами із нормальною масою тіла. Водночас статистично вірогідної різниці між вмістом аполіпопротеїну А-I (АпоА-I) в обстежених групах не виявлено. Спостерігалась тенденція до вірогідності різниці між групою осіб з нормальною масою тіла, що не хворіють на ЦД, у порівнянні з хворими на цукровий діабет з ожирінням (р=0,06).

Додатково був розраховано коефіцієнт АпоВ/АпоА-I, що відображає співвідношення між різними фракціями аполіпопротеїнів і вважається важливим предиктором розвитку гострих ускладнень ССЗ [Meisinger C. et al., 2005; Wallenfeldt K. et al., 2004]. При цьому встановлено, що співвідношення АпоВ/АпоА-I було достовірне вище в групі хворих на цукровий діабет з ожирінням в порівнянні з групами осіб без діабету. Також виявлена тенденція до вірогідності різниці між групами осіб з ожирінням в порівнянні з аналогічними показниками у осіб з нормальною масою тіла, що хворіють (р=0,054) і не хворіють (р=0,056) на цукровий діабет, і в групах осіб з нормальною масою тіла між хворими на цукровий діабет в порівнянні з особами, що не хворіють на діабет (р=0,08).

При проведенні кореляційного аналізу виявлені прямі достовірні зв'язки між рівнем АпоВ та вмістом загального ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, а також рівнем АпоА-I і концентрацією ХС ЛПВЩ, як в групі хворих, що страждають на цукровий діабет, так і в осіб без діабету, що підтверджує наявність колінеарності між ліпідним і аполіпопротеїновим обмінами. Так в загальній групі хворих на цукровий діабет 2 типу коефіцієнт кореляції склав: r=0,64 (р0,05) між рівнем АпоВ та вмістом загального холестерину, r=0,55 (р0,05) між рівнем АпоВ та вмістом ХС ЛПНЩ, r=0,51 (р0,05) між рівнем АпоВ та вмістом тригліцеридів, а також r=0,28 (р0,05) між рівнем АпоА-I та вмістом ХС ЛПВЩ. У спільній групі осіб, що не хворіють на цукровий діабет, коефіцієнт кореляції склав: r=0,68 (р0,05) між рівнем АпоВ та вмістом зХС, r=0,58 (р0,05) між рівнем АпоВ та вмістом ХС ЛПНЩ, r=0,67 (р0,05) між рівнем АпоВ та вмістом ТГ, а також r=0,48 (р0,05) між рівнем АпоА-I та вмістом ХС ЛПВЩ.

При проведенні кореляційного аналізу також виявлено достовірний зворотній кореляційний зв'язок між рівнем ТГ та вмістом ХС ЛПВЩ (r=-0,29, р0,05), а також вмістом АпоА-I (r=-0,26, р0,05) в загальній групі хворих на цукровий діабет 2 типу, що, можливо, свідчить про наявність причинно-наслідкового зв'язку між гіпоальфахолестеринемією та гіпертригліцерид-емією, що спостерігаються при цукровому діабеті.

Серед численних чинників ризику атеросклерозу рівні ХС ЛПНЩ довгий час розглядались як найбільш прогностично важливі для оцінки ризику ССЗ. Однак в останні роки з'явилися дані, що підвищений ризик розвитку ССЗ визначається кількістю атерогенних частинок, а не рівнем ліпідів (ХС та ТГ), що несуть ці частинки [Pischon Т. et al., 2005]. Показано, що саме вміст AпоВ дає точну оцінку загальної кількості атерогенних частинок [Grundy S.M., 2004; Sniderman A.D. et al., 2002]. Оскільки вміст АпоВ дозволяє краще ідентифікувати пацієнтів з високим ризиком ССЗ [Wдgner A.M. et al., 2003; Jiang R. et al., 2004; Sniderman A.D., 2005; Denke M.A., 2005], то отримані нами результати свідчать про важливу роль ожиріння у формуванні атерогенних дисліпопротеїнемій.

В дослідженні встановлено, що гіперхолестеринемія була найбільш частим порушенням ліпідного обміну у хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла. Однак, раніш було показано, що у більшості пацієнтів з цукровим діабетом рівень ХС ЛПНЩ суттєво не підвищується, оскільки у цих хворих спостерігається збільшене накопичення в плазмі крові малих, щільних частинок ЛПНЩ, що збіднені на холестерин [Bloomgarden Z.T., 2004; Reilly M.P. et al., 2003]. Вважається, що маленькі частинки ЛПНЩ більш атерогенні, ніж великі [Blake G.J. et al., 2002; Rosenson R.S. et al., 2002; St-Pierre A.C. et al., 2003]. Хоча не всі дослідники підтверджують більшу атерогенність маленьких частинок ЛПНЩ [Campos H. et al., 2001], всі підтримують думку, що чим більша кількість часток, тим вище атерогенний потенціал [Grundy S.M., 2004]. Додатково для цукрового діабету характерно збільшення кількості частинок ЛП, що містять ТГ. І в даному дослідженні підвищення вмісту тригліцеридів значно частіше спостерігалося у хворих на цукровий діабет в порівнянні з особами, що не хворіють на діабет. Разом з тим, гіпертригліцеридемія при цукровому діабеті 2 типу може бути викликана декількома механізмами, і кількість частинок ЛП залежить від конкретного діючого механізму. Деякі дослідження вказують на те, що тільки третя частина (або менше) пацієнтів з гіпертригліцеридемією мають підвищену кількість атерогенних ЛП [Sniderman A.D. et al., 2001]. Таким чином, стає очевидним, що ні рівень ХС ЛПНЩ, ні вміст ТГ не відображають всі атерогенні зміни ліпопротеїнів, що спостерігаються при дисліпопротеїнемії у хворих на цукровий діабет.

З іншого боку, кожна частинка і ЛПНЩ і ЛП, збагачених ТГ, завжди містить в своєму складі одну молекулу аполіпопротеїну В. Отже, рівень аполіпопротеїну В відображає концентрацію проатерогенних ліпопротеїнів в плазмі крові. Таким чином, для кращої ідентифікації пацієнтів високого ризику раціональним є вимірювання АпоB як частини стандартного оцінювання ліпідних чинників ризику ССЗ.

Вміст лептину в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла. Недостатньо відомо про фактори, що регулюють розподіл жиру в організмі. Сама жирова тканина, як припускається, грає активну роль в контролі маси тіла і розподілу жирової тканини, експресуючи декілька регулюючих адипокинів, одним з яких є лептин [Krempler F. et al., 2000].

Рис. 1. Вміст лептину в сироватці крові у хворих на цукровий діабет 2 типу та в осіб, що не страждають на цукровий діабет, з різною масою тіла

При аналізі отриманих результатів виявлено статистично вірогідне підвищення вмісту лептину в сироватці крові у хворих з ожирінням в порівнянні з особами, що мають нормальну масу тіла, як в групі пацієнтів, що страждають на цукровий діабет, так і в групі осіб, що не хворіють на діабет (рис. 1), що, ймовірно, обумовлено резистентністю до дії ендогенного лептину при ожирінні.

Секреція лептину залежить від загальної маси і відносного вмісту жиру в організмі [Терещенко І.В., 2001; Yildiz B.O. et al., 2004]. Це підтверджує також і виявлений нами кореляційний зв'язок між рівнем лептину та антропометричними даними (ІМТ, ОТ) в групах осіб з ожирінням, незалежно від стану вуглеводного обміну. В загальній групі осіб з ожирінням, що хворіють і не хворіють на цукровий діабет, цей коефіцієнт склав r=0,46 (р0,05) між вмістом лептину та ІМТ, і r=0,31 (р0,05) між вмістом лептину та ОТ. Привертає увагу, що в групі хворих з ожирінням без діабету зв'язок між вмістом лептину та ІМТ спостерігався лише при виключенні осіб із ІМТ40 кг/м². Припускається, що в осіб із морбідним ожирінням концентрація лептину в плазмі, хоч і збільшена, але не відображає кількість жирових депо, і тому інші чинники, окрім ожиріння, можуть лежати в основі варіацій в значеннях лептину в цих пацієнтів [Garcia-Lorda P. et al., 2001].

Проведений кореляційний аналіз також виявив наявність кореляційної залежності між рівнем лептину та ліпідними і аполіпопротеїновими показниками в осіб з нормальною масою тіла, що хворіють і не хворіють на цукровий діабет. Так в загальній групі осіб, що не страждають на ожиріння, коефіцієнт кореляції склав: r=0,46 (р0,05) між вмістом лептину та рівнем загального холестерину, r=0,39 (р0,05) між рівнем лептину та вмістом ХС ЛПНЩ, r=0,5 (р0,05) між рівнем лептину та вмістом тригліцеридів, а також r=0,32 (р0,05) між рівнем лептину та вмістом АпоВ, r=0,38 (р0,05) між вмістом лептину та рівнем співвідношення АпоВ/АпоА-I. Однак, причинно-наслідковий зв'язок між цими параметрами потребує подальшого вивчення.

Дисліпопротеїнемії та рівень лептину крові у хворих на метаболічний синдром. Згідно рекомендаціям робочої групи Національної освітньої програми США з холестерину [NCEP ATP III, 2001] щодо діагностичних критеріїв метаболічного синдрому, всі пацієнти були розділені на дві групи. Серед включених в дослідження пацієнтів метаболічний синдром (МС) діагностовано у 69 осіб, віком 58,411,07 років, що склало 65% від всієї групи. У 37 осіб (35%) віком 57,411,71 років, ознаки метаболічного синдрому не спостерігалися. Вік обстежених осіб між групами достовірно не відрізнявся. Поширеність метаболічного синдрому склала 88% серед хворих на цукровий діабет і 30% серед пацієнтів без порушень вуглеводного обміну. Отримані нами результати достатньо близькі до літературних даних. Так аналіз результатів декількох досліджень показав, що поширеність метаболічного синдрому знаходиться між 20% і 30% серед осіб, що не хворіють на цукровий діабет, і між 70% і 80% у хворих на цукровий діабет [Bruno G. et al., 2004].

За основними діагностичними критеріями, окрім вмісту глюкози крові натщесерце, група хворих на метаболічний синдром достовірно відрізнялася від пацієнтів без метаболічного синдрому. Так, окружність талії в групі осіб з метаболічним синдромом склала 103,131,44 см, що було достовірно вище (р0,01), ніж в групі пацієнтів без метаболічного синдрому - 91,082,86 см. По рівню артеріального тиску (АТ) пацієнти, що мають метаболічний синдром, також достовірно відрізнялися від осіб без ознак метаболічного синдрому. Рівень систолічного АТ склав 153,412,33 мм рт. ст. в групі хворих на МС порівняно з 136,223,46 мм рт. ст. в групі осіб без МС (р0,001), а рівень діастолічного АТ склав 89,491,26 мм рт. ст. та 82,711,77 мм рт. ст. відповідно (р0,01). Встановлене значне статистично вірогідне зростання рівня тригліцеридів в групі хворих на метаболічний синдром порівняно з особами без МС, а також суттєве вірогідне зниження вмісту холестерину ЛПВЩ в групах, що вивчаються (табл. 2). Виявлено, що в групі хворих на метаболічний синдром спостерігалася тенденція до підвищення рівня глікемії (р=0,07) порівняно з особами без метаболічного синдрому. Так цей показник в першій групі склав 6,820,27 ммоль/л, а в другій групі - 5,80,49 ммоль/л. Відсутність вірогідної різниці в рівні глікемії, ймовірно, пов'язана з тим, що в групу осіб без метаболічного синдрому увійшли 8 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

При вивченні ліпідного профілю спостерігалась вірогідна різниця між всіма показниками в групі хворих на МС порівняно з особами без синдрому (див. табл. 2). Також встановлено вірогідне підвищення вмісту АпоВ, співвідношення АпоВ/АпоА-I та рівня лептину на фоні зниження вмісту АпоА-I в групі осіб з метаболічним синдромом у порівнянні з обстеженими особами без МС.

Таблиця 2. Вміст ліпідів, аполіпопротеїнів та лептину в сироватці крові осіб з метаболічним синдромом та без МС

Отримані дані підтверджують, що метаболічний синдром достовірно асоціюється з гіперлептинемією, значним зростанням вмісту АпоВ і співвідношення АпоВ/АпоА-I, а також зниженням рівню АпоА-I, що має важливе прогностичне значення в розвитку ССЗ в цієї групи хворих [Grundy S.M. et al., 2004; Olijhoek J.K. et al., 2004; Sandhofer A. et al., 2003].

Вплив симвастатину на рівні ліпідів, аполіпопротеїнів та лептину у хворих на цукровий діабет 2 типу. В багатьох клінічних дослідженнях доведена ефективність гіполіпідемічної терапії як засобу зниження захворюваності і смертності від серцево-судинних захворювань у хворих на цукровий діабет [Collins R. et al., 2003; Sever P.S. et al., 2003; Colhoun H.M. et al., 2002]. Завдяки високій ефективності та безпеці терапії, статинам належить провідна роль в лікуванні пацієнтів з гіперліпідемією. Однак, не всі механізми, відповідальні за позитивну дію статинів в зниженні ризику ССЗ, відомі.

Обстежено 20 хворих на цукровий діабет 2 типу, які приймали препарат симвастатин ("Зокор" виробництва компанії MSD (США)) в дозі 20 мг на добу на ніч протягом 6 тижнів. Серед обстежених було 17 жінок і 3 чоловіка. Вік обстежених склав 59,11,69 років; індекс маси тіла - 31,91,07 кг/мІ; тривалість діабету - 5,61,25 років. Всі хворі перебували в стані задовільної компенсації цукрового діабету, яка досягалася за допомогою дієтотерапії або призначенням дієти в комбінації з цукрознижуючими таблетованими препаратами. Маса тіла, ступінь компенсації, доза цукрознижуючих препаратів або інших засобів, що можуть впливати на показники ліпідного обміну (бета-адреноблокатори, тіазидові сечогінні) впродовж прийому симвастатину суттєво не змінилися.

В результаті 6-тижневого застосування симвастатину спостерігалось статистично вірогідне зниження вмісту загального ХС на 28,7% та ХС ЛПНЩ на 36,9% від початкових рівнів в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу (табл. 3).

Таблиця 3. Вміст ліпідів, аполіпопротеїнів та лептину в сироватці крові хворих на цукровий діабет після лікування симвастатином (n=20)

Додатково, не дивлячись на те, що основний механізм дії препаратів цієї групи спрямований на зниження рівня холестерину, виявлено, що симвастатин був ефективний в зниженні рівня тригліцеридів та підвищенні вмісту ХС ЛПВЩ. Терапія симвастатином призвела до підвищення вмісту ХС ЛПВЩ на 15,7% та зниження рівня тригліцеридів на 35,5% в порівнянні з початковими значеннями в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу. Вважається, що ГМГ-КоА-редуктаза не бере безпосередньої участі в регуляції рівня тригліцеридів, але, як було встановлено раніше, всі статини здатні, залежно від початкових значень та дози препарату, знизити концентрацію ТГ на 10-45% і підвищити рівень ХС ЛПВЩ на 5-15% [Оганов Р.Г. та співав., 2000; Ballantyne C.M. et al., 2001; Kreisberg R.A. et al., 2003].

Хоча сучасні рекомендації орієнтовані на досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ, ТГ та ЛПВЩ, існує думка, що профілактика ризику ССЗ не може бути обмежена лише впливом на вміст ліпідів, також існують так звані плейотропні механізми впливу статинів [Davignon J., 2004]. Нами встановлене також статистично вірогідне підвищення вмісту АпоА-I на 10,3% і зниження рівнів АпоВ та співвідношення апоВ/апоА-I (на 19% та 27,1% відповідно) в результаті застосування симвастатину. Це співпадає з літературними даними про те, що статини здатні зменшувати рівень АпоВ в сироватці крові при всіх порушеннях, що характеризуються підвищеним утворенням АпоВ в печінці, за рахунок наявності прямого зв'язку між синтезом холестерину і масою ефірів ХС в гепатоцитах та секрецією АпоВ [Bloomgarden Z.T., 2004; Sniderman A.D. et al., 2001].

Також виявлено тенденцію до зниження вмісту лептину (р=0,07) в сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу, що одержували лікування симвастатином.

Кореляційний аналіз виявив статистично вірогідні прямі кореляційні зв'язки між вмістом аполіпопротеїну В та атерогенними ліпідами в сироватці крові хворих на цукровий діабет до і після лікування. Коефіцієнт кореляції між вмістом АпоВ та рівнем загального ХС становив r=0,55, р0,05 та r=0,43, р0,05, а між вмістом АпоВ та рівнем ТГ - r=0,5, р0,05 та r=0,55, р0,05 до і після лікування відповідно. Виявлено також статистично вірогідний достовірний прямий кореляційний зв'язок між співвідношенням апоВ/апоА-I та вмістом ТГ, як до прийому препарату r=0,59, р0,05, так і після 6-тижневого курсу лікування r=0,58, р0,05.

При аналізі початкових даних (до застосування симвастатину) також було виявлено статистично достовірний прямий кореляційний зв'язок між співвідношенням АпоВ/АпоА-I та вмістом загального ХС r=0,42, р0,05, рівнем діастоличного артеріального тиску r=0,55, р0,05 та рівнем глікемії r=0,5, р0,05, а також між вмістом ТГ та рівнем глікемії (r=0,5, р0,05). Після курсу лікування симвастатином кореляційних зв'язків між цими показниками не виявлено.

Виявлені зміни вмісту аполіпопротеїнів А-I та В, а також наявність статистично значущих кореляційних зв'язків між рівнем АпоВ та атерогенними ліпідами до і після лікування дозволяють рекомендувати проведення визначення їх рівнів в сироватці крові для оцінки ефективності гіполіпідемічної терапії.

Особливу увагу привертає виявлена нами тенденція до зниження рівня лептину внаслідок лікування симвастатином. В багатьох дослідженнях було показано, що лептин модулює ключові процеси, залучені в атерогенез, що припускає роль лептину як потенційного серцево-судинного фактору ризику [Maingrette F. et al., 2003; Mark A.L. et al., 2002]. Оскільки кореляційних зв'язків між вмістом лептину і ліпідними та аполіпопротеїновими показниками на фоні прийому симвастатину не виявлено, то, можливо, що встановлена нами тенденція до зниження рівня лептину є одним з плейотропних механізмів дії статинів. Можна припустити, що виявлення всіх плейотропних механізмів дії статинів та їх раціональне використання приведе до більшої ефективності профілактики ССЗ і їх ускладнень.

Таким чином, розвиток цукрового діабету супроводжується значними порушеннями ліпідного і аполіпопротеїнового обмінів, що виявляється змінами вмісту загального холестерину та його ефірів, тригліцеридів, аполіпопротеїнів А-I і В в сироватці крові. Вказані зміни різною мірою виражені у пацієнтів з ожирінням і нормальною масою тіла. Отриманні результати свідчать, що у хворих на цукровий діабет доцільно розширити вивчення ліпідного профілю визначенням рівнів аполіпопротеїнів, як для виявлення пацієнтів з дисліпопротеїнеміями, так і для подальшого контролю за якістю лікування. Застосування гіполіпідемічних препаратів сприяє корекції наявних порушень. Подальше уточнення механізмів порушень ліпідного обміну і розробка ефективних методів їх корекції сприятиме зниженню ризику розвитку серцево-судинних захворювань у хворих на цукровий діабет 2 типу.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі на підставі комплексного вивчення вмісту ліпідів, аполіпопротеїнів та лептину в сироватці крові представлене рішення актуальної науково-медичної задачі - оптимізації оцінки ліпідних факторів ризику серцево-судинних захворювань у хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла та ефективності гіполіпідемічної терапії, що проводиться у цих хворих.

2. У хворих на цукровий діабет 2 типу з ожирінням в порівнянні з хворими на діабет без ожиріння і особами, що не хворіють на діабет, виявляються виражені атерогенні зміни показників ліпопротеїнового обміну. Це проявляється в збільшенні вмісту в сироватці крові загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів, аполіпопротеїну В, співвідношення аполіпопротеїнів АпоВ/АпоА-I на фоні зниження рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності.

3. В групах осіб з ожирінням, які хворіють на цукровий діабет, і без діабету в порівнянні з особами з нормальною масою тіла достовірно збільшується рівень атерогенного аполіпопротеїну В в сироватці крові, що вказує на важливу роль ожиріння у формуванні атерогенних дисліпопротеїнемій.

4. В осіб з ожирінням в порівнянні з особами з нормальною масою тіла, як в групі хворих на цукровий діабет 2 типу, так і в групі осіб, що не страждають на це захворювання, розвивається виражена гіперлептинемія, що свідчить про резистентність до ендогенного лептину у хворих з ожирінням.

5. Між рівнем аполіпопротеїну В і вмістом загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів, а також між рівнем аполіпопротеїну А-I і концентрацією холестерину ліпопротеїнів високої щільності існує статистично вірогідна кореляційна залежність, що підтверджує наявність колінеарності між ліпідним та аполіпопротеїновим обмінами, як у хворих на цукровий діабет, так і в осіб, що не хворіють на діабет.

6. В осіб з метаболічним синдромом має місце підвищення вмісту аполіпопротеїну В, співвідношення аполіпопротеїнів АпоВ/АпоА-I, зниження рівня аполіпопротеїну А-I, поряд із збільшенням вмісту лептину в плазмі крові в порівнянні з відповідними показниками в осіб без метаболічного синдрому.

7. Терапія препаратом інгібітору 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензимА-редуктази - симвастатином веде до поліпшення показників обміну ліпідів, вірогідному зниженню рівнів аполіпопротеїну В і співвідношення АпоВ/АпоА-I, зростанню вмісту аполіпопротеїну А-I в сироватці крові, а також має місце тенденція до зменшення вмісту лептину.

Практичні рекомендації

Хворим на цукровий діабет 2 типу і особам з ожирінням, поряд з дослідженням показників ліпідного спектру (загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої і низької щільності, тригліцеридів), рекомендується визначення вмісту аполіпопротеїнів А-I і В з метою більш точнішої оцінки вираженості ліпідних факторів ризику розвитку серцево-судинної патології у цих пацієнтів, а також з метою точнішого контролю ефективності лікування, що проводиться.

На підставі отриманих результатів рекомендовано застосування інгібітору 3-гідрокси-3-метилглютарил-коэнзимА-редуктази - симвастатину для корекції порушень ліпідного обміну у хворих на цукровий діабет 2 типу. Терапія симвастатином в дозі 20 мг на добу протягом 6 тижнів призводить до вірогідного покращення показників ліпідного профілю, позитивним змінам рівнів аполіпопротеїнів та супроводжується тенденцією до зниження рівня лептину, тобто сприяє зменшенню вираженості “ліпідних” серцево-судинних чинників ризику.

ПУБЛІКАЦІЇ

1. Тузова О.В., Маньковский Б.Н. Содержание лептина в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа с разной массой тела // Ендокринологія. - 2004. -Т.9 №2. - С.140-146. (Автор здійснив підбір хворих, їх клініко-лабораторне обстеження, підбір та аналіз літератури, аналіз результатів дослідження, їх статистичну обробку, написання статті.)

2. Тузова О.В., Маньковський Б.М. Вміст аполіпопротеїнів А-І та В у сироватці крові хворих на цукровий діабет 2 типу з різною масою тіла // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2004. - Т.4, №9. - С.53-57. (Автором самостійно здійснювався аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення результатів, написання статті.)

3. Тузова О.В., Маньковский Б.Н. Влияние симвастатина на уровни аполипопротеинов и лептина в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа // Серце і судини. - 2005. - №2. - С.62-67. (Автором проведено підбір, клінічне обстеження та лікування хворих, підбір та аналіз літератури, статистична обробка та узагальнення результатів, написання статті.)

4. Тузова О.В., Маньковский Б.Н., Немировская Э.С. Дислипидемия как проявление метаболического синдрома // Сімейна медицина. - 2005. - №3. - С.51-54.(Автором самостійно здійснювався підбір, вивчення та аналіз літератури, клінічне обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, написання статті.)

5. Маньковский Б.Н., Тузова О.В. Частота дислипидемий у больных сахарным диабетом с нормальной массой тела и ожирением. // Вісник Вінницького Державного медичного університету. - 2003. - Т. 7, №1-2. -С.391.

6. Тузова О.В., Маньковский Б.Н. Показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом с ожирением и нормальной массой тела // Науково-практична конференція: Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування (16-17 жовтня 2003р.). - Харків. - 2003. - С.106.

7. Тузова О.В. Изменение содержания аполипопротеинов и лептина в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2-го типа под влиянием симвастатина // Матеріали Всеукраінської науково-практичної конференції Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т.Малої (20-21 травня 2004р.). - Харків. - 2004. - С.243-244.

8. Tuzova O.V., Mankovsky B.N. Influence of simvastatin on serum levels of apolipoproteins and leptin in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. - 2004. - Vol.1, Suppl 1. - P. A205.

9. Tuzova O.V., Mankovsky B.N. Levels of apolipoproteins and leptin in the serum of patients with type 2 diabetes mellitus before and after treatment with simvastatin. // Diabetes and Vascular Disease Research. - 2004. - Vol.1, issue 2.

10. Тузова О.В. Влияние симвастатина на уровни аполипопротеинов и лептина в сыворотке крови больных сахарным диабетом II типа // Матеріали VII національного конгресу кардіологів України. Тези наукових доповідей (21-24 вересня 2004р.). - Дніпропетровськ. - 2004. - С. 193.

11. Tuzova O.V., Mankovsky B.N. Serum levels of apolipoproteins and leptin in patients with type 2 diabetes mellitus before and after treatment with simvastatin. // In: XY International Symposium on drugs affecting lipid metabolism (October 24-27, 2004). - Venice (Italy). - 2004. Abstract book. - P. 93.

12. Тузова О.В., Маньковский Б.Н. Особенности липидного профиля у больных сахарным диабетом с ожирением и нормальной массой // Сучасні напрямки розвитку ендокринології (треті Данилевські читання). Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю (26-27 лютого 2004 р). - Харків. - 2004. - С. 169-170.

13. Тузова О.В. Содержание аполипопротеинов А-1 и В в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2-го типа с разной массой тела // Метаболічний синдром - вектор сумісних зусиль у профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань. Матеріали Науково-практичної конференції (1 грудня 2004). - Одеса: Одес. держ. мед. ун-т, вид-во КП ОМД, 2004 - С. 102

Размещено на Allbest.ru