Особливості діагностики та перебігу хронічного гепатиту С з позапечінковими ураженнями

Вивчити значення автоімунних процесів в патогенезі ХГС з позапечінковими ураженнями шляхом визначення специфічної реактивності імуноцитів до автоантигенів.

Вдосконалити методику специфічної діагностики HCV-інфекції серед хворих на змішану кріоглобулінемію, системні васкуліти, гломерулонефрити.

Розробити патогенетичні підходи до лікування хворих на ХГС з вираженими автоімунними проявами та системними васкулітами з метою максимального зменшення (або виключення) використання препаратів з імуносупресивною дією.

1. Матеріали та методи дослідження

Матеріалом для імунологічних та біохімічних досліджень були цільна кров та її деривати, кріопреципітати.

Визначення HСV-RNA та HBV-DNA проводили методом ПЛР із застосуванням праймерів і Taq-полімерази виробництва АТЗТ “Біомедсервіс” (Київ) та “Біоком”, “Биотех” (Москва).

Для діагностики синдрому кріопатії застосовували: пробу на істинну холодову преципітацію; пробу на помутніння сироватки; пробу на кріофібриноген; холодовий преципітат гепаринової плазми; повні холодові авто- і ізогемаглютиніни.

Для визначення антинуклеарних антитіл використовували систему UBI Magiwel™ ANA Quantitative виробництва США.

Для вивчення імунопатогенезу позапечінкових уражень HC-вірусної інфекції, крім звичайно вживаних у гепатології та клінічній імунології досліджень, використовували методи, що були розроблені в процесі виконання дисертації: визначення специфічної реактивності імуноцитів до автоантигенів, дослідження специфічної реактивності імуноцитів до структурних та неструктурних пептидів HCV. В якості антигену для вивчення реакції імуноцитів до автоантигенів використовували комплекс ядерних антигенів (дволанцюгова ДНК, одноланцюгова ДНК, гістони, рибонуклео-протеїни (RNP), SS-A, SS-B, Sm), сорбованих у лунках полістеролового планшету. Для визначення специфічної реактивності імуноцитів до структурних та неструктурних пептидів HCV використовували комплекс антигенів Cor-22, NS-3, NS-4, NS-5, сорбованих у лунках полістеролового планшету (тест-система для ІФА).

Статистичний аналіз. Усі клінічні та лабораторні дані, отримані при дослідженні реплікативної активності вірусів гепатиту, імунологічної реактивності організму та функціонального стану печінки, було внесено у створену на нашій кафедрі базу даних “Електронний архів”(О.М. Зінчук, Л.Ю. Шевченко, 2000). Результати досліджень обробляли методом варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента-Фішера за допомогою статистичного модуля „Електронного архіву”.

2. Результати дослідження та їх обговорення

При обстеженні 569 осіб з анти-HCV та ознаками хронічного гепатиту для проведення дослідження нами було відібрано 150 хворих (чоловіків 60, жінок 90), в яких діагноз хронічного гепатиту С було підтверджено за загальноприйнятими критеріями, що включало і морфологічне дослідження - біопсію печінки. Обов'язковою умовою були негативні тести на HBsAg і (або) анти - HBс та HBV-DNA, а також відсутність маркерів цитомегаловірусної та ВІЛ-інфекції. З дослідження були виключені пацієнти, що мали важкі супутні хвороби, такі як серцево-судинна та легенева недостатність, туберкульоз, виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки, холецистит, панкреатит, зловживання алкоголем, вживання наркотиків. З урахуванням умов дослідження було відібрано 57 хворих (35 жінок і 22 чоловіків) на ХГC з позапечінковими ураженнями, які склали основну групу, в групу порівняння ввійшли решта 93 хворих на ХГС віком 16 - 60 років (з них жінок - 55, чоловіків - 38) без позапечінкових уражень. Основні клінічні синдроми у хворих на ХГС наведені у табл. 1. При їх порівнянні звертає на себе увагу більша частота астеновегетативного та артралгічного синдромів у хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями. Варто зазначити, що у більшості хворих, яких ми спостерігали, суглобовий синдром починався задовго до появи клінічних симптомів ХГС, через що часто виникали помилки в діагностиці ХГС.

Таблиця 1. Клінічні симптоми/синдроми у хворих на ХГС

З наведених в таблиці даних можна зробити висновок, що хоча синдром гепатиту при ХГС з позапечінковими ураженнями є стійкою ознакою, але його клінічні ознаки виражені незначно. Проте чітко встановлено, що перебіг ХГС з позапечіновими ураженнями супроводжується значно глибшими змінами більшості біохімічних показників. Статистично достовірна різниця виявлена при визначенні в обох групах рівня гемоглобіну (р<0,01), еритроцитів (р<0,001), тромбоцитів (р<0,05), та ШОЕ (р<0,05) статистично достовірна різниця виявлена при визначенні гамаглобулінів (р<0,05), та загального білка (р<0,001). Проаналізувавши клінічні синдроми та симптоми у хворих обох груп (таблиця 1), можемо зробити висновок, що за вираженістю клінічних проявів перебіг ХГС з позапечінковими ураженнями в загальному не був важчим, ніж у хворих на ХГС без позапечінкових уражень.

Враховуючи, що в нашому досліджені спостерігалися форми, при яких синдром гепатиту був практично відсутній, і на перше місце виступали позапечінкові ураження, то ми проаналізували до яких спеціалізованих відділень зверталися пацієнти з досліджуваної та контрольної груп, перед тим, як у них діагностовано ХГС. Наші дані свідчать, що абсолютна більшість хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями (84,2%) зверталася у непрофільні відділення. Тільки після тривалого, і в більшості випадків малоефективного, лікування призначалися тести на ХГС, після чого пацієнти скеровувалися в гепатологічні відділення ІКЛ.

Кількість пацієнтів, які звернулися в непрофільні відділення в групі порівняння склала 23,7%.

Отже, позапечінкові прояви були виявлені в 38% хворих. Основними незалежними факторами ризику їхнього розвитку були жіноча стать і тривалість HCV-інфекції. Серед позапечінкових проявів спостерігалися як клінічно латентні, так і такі, що виступали на перший план у клінічній картині і визначали прогноз захворювання. Більша частина уражень була іммунокомплексного генезу, і як правило, зумовлена змішаною кріоглобулінемією. Отримані в результаті дослідження клінічні дані та увесь комплекс специфічної діагностики достатньо чітко підтверджує HС-вірусну природу позапечінкової патології при ХГС.

Аналізуючи особливості розподілу основної групи за віком та статтю виявлено, що позапечінкові ураження спостерігаються в жінок в 1,5 рази частіше, аніж у чоловіків (відповідно 61,4% і 38,6%). Найчастіше ці ураження виявлялися у жінок віком від 35 років - 19 випадків, що склали 33,3%. Що стосується чоловіків, то позапечінкові ураження при ХГС найчастіше траплялися у віковій групі від 22-ох до 35-ти років - 13 хворих, що становили 22,8% від загальної кількості хворих. Встановлено, що частка осіб, які хворіють до 10 років, складає 15,7%, а після 20 років - 54,5% (р<0,05). Патоморфологічні дослідження показали, що низька гістологічна активність процесу спостерігалася у 68,1% пацієнтів середня - у 27,6%, і лише 4,3% пацієнтів мали високу активність (за шкалою Knodell). Наведені дані свідчать, що у хворих з позапечінковими ураженнями тривалість хвороби є більшою, отже ймовірність виникнення позапечінкових уражень зростає з тривалістю захворювання на ХГС, (табл. 2.).

Таблиця 2. Розподіл хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями в залежності від тривалості хвороби та ступеня патоморфологічної активності процесу

Доцільно зазначити, що у більшості обстежених пацієнтів (79%) не було прямих даних про перенесений ГГС в анамнезі, тільки 7,1% пацієнтів дослідної групи та 13,9 % хворих з групи порівняння вказували на перенесену раніше (від 2 до 7 років) жовтяничну форму ГГС.

Кріоглобулінемія діагностована у абсолютної більшості хворих на ХГС - 130 осіб, що становить 86,6%. В основній групі кріоглобуліни були виявлені у всіх 57 осіб (100%), тоді як в групі порівняння тільки у 73 осіб, що відповідно становило 78,5%, (р<0,001). Однак аналіз вмісту кріоглобулінів у крові хворих обох груп показав, що у хворих з позапечінковими ураженнями спостерігався середній і високий вміст кріоглобулінів, тоді як у групі порівняння вміст кріоглобулінів виявився в незначній кількості.

Встановлено, що у хворих з високим рівнем кріоглобулінів (основна група), рівень HCV-RNA, навпаки, був невисоким. Для ефективнішої діагностики після проведення проби на істинну холодову преципітацію ми визначали HCV-RNA у складі кріопреципітату, де її концентрація була у 20-25 разів вищою. Така ж тенденція спостерігається і при визначенні аnti-HCV.

Під впливом інкубації із ядерними антигенами у більшості хворих на ХГС із позапечінковими ураженнями виявилася специфічна реактивність імуноцитів, що проявилося вірогідним збільшенням середньої кількості розеткоутворюючих клітин, але достовірною вона була лише у хворих із шкірним васкулітом, ураженням суглобів, автоімунними проявами, ураженнями щитоподібної залози. Виходячи з того, що у контрольному дослідженні лейкоцити не піддавалися інкубації з антигеном, показник авто-РУК можна розглядати як самостійний тест, що характеризує автоімунні процеси. Вважається, що схильність лейкоцитів до розеткоутворення з власними еритроцитами характеризує активність Т-супресорів (Б.А Герасун 1999), тобто відбиває стан Т-супресорної субпопуляції лімфоцитів. При зменшенні активності Т-супресорів інтенсивність автоімунних процесів збільшується, тобто спостерігається обернена залежність між кількістю авторозеток і рівнем імуносупресивної активності лімфоцитів. У наших дослідженнях встановлено, що у хворих з позапечінковими ураженнями кількість авторозеток була підвищена. Показник авторозеткоутворення із лейкоцитами здорових людей коливався від 0,5 до 1,5 %, в той час, як при шкірному васкуліті сягав 16% (р<0,005). При ураженні щитовидної залози - 14% (р<0,005) та при інших позапечінкових ураженнях цей показник коливалися в межах 3-4%, тобто спостерігалася лише тенденція до зростання кількості авто-РУК. Важливо, що у хворих з високим рівнем авто-РУК, специфічна реактивність імуноцитів до комплексного ядерного антигену була дещо меншою. Так, якщо при шкірному васкуліті авто-РОК 16+/- 0,1 середній показник збільшився до 25 (тобто у 8 разів), то при інших автоімунних процесах з 4 до 76 % (майже у 20 разів). Ці дані можуть вказувати на певні відмінності у механізмах розвитку автоімунних процесів, що виникають у хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями.

Для детальнішого вивчення механізмів автоімунних процесів у хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями проаналізували вміст АNА в сиворотці крові і співставляли ці показники із результатами дослідження авто-РУК та реакцією стимуляції авто-РУК (попередньо проінкубованої з комплексним ядерним антигеном). Виявлено, що вміст ANA в межах однієї групи хворих з однотиповими позапечінковими ураженнями коливався у широких межах. Створюється враження, що оцінити автоімунні порушення за вмістом ANA неможливо. Так само немає кореляції між вмістом авто-РУК і титром ANA. Разом з тим у хворих із шкірним васкулітом середні титри ANA були нижчими, ніж при ураженні суглобів, а показники специфічної реактивності імуноцитів до ядерних антигенів значно вищими, що дає підставу вважати, що в патогенезі судинних уражень провідну роль відіграє клітинний імунітет.Разом з тим, при ураженні суглобів середні рівні антитіл були подібні, але показники авто-РУК та специфічної реактивності були значно меншими (р <0,05).

Цікаво, що чіткої залежності між супресорною активністю (судячи з кількості авторозеток) і показниками сенсибілізації до ядерних антигенів встановити не вдалося. Таким чином, специфічну сенсибілізацію до ядерних антигенів можна частково пояснити зниженням рівня імуносупресорної активності.

Для визначення специфічної реактивності до структурних та неструктурних пептидів HCV ми використовували реакцію, яка ґрунтується на здатності імуноцитів змінювати свою активність під впливом антигена, до якого клітини сенсибілізовані.З цією метою ми використовували комплекс антигенів Cor-22, NS-3, NS-4, NS-5, сорбованих у лунках полістеролового планшету (тест-система для ІФА).Встановлено, що в різних групах хворих середні показники, що характеризують рівень сенсибілізації до антигенів HCV, відрізняються, але кількість хворих, у яких виявлено реактивність до HCV, майже не відрізняється. Ми враховували хоча б 1 з 4 антигенів, що входять до системи „СПЕКТР”, але ми не маємо достатніх підстав щоб оцінити значення різних антигенів. Аналізуючи показники сенсибілізації до антигенів вірусу можна помітити, що у хворих з кріоглобулінемією та шкірним васкулітом відзначається тенденція зростання сенсибілізації до поверхневих (легко мінливих) неструктурних антигенів, що може вказувати на відмінності у специфічному реагуванні імуноцитів у цих хворих. Звертає на себе увагу, що реактивність імуноцитів до структурних (консервативних) cor- антигенів у пацієнтів з високими показниками клітинного імунітету до ядерних антигенів була вірогідно нижчою, ніж у групі хворих з незначними показниками реактивності до власних антигенів або їх відсутності.

Можна припустити, що у хворих з позапечінковими ураженнями в процесі хвороби відбувається посилення автоімунних реакцій - їх незбалансованість і одночасно падіння сенсибілізації до антигенів HCV.

При серологічному дослідженні на спектр антитіл до HCV статистично достовірна різниця виявлена тільки при дослідженні anti-HCV IgM: у хворих з позапечінковими ураженнями він склав 98% в основній групі, тоді як у контрольній групі - 66% (р<0,001). Всі інші показники між собою суттєво не відрізнялися.

Для лікування хворих з позапечінковими ураженнями переважно кріоглобулінемією та пов'язаними з нею системними васкулітами, нами, у співавторстві з професором Б.А. Герасуном та професором В.В.Чоп`як (кафедра імунології ЛНМУ), був розроблений метод зменшення інтенсивності автоімунних процесів шляхом внутрішньошкірної імунізації автолейкоцитами.

За допомогою даного методу було проліковано 20 хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями. Суспензію автоклітин вводили пацієнтам внутрішньошкірно по 0,1мл в 8-10 точок, подібно як при внутрішньошкірних алергічних пробах. У результаті лікування, в 19 із 20 хворих, що становило 95%, наступило покращення: зменшення загальної слабкості, нормалізація активності АлАТ, прискорення зворотного розвитку висипу у хворих з васкулітом, ремісії різноманітної тривалості, суттєве зменшення титру антиядерних антитіл в сироватці крові. А також клінічне покращення різної тривалості у хворих з шкірним васкулітом, у яких після проведеного лікування рецидиви або більше не спостерігалися, або проміжок між ними значно збільшувався. Побічний ефект після внутрішньошкірного введення власних лейкоцитів був відсутній у всіх пацієнтів. Доцільно зауважити, що у хворих, пролікованих інтерфероном (пегінтрон, інтрон А), позитивний ефект отриманий тільки в 2 із 5 пацієнтів.

У більшості випадків внутрішньошкірне введення автолейкоцитів супроводжувалося зниженням кількості АNА вже через 24-72 години. Результати досліджень наведені в таблиці 3.

Таблиця 3. Титри ANA до і через 24-72 години після внутрішньошкірного введення авто лейкоцитів

Отримані результати досліджень демонструють, що у хворих, в яких початковий титр АNА становив 1:80, після імунізації антитіла взагалі не виявлялися. У решти пацієнтів кратність зниження АNА склала 4-8 разів. І лише в одному випадку, коли початковий титр АNА становив 1:1280, ефекту ми не отримали, стійка ремісія проявів васкуліту в даної пацієнтки, наступила лише після 4-х кратної імунізації з інтервалом в 1-3 тижні. Отже, отримані в результаті проведених нами досліджень лабораторні та клінічні дані підтверджують ефективність даного способу лікування. Ефективність лікування тяжкої кріоглобулінемії методом внутрішньошкірної імунізації автолейкоцитами, можна також проілюструвати даними холодових проб у хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями. У абсолютної більшості пацієнтів (18 із 20) після проведення внутрішньошкірної імунізації, суттєво підвищені показники холодового преципітату плазми, холодових автогемаглютинінів, холодових ізогемаглютинінів та кріоглобулінів нормалізувалися.

Ефективність внутрішньошкірної імунізації автолейкоцитами можна пояснити комплексною дією автореактивних клітин на механізми гуморального і клітинного імунітету. Відомо, що клітини, які забрали з організму і піддали дуже простим, малотравматичним маніпуляціям, якоюсь мірою стають чужими для організму. Очевидно, це підсилює імунологічну реакцію, можливо, за рахунок активації неспецифічних факторів імунітету (система комплімента, макрофаги та ін). Можна припустити, що в умовах внутрішньошкірної імунізації лімфоцит периферичної крові втрачає частину захисних механізмів (знижується здатність до зміни форми і “маскування” рецепторів). Не виключено, що має місце і перехресне реагування за рахунок часткової ідентичності антигенних структур. У всякому випадку, лише взаємодією між імунізуючими клітинами (мішень) і автоантитілами можна пояснити досить швидке зниження концентрації останніх. Дану гіпотезу підтверджує і той факт, що в дослідах in vitro антинуклеарні антитіла реагують з лейкоцитами, для виявлення антинейтрофільних антитіл субстратом є фіксовані етанолом нейтрофіли.

Однак, тільки взаємодією з антитілами віддалені результати лікування пояснити не можна. Відомо, що Т-лімфоцити можуть пасивно переносити автоімунні хвороби. З цього випливає, що при внутрішньошкірній імунізації автолейкоцитами клітини можуть викликати стан гіперчутливості сповільненого типу, тобто запустити клітинну імунну відповідь за рахунок генерації цитотоксичних лімфоцитів. Важливим є і процес корекції сітки Ерне - ідіотип-антиідіотипічної регуляції імунної відповіді, що підтверджується ростом антиідіотипічних антитіл у сироватці крові хворих після лейкоцитарної автоімунізації. На нашу думку, ще один механізм може включитися при цій імунній маніпуляції: активація CD3+, CD4+, CD25+-лімфоцитів, а також CD3+, CD8+, CD28+-лімфоцитів, одночасно з блокуванням Fc-рецепторів, а також глікопротеїнових, лектинових рецепторів на В-лімфоцитах.

Відомо також, що в периферичній крові дорослих людей міститься певна кількість стовбурових клітин. Не виключено, що при внутрішньошкірному введенні вони можуть також сприяти процесам регенерації. У всякому випадку, на таку можливість вказує динаміка відновних процесів у хворих з ураженням дрібних судин шкіри.

Отримані дані можуть бути основою для застосування способу терапії шляхом вакцинації автолейкоцитами хворих на хронічний вірусний гепатит С з позапечінковими ураженнями. Даний спосіб лікування є малоінвазивним і дозволяє уникнути ускладнень, пов`язаних з проведенням класичної комплексної терапії хворих на ХГС.

Метод зменшення інтенсивності автоімунних процесів шляхом внутрішньошкірного введення автолейкоцитів може застосовуватися як самостійно, так і в комплексній терапії хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями.

Підсумовуючи отримані результати, можна констатувати, що ХГС супроводжується позапечінковими ураженнями, які не вкладаються в рамки порушення функції печінки, і при яких безпосередній патогенний вплив відіграє HСV. Необхідні подальші дослідження на великих групах хворих для визначення оптимальних схем застосування імунізації автолейкоцитами для терапії позапечінкових уражень, асоційованих з ХГС.

Висновки

гепатит хронічний імуносупресивний автоантиген

У дисертації наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями, вивчено спектр та частоту позапечінкових уражень, значення автоімунних процесів в патогенезі ХГС з позапечінковими ураженнями, вдосконалено методику специфічної діагностики HCV-інфекції серед хворих на змішану кріоглобулінемію, системні васкуліти, гломерулонефрити. Розроблено метод лікування хворих на ХГС з вираженими автоімунними проявами та системними васкулітами з метою максимального зменшення (або виключення) використання препаратів з імуносупресивною дією.

Позапечінкові ураження виявляються у 38% хворих на хронічний гепатит С. Серед них переважають ураження імунокомплексного генезу, спричинені змішаною кріоглобулінемією: ураження суглобів, гломерулонефрит, шкірний васкуліт. Факторами ризику для розвитку позапечінкових уражень є: жіноча стать, вік після 35 років і триваліший перебіг хронічного гепатиту С.

У хворих на ХГС із позапечінковими ураженнями виявлена специфічна реактивність імуноцитів до комплексного автоімунного (ядерного) антигену; найвищі її показники спостерігалися у хворих із шкірним васкулітом та ураженням суглобів, що вказує на провідну роль клітинних автоімунних процесів у патогенезі цих станів. Встановлена висока частота виявлення антинуклеарних антитіл (45,6%) та ревматоїдного фактора (86,4%).

Для підвищення ефективності специфічної діагностики хронічного гепатиту С у пацієнтів з вираженими ознаками кріоглобулінемії та від'ємними і невизначеними результатами ІФА та ПЛР доцільним є визначення анти-HCV та HCV-RNA у складі кріоглобулінів.

Встановлено, що внутрішньошкірна імунізація автолейкоцитами у більшості хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями призводить до вірогідного зменшення вмісту ANA та кріоглобулінів в крові, а також до клінічного покращення у хворих з шкірним васкулітом та гломерулонефритом, що дозволило максимально зменшити (а в більшості випадків виключити) використання препаратів з імуносупресивною дією.

Одержано дані про зв`язок позапечінкових уражень з генотипом HCV та концентрацією HCV-RNA в крові: cеред хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями переважають пацієнти з 1 генотипом HCV - 41 особа, що становить 71,9% у яких рівень вірусного навантаження є достовірно нижчим ніж у групі порівняння.

Практичні рекомендації.

Висока частота позапечінкових уражень у хворих на ХГС є підставою проводити обстеження на anti-HCV, HCV-RNA та імунологічні холодові проби хворим ревматологічних, дерматологічних, нефрологічних відділень, відділень гемодіалізу та судинної патології.

У хворих на ХГС, особливо у жінок з перебігом захворювання більше 20-ти років, рекомендовано визначати кріоглобуліни, антитіла до цитоплазми нейтрофілів, антинуклеарні антитіла, та ревматоїдний фактор з метою діагностики автоімунних позапечінкових уражень.

Для зменшення інтенсивності автоімунних процесів у хворих на ХГС доцільно застосовувати метод внутрішньошкірної імунізації автолейкоцитами, який може застосовуватися як самостійно, так і в комплексній терапії хворих на ХГС з позапечінковими ураженнями.

Література

Ворожбит О.Б. Виявлення позапечінкових уражень при хронічному гепатиті С //Практична медицина. - 2003. - № 2. - С. 33-35.

Ворожбит О.Б. Змішана кріоглобулінемія як найбільш поширений позапечінковий прояв хронічного гепатиту С (клінічний випадок) // Практична медицина. - 2003. - № 4. - C. 121-123.

Ворожбит О.Б. Проблема позапечінкових уражень при хронічному гепатиті С // Практична медицина. - 2003. - №3. - C. 97-101.

Ворожбит О.Б. Проблема діагностики хронічного гепатиту С з позапечінковими ураженнями. // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2004. - №32 - C. 83-86.

Телегін Д.Є., Герасун Б.А., Ворожбит О.Б. та ін. Гуморальна імунна відповідь до структурних та неструктурних білків вірусу гепатиту С при різних варіантах активності інфекційного процесу // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. Киев. - 2001. - С. 141-146.

Герасун Б.А., Телегін Д.Є., Ворожбит О.Б. Особливості діагностики та лікування гепатитів В і С при їх одночасному перебігу. // Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами. Матеріали 6 з`їзду інфекціоністів України (25-27 вересня 2002 року, м. Одеса) Тернопіль. - „Укрмедкнига”. - 2002. - С. 102-104.

Ворожбит О.Б., Герасун Б.А., Телегін Д.Є., Герасун О.Б. Підходи до лікування тяжких геморагічних васкулітів у хворих на хронічні вірусні гепатити // Тяжкі форми інфекційних хвороб і невідкладні стани. Матеріали науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів України (16-17 травня 2002 року, м. Дніпропетровськ). - 2002. - С. 37-38.

Размещено на Allbest.ru