Стан гемодинаміки, оксидантної та антиоксидантної систем при гострих лейкозах у дітей
Аналіз кардіогемодинаміки у дітей з гострим лейкозом з урахуванням проведення поліхіміотерапії. Роль процесів вільнорадикального окислення ліпідів і білків, оксидантно-антиоксидантної системи та метаболізму оксиду азоту при кардіотоксичних ускладненнях.
Рубрика | Медицина |
Вид | автореферат |
Язык | украинский |
Дата добавления | 29.08.2014 |
Размер файла | 143,8 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://allbest.ru
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
14.01.10 - педіатрія
СТАН ГЕМОДИНАМІКИ, ОКСИДАНТНОЇ ТА АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМ ПРИ ГОСТРИХ ЛЕЙКОЗАХ У ДІТЕЙ
ВИКОНАЛА АФАНАСЬЄВА ОКСАНА ОЛЕКСАНДРІВНА
Харків-2007
АНОТАЦІЯ
Афанасьєва О.О. Стан гемодинаміки, оксидантної та антиоксидантної систем при гострих лейкозах у дітей. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.10 - педіатрія. - Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харків, 2007.
Дисертаційна робота містить нове вирішення питань вдосконалення методів ранньої діагностики, профілактики і прогнозуванні кардіотоксичних ускладнень у дітей з гострими лейкозами на тлі поліхіміотерапії.
Встановлено, що більш ніж у половини спостережуваних дітей (53,9%) в процесі хіміотерапії відмічається розвиток кардіоміопатії, що виявляється зміною біоелектричної активності міокарда, порушенням скоротливої, насосної його функції, а також діастолічних властивостей.
Показано, що формування систолічної та діастолічної дисфункцій міокарда відбувається ще до початку лікування під впливом основного захворювання, проте основна роль в патогенезі кардіальних ускладнень належить токсичному впливу хіміотерапії, що підтверджують морфологічні дані міокарда померлих дітей: разом з невеликими ділянками бластної інфільтрації на перший план виступає розвиток масивного апоптозу кардіоміоцитів, некрозу тканин в міокарді.
Зміни в метаболізмі оксидантно-антиоксидантної системи розглядаються як головна ланка в механізмах розвитку токсичної кардіоміопатії при гострому лейкозі у дітей. Визначено, що як до лікування, так і на всіх його етапах активність оксидативних механізмів у декілька разів перевищує таку антиоксидантів, при цьому прояви оксидативного стресу і дефіцит оксиду азоту більш виражені у дітей з ГЛ за наявності кардіоміопатії. Розроблений алгоритм прогнозування розвитку кардіотоксичних ускладнень у дітей з ГЛ в процесі хіміотерапії.
1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
лейкоз антиоксидантний метаболізм кардіотоксичний
Актуальність теми. Лікування гострого лейкозу (ГЛ) залишається однією з актуальних проблем сучасної онкогематології. Найбільш важливим представляється питання ранньої діагностики, профілактики і своєчасної корекції ускладнень хіміотерапії, що погіршують стан хворого і загальний прогноз захворювання. Серед ускладнень особливої уваги заслуговують кардіотоксичні ефекти, що найменше вивчені і представляють особливу небезпеку для дитячого організму (Гершанович М.Л., 2001, Дроздова В.Д. та співавт., 2004, Martino R., 2002).
Останнім часом в літературі з'явилися результати досліджень (що стосуються дорослих пацієнтів), які свідчать про те, що токсична дія на міокард при онкогематологічній патології обумовлює порушення діастолічної функції лівого шлуночка (Шевченко Ю.Л. та співавт., 2001, Tassan-Mangina S. et al., 2002, Ocal B. et al., 2002). Проте недостатньо вивченими залишаються механізми розвитку таких пошкоджень і шляхи їх корекції у дітей з ГЛ.
В даний час обговорюється питання про роль порушень окислювально-відновних процесів в патогенезі серцево-судинних захворювань (Лакомкин В.Л. та співавт., 2004, Ткаченко О.В., 2005). Є дані, що свідчать про важливу роль порушень метаболізму оксиду азоту в дисфункції ендотелію. Нарешті, став очевидним зв'язок між надмірною генерацією вільних радикалів кисню і порушенням продукції ендотеліального оксиду азоту (Манухина Е.Б., 2002, Ватутин Н.Т. та співавт., 2006). На цей час як один з основних патогенетичних чинників пошкодження серця при хіміотерапії, зокрема - антрацикліновими антибіотиками, розглядають утворення вільних радикалів кисню, які можуть бути причиною поломки ДНК і перекисного окислення ліпідів, у тому числі і в міокарді (Астреліна Т.А., 2000, Калінкина Н.В., 2004).
Таким чином, актуальність даного дослідження зумовлена необхідністю ретельного вивчення клінічного перебігу кардіальної патології у дітей, хворих на ГЛ, з визначенням ранніх ознак порушення функціонального стану серцево-судинної системи на етапах хіміотерапії з урахуванням особливостей вільнорадикальних процесів як можливих ланок патогенезу токсичного пошкодження міокарда.
Мета дослідження. Удосконалення діагностики кардіоваскулярних пошкоджень у дітей з гострими лейкозами на тлі цитостатичної терапії на основі визначення клініко-гемодинамічних, морфологічних особливостей серцево-судинної системи, показників оксидантно-антиоксидантних процесів і оксиду азоту.
Задачі дослідження:
1. Дослідити стан кардіогемодинаміки у дітей з ГЛ з урахуванням проведення поліхіміотерапії.
2. Вивчити роль процесів вільнорадикального окислення ліпідів і білків, антиоксидантного захисту і метаболізму оксиду азоту при кардіотоксичних ускладненнях у дітей з ГЛ.
3. Визначити особливості взаємозв'язку змін клініко-гемодинамічних параметрів і показників оксидантно-антиоксидантної системи та метаболізму оксиду азоту.
4. Розробити алгоритм прогнозування можливих кардіотоксичних ускладнень у дітей з ГЛ.
Об'єкт дослідження: гострі лейкози у дітей.
Предмет дослідження: клініко-гемодинамічна характеристика стану серцево-судинної системи, особливості вільнорадикального окислення ліпідів і білків, систем антиоксидантного захисту і оксиду азоту у дітей з гострим лейкозом на фоні поліхіміотерапії.
Методи дослідження. Визначення стану серцево-судинної системи з використанням електрокардіографії (ЕКГ), ехокардіографії (ЕхоКГ), доплерографії (доплер-ЕхоКГ) трансмітрального кровотоку; вільнорадикальних процесів шляхом визначення рівня в сироватці крові продуктів перекисного окислення ліпідів, окисленої модифікації білків і ферментів антиоксидантного захисту та метаболітів оксиду азоту (нітритів/нітратів).
Наукова новизна отриманих результатів. Встановлено, що у дітей, хворих на ГЛ, на тлі сучасних програм поліхіміотерапії часто (у 53,9% пацієнтів) відбувається розвиток кардіотоксичних ускладнень, які характеризуються ранніми порушеннями систолічної та діастолічної функцій, активацією процесів вільнорадикального окислення і депресією системи антиоксидантного захисту та оксиду азоту.
За допомогою структурного аналізу одержані нові дані про те, що на формування кардіотоксичних ускладнень на певних етапах терапії впливають різні системоутворюючі патогенетичні елементи, проте основою патогенетичної структури є гіперактивність оксидантно-антиоксидантної системи.
Вперше визначена частка участі первинних чинників (початкового пошкодження серця) в розвитку кардіотоксичних ускладнень у дітей з ГЛ (яка склала 38,92%) і частка впливу цитостатичної терапії, яка виявилася майже в два рази більшою (61,08%). Доведено, що в патогенезі токсичної кардіоміопатії провідною ланкою є вторинні механізми порушення оксидантно-антиоксидантних процесів (під впливом хіміотерапії), на частку яких припадає 77,82%, тоді як на долю первинних - всього 22,18%.
Розроблений алгоритм прогнозування розвитку кардіотоксичних ускладнень у дітей з ГЛ в процесі хіміотерапії.
Практичне значення отриманих результатів. На основі проведеного дослідження з використанням сучасних інструментальних і лабораторних методів дана характеристика кардіотоксичних ускладнень у дітей з ГЛ, що сприятиме їх ранній діагностиці і своєчасному призначенню адекватної терапії.
Показана необхідність включення в комплекс клініко-лабораторного обстеження дітей, хворих на ГЛ, ультразвукової доплерографії серця, вивчення показників оксидантно-антиоксидантної системи і метаболітів оксиду азоту, що підвищить рівень діагностики на ранніх етапах розвитку токсичної кардіоміопатії.
Вперше визначені високо інформативні прогностичні критерії формування можливих кардіотоксичних ускладнень. У порядку ієрархії ними є: кінцевий діастолічний об'єм ЛШ, рівень нітратів (NO2) в сироватці крові, швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ, рівень супероксиддисмутази, тромбоцитів, терапевтична група ризику, рівень малонового диальдегіду, наявність лімфаденопатії, стигм дизембріогенезу, вік пацієнта і рівень глутатіонпероксидази. Використання розробленого алгоритму прогнозування кардіоміопатій сприятиме їх ранньому виявленню і своєчасній корекції.
Основні результати проведених досліджень впроваджені в роботу обласного гематологічного відділення міської дитячої клінічної лікарні №16, м. Харків; дитячого відділення онкогематології Інституту патології крові і трансфузійної медицини, м. Львів; дитячого відділення онкогематології Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К.Гусака, м. Донецьк; відділення онкогематології республіканської дитячої клінічної лікарні, м. Сімферополь.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно проводила патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою дисертації. Автором самостійно здійснено підбір тематичних хворих і їх комплексне обстеження, проведено оцінку їх клінічного стану, інтерпретацію електро- та еходоплерографічних і біохімічних показників. Дисертант брала участь у заборі, підготовці матеріалу для досліджень і у визначенні ряду біохімічних показників (вмісту продуктів вільнорадикального окислення ліпідів і білків, ферментів антиоксидантного захисту, метаболітів оксиду азоту). Автор самостійно створила комп'ютерну базу даних, провела статистичну обробку і структурний аналіз одержаних результатів з використанням математичних функцій. Обґрунтувала і сформулювала всі положення дисертації, самостійно оформила роботу, підготувала наукові дані до публікацій і виступів на конференціях.
2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. Обстежено 76 дітей у віці 2-18 років, хворих на гострі лейкози, які знаходились на лікуванні в гематологічному відділенні міської дитячої клінічної лікарні №16 м. Харкова. Постановка діагнозу ГЛ передбачала морфологічне, цитогістохімічне дослідження, визначення імунофенотипу бластних клітин. Серед досліджуваних пацієнтів у 62 дітей діагностований лімфобластний варіант ГЛ (81,6%), у 14 дітей - мієлобластний (18,4%). У більшості хворих з ГЛЛ (83,9%) діагностований В-лінійний тип (у 70,97% з них - пре-пре-В тип, тобто common, у 12,93% - пре-В тип), Т-лінійний - у 16,1% дітей. По FAB-класифікації у більшості дітей (77,4%) мав місце L1/L2 варіант ГЛЛ, у 16,1% - L1, у 6,5% - L2 варіант. При мієлобластних формах визначено: у 4-х дітей - М4 варіант (мієломонобластний), у 3-х - М1 (ГМЛ без ознак дозрівання), по двоє дітей - М0 (ГМЛ недиференційований), М2 (ГМЛ з ознаками дозрівання) і М5 (монобластний) і у однієї дитини - М3 варіант (промієлоцитарний). Всі хворі поділені на дві групи: 1-а - з клінічними ознаками ураження серця (41 дитина), 2-а - без них (35 дітей). Діагноз кардіоміопатія визначався по сукупності даних клініко - інструментального обстеження.
Лікування пацієнтів проводили по адаптованих в Україні протоколах BFM (Берлін - Франкфурт - Мюнстер): для ГЛЛ - за програмою ALL-BFM-95/2002, ГМЛ - AМL-BFM-98/2000 із застосуванням стандартних препаратів і доз, передбачених протоколами.
Стан серцево-судинної системи оцінювали за даними клінічного і інструментального досліджень: електро- та ехокардіографії перед початком терапії і після кожного курсу поліхіміотерапії. ЕКГ проводилася на 6-канальному електрокардіографі 6-NEK-4 (ГДР) в 12 загальноприйнятих відведеннях (стандартних, посилених від кінцівок і грудних V1 - V6). ЕхоКГ - в “M” і “B” - режимах з використанням датчика 3,5 МГц на апараті “Sonoline SL-1” фірми “SIEMENS” (ФРГ) по стандартній методиці з розрахунком показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, скоротливої і насосної здатності міокарда лівого шлуночка (ЛШ). При порівнянні основних параметрів гемодинаміки використані нормативні значення, що одержані Г.С. Сенаторовою (1994), Т.С. Введенською (2000). Доплер-ЕхоКГ проводили у відділенні функціональної діагностики Інституту ОЗДП АМН України по стандартній методиці з використанням датчика з частотою 3,5 МГц на апараті “Medison Live-8000” (Південна Корея) у 32 паціентів, оцінювали діастолічну функцію по динаміці наповнення ЛШ.
Патоморфологічне дослідження серця та судин 28 хворих, що померли, проводилося спільно з професором кафедри патологічної анатомії, провідним науковим співробітником ЦНДЛ ХДМУ доктором мед. наук Г.І. Губіной-Вакулік, проаналізовані архівні мікроскопічні препарати, забарвлені гематоксилін - еозином.
Визначення рівнів в сироватці крові дієнових кон'югат (ДК) проводили спектрофотометричним методом за А.Б. Косухіним Б.С. Ахметовим (1987), малонового диальдегіду (МДА) - флуориметричним методом в реакції з тіобарбітуровою кислотою за З.Ч еварі, Т. Андел, Я. Штренгер (1991), окислювальної модифікації білків - за Е.Е. Дубініной з співавт. (1995), активність каталази (Кат) - спектрофотометричним методом за швидкістю утилізації Н2О2 з інкубаційного середовища в кольоровій реакції з молібдатом амонія за З. Чеварі, Т. Андел, Я. Штренгер (1991), супероксиддисмутази (СОД) - спектрофотометричним методом по ступеню інгбірування відновлення нитросинього тетразолію за З. Чеварі, Т. Андел, Я. Штренгер (1991), глутатіонпероксидази (ГП) - по спаду субстрата G-SH в кольоровій реакції на сульфгідрильні групи з реактивом Еллмана за В.М. Мєїн (1986), метаболітів оксиду азоту (нітратів і нітритів) - флуориметричним методом у 45 дітей, хворих на гострий лейкоз.
Результати дослідження оброблені з використанням пакету програм STATGRAPHICS plus 3.0 для Windows на IBM PC/Duron 1300. Статистична обробка проводилася методами варіаційної статистики з використанням параметричних (визначення критерію достовірності t Стьюдента) і непараметричних (точний метод Фішера, метод Вілкоксона-Манна-Уїтні) методів. Проводили кореляційний аналіз по Спірмену, структурний аналіз за допомогою методу кореляційних структур (Зосимов А.Н., Голік В.П., 2000, 2005). Для розробленого алгоритму прогнозування розвитку кардіоміопатій у дітей, хворих на ГЛ, на тлі поліхіміотерапії використані неоднорідні послідовні процедури Вальда-Генкіна (Гублер Е.В., 1978).
Результати дослідження та їх обговорення. У результаті проведених досліджень встановлено, що у значної частини паціентів захворювання дебютувало в віці до 8 років (51,3%), частіше розвивалося у хлопчиків, ніж у дівчат (65,8% і 34,2% відповідно, р0,001).
Аналіз клінічної симптоматики ГЛ показав, що у дітей в дебюті захворювання спостерігалися синдром інтоксикації (90,8%), більш виражений в підлітковому віці і у хлопчиків (p < 0,05), субфебрилітет (55,3%), значна блідість шкірних покривів (43,4%), частіше у дівчаток - підлітків (p < 0,05), геморагічний синдром у вигляді петехій та экхимозів (69,7%), энантеми (51,3%), кровоточивості слизових оболонок (11,8%); болі в кістках (23,7%), зниження маси тіла (23,7%). Лімфаденопатія (82,9%) і такий прояв лімфопроліферації як гіперплазія ясен (9,2%) достовірно частіше зустрічалися при ГЛЛ (p < 0,02). Серед внутрішніх органів найчастіше в дебюті захворювання відмічалися пошкодження серця (26,3%), нирок (14,5%), легенів (13,2%), шлунково-кишкового тракту 9,2%). Частими лабораторними ознаками захворювання були анемія різного ступеня вираженості (85,5%), тромбоцитопенія (86,8%), лейкоцитоз (52,6%) і лейкопенія (23,7%).
Найбільш несприятливі варіанти перебігу ГЛ спостерігалися у хлопчиків в підлітковому віці. Захворювання протікало у них з більш вираженими симптомами інтоксикації, геморагічним, лімфопроліферативним синдромами, тромбоцитопенією і лейкоцитозом. У дівчаток же частіше зустрічалися нирковий, легеневий синдроми, анемія та лейкопенія.
ПХТ, що проводилась у дітей з ГЛ, супроводжувалася розвитком великого числа ускладнень різного ступеня вираженості, які зумовлювали тяжкість стану хворого. У всіх пацієнтів мала місце міелодепресія аж до агранулоцитозу на фоні майже кожного протоколу лікування. Частими побічними ефектами були анемія (97,4%), гіпопротеїнемія (61,8%), важкі пошкодження слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (96,1%) і інфекційні ускладнення різної локалізації (92,1%), а також висока лихоманка без наявних вогнищ запалення на тлі агранулоцитозу (32,9%). Нерідко реєстрували токсичний гепатит (57,9%), нефро- (36,8%) та панкреатопатію (42,1%).
Численні ускладнення, що виникали у хворих, не тільки погіршували їх стан, але і перешкоджали своєчасному проведенню необхідних протоколів лікування, що погіршувало загальний прогноз захворювання. У більшості (65,8%) дітей досягнута повна клініко-гематологічна ремісія і у частини (11,8%) відмічено поліпшення стану. Рецидиви мали місце у 15,8% пацієнтів, а 8,0% хворих виявилися резистентними до хіміотерапії. Летальний результат наступив в 21,0% випадків унаслідок прогресування лейкемічного процесу та розвитку ускладнень ПХТ.
Вже до початку лікування відмічалися зміни систолічної функції (СФ) лівого шлуночка у вигляді помірного зниження насосної його здатності у 20 (26,3%) дітей і скоротливої - у 6 (7,9%) дітей, що може бути обумовлено бластною інфільтрацією міокарда і інтоксикацією за рахунок основного захворювання.
У процесі проведення хіміотерапії відбувалося збільшення частоти і прогресування цих порушень, у 25 (32,9%) дітей реєстрували дискінезію скорочень міокарда ЛШ (15,8%), ділянки гіпокінезії в зоні міжшлуночкової перегородки і задньої стінки ЛШ (13,2%), дилатацію лівих відділів серця (19,7%), гіпертрофію міокарда ЛШ (17,1%). Відмічалося достовірне збільшення діастолічного об'єму ЛШ на 16,8% (табл. 1), ймовірно, за рахунок зниження еластичності міокарда. Збільшення систолічного об'єму ЛШ відбувалося більшою мірою, ніж діастолічного (на 39,1%), що свідчить про зниження скоротливої здатності міокарда та призводить до зниження ударного об'єму.
Таблиця 1. Характеристика систолічної функції у дітей з ГЛ в динаміці лікування залежно від віку пацієнтів (M±m)
ЕхоКГ-показники |
До лікування |
Після|потім| лікування |
||||||
2-7 n=39 |
8-14 n=29 |
15-18 n=8 |
2-7 n=36 |
8-14 n=28 |
15-18 n=8 |
|||
ЧСС за 1 хв |
діти з ГЛ |
117±3,0 |
84,8±2,5 |
85,0±3,2 |
125±2,9 |
94,3±2,4 |
87,0±3,1 |
|
N |
120,5±3,07 |
87±3,0 |
73±3,0 |
|||||
КСО, мл |
діти з ГЛ |
11,9±1,2 |
23,5±1,9 |
31,6±2,1 |
19,3±1,5 |
35,6±2,0 |
51,3±2,1 |
|
N |
10,6±0,5 |
28,03±1,48 |
34,6±1,75 |
|||||
КДО, мл |
діти з ГЛ |
32,7±2,7 |
66,5±3,0 |
91,0±3,2 |
40,6±2,7 |
76,9±3,0 |
100,2±3,2 |
|
N |
36,05±1,6 |
87,4±3,17 |
103,8±2,89 |
|||||
УО, мл |
діти з ГЛ |
20,8±1,7 |
42,9±1,8 |
59,4±2,4 |
21,3±1,6 |
40,3±1,7 |
48,9±2,3 |
|
N |
24,7±1,4 |
59,3±2,05 |
69,5±2,09 |
|||||
УІ, мл/м2 |
діти з ГЛ |
32,3±1,3 |
33,5±1,2 |
36,6±1,4 |
34,3±1,4 |
32,2±1,2 |
25,4±1,5 |
|
N |
41,8±2,3 |
37,33±1,15 |
35,6±2,3 |
|||||
ХО, л/хв |
діти з ГЛ |
2,32±0,19 |
3,63±0,2 |
4,97±0,21 |
2,9±0,13 |
3,2±0,16 |
3,7±0,19 |
|
N |
2,7±1,4 |
4,42±0,16 |
5,0±0,18 |
|||||
СІ, л/хв/м2 |
діти з ГЛ |
3,5±0,17 |
2,9±0,15 |
3,1±0,2 |
4,15±0,18 |
2,3±0,16 |
2,3±0,2 |
|
N |
5,07±0,3 |
3,09±0,11 |
3,1±0,1 |
|||||
ФВ % |
діти з ГЛ |
64,1±1,1 |
66,6±1,2 |
66,1±1,2 |
59,5±1,0 |
57,1±1,1 |
54,1±1,0 |
|
N |
70,3±1,0 |
68,2±1,02 |
67,2±1,19 |
|||||
%S, % |
діти з ГЛ |
37,3±0,8 |
37,1±0,7 |
36,8±0,35 |
33,9±0,9 |
32,7±0,6 |
31,1±0,36 |
|
N |
37,9±0,8 |
38,1±0,7 |
38,2±0,7 |
|||||
ЗПОС, дин.с.см-5 |
діти з ГЛ |
2953±96 |
1778±104 |
1377±98 |
2864±89 |
2089±93 |
1708±89 |
|
N |
2769±227 |
1756±96 |
1453±90,9 |
При збільшенні кумулятивної дози цитостатиків відбувалося прогресуюче зниження УО, УІ, ФВ і укорочення систолічного діаметру ЛШ (%?S), які до моменту закінчення терапії достовірно нижчі за початкові показники, а ЗПОС мав тенденцію до підвищення. З урахуванням вказаних даних, систолічна дисфункція в процесі лікування спостерігалася більш ніж у половини (53,9%) хворих і характеризувалася вираженим зниженням і насосної, і скоротливої його функції.
Враховуючи зниження ЗПОС в дебюті захворювання у дітей з ГЛ в поєднанні з підвищенням УО і ХО, до початку лікування мало місце переважання гіперкінетичного типу гемодинаміки (50,0%), частота якого збільшувалася після проведення другого протоколу терапії (62,7%), що можна розглядати як варіант адаптації, причому цей тип гемодинаміки переважав у дітей без ознак пошкодження серця (75,0% супротив 14,3%, р0,001). До кінця ж активної ПХТ зростала частота гіпокінетичного типу (у 55,6% дітей), що, очевидно, свідчить про виснаження компенсаторних можливостей в процесі її проведення, і достовірно вище в групі дітей з ураженням міокарда (85,7% супротив 25,0%, р0,001). Формування цього найбільш несприятливого типу гемодинаміки обумовлене підвищенням периферичного опору кровотоку унаслідок, з одного боку, ушкодження ендотелію, зниження продукції їм оксиду азоту і, як наслідок, спазму судин і підвищення ЗПОС; з іншого боку, периферичний спазм судин відбувається як закономірна реакція на зниження насосної функції міокарда для забезпечення адекватного кровотоку.
Встановлена систолічна дисфункція міокарда, не виключено, пов'язана з дистрофічними процесами, що відбуваються при токсичному впливі цитостатичних препаратів, особливо антрациклінових антибіотиків. Крім того, можна припустити, що порушення скоротливої здатності міокарда пов'язане і з його набряком на тлі інтоксикації, анемії, гіпопротеїнемії. Це підтверджують і одержані за допомогою кореляційного аналізу дані, які свідчать про те, що в процесах токсичної дії на міокард беруть участь і порушення біохімічного складу крові - анемія (r=0,37, р0,05), гіпопротеїнемія (r=0,39, р0,02); судинного тонусу - артеріальний тиск (r=-0,39, р0,01), периферичний опір (r=-0,41, р0,05), які в свою чергу є наслідком дії хіміотерапії.
При визначенні ступеня відмінностей показників СФ ЛШ на етапах терапії найвищі відхилення відмічені відносно показників укорочення систолічного діаметру ЛШ і ФВ, максимальні порушення яких досягалися при завершенні всіх протоколів лікування. Відносно інших параметрів відмічена лише тенденція до посилення їх порушень порівняно з періодом до лікування, що свідчить про найбільший вплив хіміотерапії на скоротливу (%S) і насосну (ФВ) функції серця і підтверджується аналізом рангових структур. Комплексна оцінка ступеню відхилень гемодинамічних показників на етапах терапії підтверджує, що найбільш значущі зміни показників гемодинаміки відбувалися при завершенні всіх протоколів ПХТ, і вони на 51,8% перевершували такі після першого протоколу і на 92% - після другого протоколу лікування.
У третини дітей (28,1%) до початку лікування відмічалося порушення діастолічної функції (ДФ) ЛШ, яке проявлялося погіршенням раннього діастолічного наповнення (зменшення амплітуди піку Е), що характеризує процеси розслаблення міокарда із компенсаторним збільшенням наповнення у фазу передсердної систоли (збільшення піку А). Після проведення першого протоколу лікування швидкості раннього і пізнього діастолічного трансмітрального кровотоку знижувалися в поєднанні із збільшенням часу ізоволюметричного розслаблення міокарда ЛШ у частини дітей, порушення ДФ ЛШ по типу недостатньої релаксації формувалося майже в два рази частіше - у 17 (53,1%) дітей. При подальшому проведенні ПХТ ці зміни прогресували і до кінця протоколів лікування виявлялися у 26 (81,3%) дітей. Істотно зростала швидкість раннього діастолічного наповнення (р0,001) і дещо зменшувалась швидкість наповнення в систолу лівого передсердя, тобто збільшення тривалості ПХТ призводило до підвищення тиску наповнення ЛШ. Це свідчить про більш виражені порушення еластичності міокарда, які зустрічалися достовірно частіше у дітей з порушеною СФ. Слід зазначити, що у дітей з ГМЛ ці зміни реєструвалися у більшості (90,0%) хворих.
У 9 (28,1%) дітей при збереженій СФ до кінця лікування з'являлися ознаки діастолічної дисфункції у вигляді суттєвого зниження швидкості раннього діастолічного наповнення без компенсаторного збільшення швидкості наповнення ЛШ в систолу передсердя, що свідчить про порушення еластичних властивостей ЛШ і у цієї групи дітей та про можливий розвиток надалі у них серйозніших порушень гемодинаміки. Зростання змін ДФ у хворих з ГЛ слід розглядати як початкові прояви ураження серця, що підтверджується появою діастолічної дисфункції і у дітей з порушенням СФ раніше останньої. Це свідчить про розвиток систолічної дисфункції на тлі порушень діастолічних властивостей ЛШ у вигляді підвищення жорсткості міокарда.
Проведений аналіз ступеня відмінностей показників гемодинаміки між групами хворих з наявністю кардіотоксичних ускладнень і без них до лікування дозволяє розглядати такі показники, як швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ, КДО, УІ і ФВ, в якості предикторів розвитку кардіотоксичних ускладнень на тлі хіміотерапії. Після ХТ по всіх параметрах, окрім швидкості пізнього діастолічного наповнення ЛШ і УО виявлено посилення ступеня відмінностей між групами, що доводить участь хіміотерапії в патогенезі кардіотоксичних ускладнень. Для дітей, хворих на ГЛ, встановлено, що частка чинників (початкового порушення гемодинаміки), що сприяють розвитку кардіотоксичних ускладнень склала 38,92%, а частка впливу хіміотерапії виявилася майже в два рази більшою - 61,08%.
Системний аналіз дозволив дати комплексну оцінку стану гемодинаміки дітей з ГЛ в процесі хіміотерапії: до лікування система функціонувала в режимі компенсації; після першого протоколу ХТ - в режимі гіперкомпенсації; після другого протоколу лікування система гемодинаміки переходила в режим гіпокомпенсації, при якому починають вичерпуватися внутрішні резерви компенсації системи, і вона починає активно залучати зовнішні зв'язки (А.М. Зосимов, В.П. Голік; 2004). Дана ситуація ще більш посилювалася після закінчення курсу ПХТ із-за продовження зростання міжсистемної інтеграції при стабільності внутрішньосистемних взаємодій.
Встановлені найбільш значущі патогенетичні патерни системи гемодинаміки на даних етапах терапії. У хворих до лікування в патогенетичному патерні перше місце займав судинний чинник (ЗПОС), друге - порушення систолічної функції (УИ і ФВ) і найнижчий ранг належав розладу діастолічної функції (Е/А). Після першого протоколу терапії перший ранг займало вже порушення систолічної функції, на друге місце виходило порушення діастолічної функції, а судинний чинник займав нижній ранг. Аналогічна ситуація зберігалася і після другого протоколу. До закінчення терапії на перший план виступало порушення ДФ, потім - СФ, а останній ранг належав судинному чиннику.
Відносно одного з показників діастолічної функції (Е) найбільші зміни були відмічені і по ступеню відмінностей показників гемодинаміки у хворих з порушенням функціональної здатності міокарда і без них після лікування (t=4,22, р0,001), що підтверджує значущість її порушень в розвитку кардіотоксичних ускладнень. Ці дані дозволяють припустити, що відхилення показників ДФ є одним з предикторів розвитку в процесі поліхіміотерапії кардіальних порушень або ранніми їх доклінічними проявами. Є підстави вважати, що частота розвитку цих ускладнень значно вища, ніж діагностується, враховуючи, що разом з порушеннями діастолічних властивостей міокарда, у всіх цих дітей відмічалися зміни на ЕКГ (порушення реполяризации і зниження вольтажу зубців) і в метаболізмі оксидантно-антиоксидантної системи (збільшення продуктів вільнорадикального окислення і зниження активності антиоксидантних ферментів).
Таки чином, у дітей з ГЛ мали місце значні порушення функціональної здатності міокарда, причому на більш ранніх етапах і частіше страждала його діастолічна функція. Дані зміни можна розглядати як вплив онкогематологічного захворювання і як наслідок високодозової тривалої хіміотерапії, дія якої превалює в патогенезі кардіотоксичних ускладнень.
Проведене клініко-анатомічне дослідження морфологічних особливостей міокарда і судин 28 померлих дітей з ГЛ показало, що у всіх пацієнтів, що одержували ХТ, на перший план виступає розвиток масивного апоптозу паренхіматозних клітин, а також некрозу тканин в міокарді і інших органах, що є несумісним з життям. Причому токсичне пошкодження ендотелію судин, кардіоміоцитів і клітин інших паренхіматозних органів відмічене вже при проведенні перших курсів хіміотерапії. Навіть у 11 дітей з рецидивом захворювання летальний результат в більшості випадків (у 10 дітей) наступив також у зв'язку з токсичним пошкодженням тканин, проте в частині випадків (5 дітей) це відбувалося на фоні збереження невеликих бластних інфільтратів в стромі органів. І лише у 4 випадках вперше діагностованого ГЛ без проведення ХТ відмічалася масивна бластна інфільтрація паренхіматозних органів, діапедезні крововиливи і інтерстиціальний набряк.
Виявлені морфологічні зміни в міокарді відповідали клінічним порушенням функціональної здатності міокарда цих дітей різного ступеня вираженості. При значному зниженні СФ (5 дітей з ФВ від 49 до 36%), порушенні реполяризації, зниженні вольтажу зубців відзначали наявність в міокарді вогнищ некрозу, масивного апоптозу або крупних крововиливів. Зниження скоротливої здатності міокарда в межах значень ФВ 50-55% (9 дітей), а також зміни на ЕКГ метаболічного і ішемічного характеру супроводжувалися значним набряком строми міокарда, деформацією і стисненням кардіоміоцитів, вогнищами бластної його інфільтрації. Все це дозволило нам стверджувати, що морфологічним субстратом кардіотоксичних ефектів ПХТ є глибокі пошкодження міокарда переважно дистрофічного характеру, які відповідно до міжнародної класифікації хвороб можуть бути віднесені до токсичної кардіоміопатії (КМП).
Дослідження стану оксидантно-антиоксидантної системи у 45 дітей, хворих на ГЛ, показало, що вже в дебюті захворювання відмічалася виражена активація процесів вільнорадикального окислення ліпідів (в середньому на 110,3% вище за контроль) і білків (на 178,9%) і незначна активація ферментів антиоксидантного захисту (в середньому на 36,5%). При проведенні ХТ ця ситуація посилювалася і до моменту її завершення рівень в крові продуктів перекисного окислення ліпідів (діенових коньюгат і малонового диальдегіду) виріс ще на 30,7%, карбонілірованих білків - на 70,03%, а відносно антиоксидантних ферментів не тільки не відбувалося їх подальшої адекватної активації (в середньому їх рівень збільшився лише на 2,8%), але і відмічено навіть зниження вмісту каталази на 8,2%, що свідчить про виснаження компенсаторних можливостей системи антиоксидантного захисту і що накопичення вільних радикалів кисню пов'язане не тільки з їх надмірною генерацією, а і з пониженою дезактивацією.
Слід зазначити, що як до лікування, так і на всіх його етапах активність оксидативних механізмів у декілька разів перевищувала таку антиоксидантів (рис. 1). При цьому ступінь прояву окислювального стресу до закінчення терапії найвища, що, ймовірно, пов'язано з виснаженням компенсаторних можливостей антиоксидантної системи на тлі тривалої дії високих доз цитостатичних препаратів, які активують вільнорадикальні процеси.
Порівняльний аналіз показників оксидантно-антиоксидантної системи в групах дітей з наявністю кардіоміопатії і без неї показав, що у 24 пацієнтів з КМП значення показників перекисного окислення ліпідів вірогідно перевищували такі у 21 дитини без КМП в дебюті захворювання, а до моменту виникнення кардіотоксичних ускладнень і закінчення хіміотерапії достовірно підвищувалися, причому більшою мірою, чим у дітей без КМП (в середньому на 18,8% і 5,7% відповідно). Відносно карбонілірованих білків відмічалася аналогічна тенденція, проте слід зазначити, що у дітей з КМП їх рівень в середньому збільшився на 35,9%, а у дітей без КМП - зменшився на 2,6%. Мабуть, саме активація процесів вільнорадикального окислення грає головну роль в пошкодженні кардіоміоцитів - їх білкових і ліпідних структур, що зрештою призводить до зниження функціональної здатності міокарда в цілому. Рівень антиоксидантних ферментів у дітей з КМП до лікування приблизно однаковий, а після - достовірно нижчий, ніж у дітей без КМП, тобто у них відмічалося наростання в процесі хіміотерапії оксидативного стресу, пов'язаного як із збільшенням продукції вільних радикалів, так і з виснаженням компенсаторних можливостей системи антиоксидантного захисту. Приведені дані свідчать про участь оксидативного стресу у формуванні кардіальної патології у дітей з ГЛ, що підтверджує і проведений кореляційний аналіз, який показав, що при збільшенні продуктів вільнорадикального окислення - МДА (r=-0,59, р0,01), ДК (r=-0,7, р0,001), КБн (r=-0,48, р0,02), КБо (r=-0,55, р0,01) і зменшенні антиоксидантних ферментів - СОД (r=0,3, р0,05), ГП (r=0,74, р0,001), знижується насосна (ФВ) і скоротлива (%?S) функції міокарда.
При визначенні частки внеску первинних і вторинних механізмів (хіміотерапії) в розвиток кардіотоксичних ускладнень встановлено, що провідним механізмом в патогенезі токсичної кардіоміопатії у хворих на ГЛ було порушення оксидантно-антиоксидантних процесів під впливом хіміотерапії, тобто вторинних механізмів, на частку яких припадало 77,82%, тоді як на долю первинних - всього 22,18%.
Дослідження метаболізму оксиду азоту показало, що рівень його стабільних метаболітів (NO2 і NO3) в сироватці крові 45 хворих на ГЛ також значно змінювався. У дебюті захворювання відмічалося достовірне їх зниження в середньому на 44,6% нижче за контроль, а по мірі проведення ПХТ ще на 15,3%, тоді як вміст S-нітрозотіолів, неактивних сполучень NO, з яких він вивільнюється при адекватному вмісті антиоксидантів, до лікування на 70,5% достовірно вище за контроль, а після його завершення - ще на 64,3%. Не виключено, що низький вміст цієї речовини пов'язаний не тільки з пониженою його продукцією при дефіциті L-аргініну, а і з дією оксидативного стресу.
З останнім пов'язано уповільнення вивільнення NO з неактивних сполучень в умовах дефіциту антиоксидантів, а також підвищена дезактивація його за рахунок з'єднання з супероксидним аніоном з утворенням більш активного пероксинітриту, що в свою чергу ще більше посилює прояви оксидативного стресу, утворюючи порочний круг. Про це свідчать і виявлені нами зворотні кореляції метаболітів оксиду азоту з продуктами вільнорадикального окислення: NO2 з ДК (r=-0,59, р0,01), МДА (r=-0,59, р0,01), КБн (r=-0,36, р0,05), КБо (r=-0,32, р0,05), NO3 з ДК (r=-0,53, р0,01), МДА (r=-0,34, р0,05), КБн (r=-0,36, р0,05), КБо (r=-0,44, р0,02); прямі кореляції - з антиоксидантними ферментами: NO2 з Кат (r=0,31, р0,05) і ГП (r=0,46, р0,02), NO3 з ГП (r=0,56, р0,01), а також оцінка ступеня відмінностей від контролю показників метаболізму хворих на ГЛ на етапах ПХТ, який показав, що провідним порушенням метаболізму у хворих є гіперактивація оксидативних процесів.
Порівняльний аналіз рівня метаболітів оксиду азоту залежно від наявності або відсутності кардіотоксичних ускладнень показав, що при їх розвитку рівень NO2 і NO3 достовірно нижче за такий при їх відсутності вже в дебюті захворювання, а після закінчення хіміотерапії ця різниця збільшувався в середньому ще на 19,7%, що свідчить про вплив цитостатичної терапії на формування ендотеліальної дисфункції у дітей з ГЛ, і зрештою - на розвиток кардіотоксичних ускладнень. Це припущення доводять виявлені кореляційні зв'язки між рівнем NO2 / NO3 у сироватці крові і показниками гемодинаміки, що характеризують скоротливу і насосну функції міокарда лівого шлуночка - ФВ (з NO2 r=0,72, р0,001, з NO3 r=0,54, р0,01) і %?S (з NO2 r=0,38, р0,05, з NO3 r=0,5, р0,01). Зворотні кореляції метаболітів оксиду азоту з рівнем загального периферичного опору судин (з NO2 r=-0,46, р0,02) дають можливість припустити, що саме з дефіцитом NO пов'язано відмічений нами розвиток гіпокинетичного типу гемодинаміки при завершенні ХТ у більшості дітей з розвитком кардіотоксичних ускладнень.
Патерн оксидантно-антиоксидантної системи вже після першого протоколу мав патогенетичну спрямованість для гемодинаміки, оскільки активація оксидантної системи призводила до порушення СФ (ФВ), підвищення ЗПОС і зниження ДФ (Е), а також до відносного зниження активності СОД, тобто антиоксидантної системи. Після другого протоколу терапії патогенетичний патерн свідчить про те, що гіперактивація оксидантної системи викликала виснаження системи оксиду азоту, антиоксидантів, що негативно відображалося як на систолічній, так і на діастолічній функціях міокарда. Після закінчення хіміотерапії висока активність оксидантних процесів (МДА, ДК) викликала зниження як систолічної (ФВ), так і діастолічної (Е/А) функцій на тлі зниження NO2 і NO3, ГП, підвищення рівня КБн і КБо. При цьому аналіз динаміки рангових місць в патернах ФВ показав, що при збільшенні тривалості хіміотерапії виявлялася все більша залежність гемодинаміки від порушень оксидантно-антиоксидантних процесів і виснаження системи оксиду азоту.
При розробці прогнозування розвитку кардіотоксичних ускладнень у дітей, хворих на ГЛ, визначений внесок в прогноз трьох блоків ознак: порушення гемодинаміки і метаболічних процесів в рівній мірі впливають на розвиток даних ускладнень, а клінічні ознаки мають в три рази нижче прогностичне значення.
У алгоритм прогнозування включені ознаки, які виявили високу прогностичну інформативність: кінцевий діастолічний об'єм ЛШ, рівень NO2, швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ, рівень супероксиддисмутази, тромбоцитів, терапевтична група ризику, рівень малонового диальдегіду, наявність лімфаденопатії, стигм дизембріогенезу, вік пацієнта і рівень глутатіонпероксидази. Результати перевірки склали 80,0% правильних відповідей. Низький відсоток помилкових прогнозів при високій частоті правильних дозволяє рекомендувати його для практичного використання.
На закінчення слід зазначити, що у формуванні кардіальної патології у дітей з ГЛ має значення бластна інфільтрація, інтоксикація внаслідок основного захворювання, але провідна роль належить токсичному впливу хіміотерапії, яка сприяє активації вільнорадикальних процесів, пригніченню ферментів антиоксидантного захисту і метаболізму оксиду азоту, що в свою чергу призводить до пошкодження міокарда, порушенню його функціональної здатності - формуванню діастолічної та систолічної дисфункцій, які прогресують при збільшенні курсів хіміотерапії. Порушення метаболізму оксидантно-антиоксидантної і системи оксиду азоту є безпосереднім чинником розвитку токсичної кардіоміопатії і основною патогенетичною ланкою, що вимагає терапевтичної дії для профілактики розвитку кардіотоксичних ускладнень у дітей, хворих на ГЛ, на тлі поліхіміотерапії.
ВИСНОВКИ
1. У дисертації приведено теоретичне обґрунтування і нове рішення наукової задачі, яке полягає у вдосконаленні методів ранньої діагностики, профілактики і прогнозування кардіотоксичних ускладнень у дітей з гострими лейкозами на тлі поліхіміотерапії на основі вивчення клініко-гемодинамічних і морфологічних особливостей пошкодження міокарда, структурно-функціональних взаємозв'язків показників гемодинаміки і вільнорадикальних процесів, системи антиоксидантного захисту і оксиду азоту.
2. У дебюті гострого лейкозу нерідко визначаються помірно виражені порушення діастолічної (28,1%) та систолічної (26,03%) функції міокарда. Із збільшенням тривалості хіміотерапії відбувається зростання частоти і тяжкості цих порушень (до завершення терапії систолічна дисфункція визначається у 53,9% дітей, діастолічна - у 81,3% дітей) і виявляється взаємозв'язок формування типів гемодинаміки з порушеннями оксидантно-антиоксидантних процесів і виснаженням системи оксиду азоту.
3. В процесі хіміотерапії дітей, хворих на гострий лейкоз, прогресування діастолічної і систолічної дисфункцій обумовлене кардіотоксичною її дією. Це підтверджується і результатами морфологічного дослідження міокарда померлих дітей - разом з невеликими ділянками бластної інфільтрації виявляються більш виражені зміни у вигляді вогнищ крововиливів, некрозу, апоптозу кардіоміоцитів, які частіше відмічалися у дітей, що одержали більше число курсів хіміотерапії.
4. Прогресування діастолічної дисфункції відбувається незалежно від наявності систолічної, при цьому патогенетична роль діастолічної дисфункції в патернах підвищується на один ранг від етапу до етапу лікування, займаючи перше місце після завершення хіміотерапії. Порушення показників діастолічної функції є предиктором розвитку кардіотоксичних ускладнень в процесі поліхіміотерапії.
5. У дітей, хворих на гострий лейкоз, частка внеску чинників (початкового порушення гемодинаміки), що сприяють розвитку кардіотоксичних ускладнень складає 38,92%, а вплив хіміотерапії виявився майже в два рази більшим (61,08%). При цьому основною патогенетичною ланкою кардіотоксичних ускладнень є вторинні механізми порушення оксидантно-антиоксидантних процесів (під впливом хіміотерапії), на частку яких припадає 77,82%, тоді як на долю первинних (початкових порушень) - 22,18%.
6. Характер кореляційних зв'язків, їх щільність і якість у дітей з гострим лейкозом свідчить про те, що до моменту закінчення поліхіміотерапії має місце зміна внутри- і міжсистемної інтеграції в межах показників систем гемодинаміки і оксидантно-антиоксидантної системи, що характеризується підвищеною інтеграційною здатністю, проте погіршенням компенсаторної якості цієї взаємодії з переважанням патогенетичних зв'язків.
7. Більш ніж у половини (53,9%) хворих гострим лейкозом на тлі сучасних програм поліхіміотерапії відбуваються порушення скоротливої, насосної функції міокарда, його діастолічних властивостей, активація вільнорадикального окислення ліпідів і білків без адекватного підвищення вмісту ферментів антиоксидантного захисту і пригнічення метаболізму оксиду азоту, що дозволяє трактувати їх як прояви токсичної кардіоміопатії.
8. Високо інформативними прогностичними критеріями формування вторинної токсичної кардіоміопатії є: кінцевий діастолічний об'єм лівого шлуночка, рівень нітратів (NO2) в сироватці крові, швидкість раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка, рівень супероксиддисмутази, тромбоцитів, терапевтична група ризику, рівень малонового диальдегіду, наявність лимфаденопатії, стигм дизембріогенезу, вік пацієнта і рівень глутатіонпероксидази. Визначені ознаки, що є першорядними для їх терапевтичної корекції в процесі поліхіміотерапії: рівень глутатіонпероксидази і карбонілірованих білків в сироватці крові.
Рекомендації:
1. Для раннього виявлення кардіотоксичних ускладнень на тлі поліхіміотерапії в комплекс клініко-лабораторного обстеження дітей з гострими лейкозами необхідно включити Ехокардіографічне дослідження параметрів скоротливої (систолічне укорочення діаметру лівого шлуночка), насосної (фракція викиду) і діастолічної функцій лівого шлуночка (швидкості раннього і пізнього діастолічного наповнення, час ізоволюметричного розслаблення і час уповільнення раннього діастолічного наповнення), визначення стану оксидантно-антиоксидантної системи (дієнові кон'югати, малоновий диальдегід і карбоніліровані білки як показники вільнорадикального окислення; активність ферментів супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази в сироватці крові - як показники антиоксидантного захисту) і метаболізму оксиду азоту (нітрати/ нітрити, S-нітрозотіоли в сироватці крові).
2. Розроблений нами для дітей з гострими лейкозами прогностичний алгоритм, що включає оцінку кінцевого діастолічного об'єму лівого шлуночка (90,0 мл), рівню нітратів (NO2) в сироватці крові (25,26 мкмоль/л), швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка (0,9 и 1,5 см/с), рівня супероксиддисмутази (0,324 мкг/л), тромбоцитів (100*109/л), терапевтичної групи ризику (висока при ГЛЛ, висока ІІ при ГМЛ), рівня малонового диальдегіду (8,45 мкмоль/л), наявність лімфаденопатії, стигм дизембріогенезу, віку пацієнта (14 років) і рівня глутатіонпероксидази (21,56 мкг/л), дозволяє на ранніх етапах хіміотерапії визначати можливість розвитку у дитини кардіотоксичних ускладнень і відповідно очікуваному прогнозу проводити корекцію терапії.
3. Враховуючи розвиток кардіоміопатії у дітей з гострими лейкозами на тлі активації процесів вільнорадикального окислення, депресії системи антиоксидантного захисту і оксиду азоту, в протоколи лікування в якості супровідної терапії слід включити разом з кардіотрофними препаратами, антиоксиданти та донатори азоту.
ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Характеристика изменений сердца у детей с острыми лимфобластными лейкозами на фоне полихимиотерапии / Врачебная практика. - 2005. - №5. - С. 22-27. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Дисертант здійснила клінічне спостереження за дітьми з гострими лейкозами, вивчила інформаційно-літературні джерела, провела статистичну обробку матеріалу, аналіз одержаних результатів, підготовлено результати до друку.
2. Изменения систолической и диастолической функции левого желудочка при острых лейкозах у детей / Медицина сегодня и завтра. - 2006. - №.2 - С. 73-78. У співавторстві з Ю.В. Одинцем, Т.С. Введенською. Автор провела клінічне обстеження дітей з гострими лейкозами, брала участь в проведенні доплерографії серця, виконала статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення одержаних результатів, підготовка до друку.
3. Клинико-морфологическая характеристика детей и подростков, умерших от острых лейкозов / Врачебная практика. - 2006. - №.4 - С.103-109. У співавторстві з Ю.В. Одинцем, Г.І. Губіною-Вакулик. Дисертант здійснювала клінічне спостереження за дітьми з гострими лейкозами, брала участь в проведенні морфологічного дослідження стану міокарда і судин померлих пацієнтів, провела аналіз і статистичну обробку результатів та оформлення статті.
4. Роль оксидантно-антиоксидантной системы и оксида азота в патогенезе кардиальных осложнений у детей с острыми лейкозами / Проблеми медичної науки та освіти. - 2006. - №3. - С. 83-85.
5. Значение оксидативного стресса в формировании кардиальной патологии у детей с острым лейкозом на фоне полихимиотерапии / Современная педиатрия. - 2007. - №1 - С. 71-76.
6. Клинико-функциональная характеристика сердечно-сосудистой системы у детей с острыми лейкозами на фоне полихимиотерапии / Таврический медико-биологический вестник. Материалы ІІІ Всеукр. научно-практ. конференции “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии”, м. Євпаторія. - 2004. - Т.7, №3. - С. 19. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Автор провела клінічне обстеження дітей з гострими лейкозами, провела статистичну обробку матеріалу, аналіз одержаних результатів.
7. Особенности кардиогемодинамики у детей с острыми лейкозами / Матеріали 11-го з'їзду педіатрів України, м. Київ. - 2004. - С. 140-141. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Дисертант здійснювала клінічне обстеження хворих, брала участь у проведенні ехокардіографії, провела аналіз одержаних результатів, статистичну обробку матеріалу.
8. Клинико-биохимическая характеристика поражения сердца у детей при острых лейкозах / Таврический медико-биологический вестник. Материалы ІV Всеукр. научно-практ. конференции “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии”, м. Євпаторія. - 2005. - Т.8, №2. - С. 21. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Автор проводила клінічне обстеження хворих, брала участь в дослідженні стану оксидантно-антиоксидантної системи, вивчала інформаційно-літературні джерела, проводила статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення одержаних результатів.
9. Состояние кардиогемодинамики, свободнорадикального окисления липидов и белков у детей с острыми лейкозами / Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених „Від фундаментальних досліджень до медичної практики” м. Харків. - 2005. - С.8.
10. Эхокардиографические изменения у детей с острым лимфобластным лейкозом / Збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоліття”, м. Харків. - 2006. - С.78.
11. Клинико-гемодинамические показатели и свободнорадикальные процессы у детей с острыми лейкозами / Таврический медико-биологический вестник. Материалы V Всеукр. научно-практ. конференции “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии”, м. Євпаторія. - 2006. - Т.9, №2. - С.121. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Автор здійснювала клінічне спостереження за дітьми з гострими лейкозами, брала участь в проведенні доплерографії серця, в дослідженні стану оксидантно-антиоксидантної системи, провела статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення одержаних результатів.
12. Клинико-параклинические проявления кардиальных осложнений у больных острыми лейкозами / Материалы всеукр. научно-практ. конфер. с междунар. участием “Вклад молодых ученых в развитие медицинской науки и практики”, м. Харків. - 2006. - С.9.
13. Особенности нарушения кардиогемодинамики и свободнорадикальных процессов при острых лейкозах у детей / Матеріали ХІ Конгресу Світової федерації українських лікарських товариств, м. Полтава. - 2006. - С. 556-557.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Вивчення антиоксидантної системи організму та впливу на її стан різних факторів. Вивчення тютюнопаління як одної з проблем цивілізованого суспільства. Лабораторне дослідження стану антиоксидантної системи щурів, які підлягали дії тютюнового диму.
дипломная работа [379,3 K], добавлен 21.03.2015Ретроспективний аналіз перебігу вагітності та пологів у жінок, хворих на активний туберкульоз легень, стан функцій зовнішнього дихання, антиоксидантної системи та перекисного окислення ліпідів. Розробка лікувально-профілактичних заходів, їх впровадження.
автореферат [39,2 K], добавлен 02.04.2009Вивчення особливостей хронічного катарального гінгівіту в дітей, які мешкають на нітратно забруднених територіях. Оцінка клінічної картини захворювання та стану показників прооксидантно-антиоксидантної рівноваги ротової рідини дітей, методи лікування.
автореферат [63,5 K], добавлен 06.04.2009ФАБ-класифікація гострих лейкозів у дітей. Принципи терапії гострих лейкозів у дітей. План обстеження хворого на лімфому Ходжкіна (лімфогранулематоз), визначення клінічної стадії процесу. Класифікація гемолітичних анемій, основні принципи лікування.
реферат [107,4 K], добавлен 12.07.2010Етіологія, патогенез, клінічні прояви гострих респіраторно-вірусних інфекцій. Особливості дихальної системи у дітей. Підходи до використання ароматерапії в реабілітації дітей з ГРВІ у поєднанні з іншими засобами. Розробка програми реабілітаційних заходів.
дипломная работа [2,1 M], добавлен 21.06.2012Вміст свинцю в крові, аорті, печінці, серці та нирках щурів після введення ацетату свинцю. Зміни показників обміну оксиду азоту в організмі дослідних тварин. Вплив свинцю на скоротливу функцію судинної стінки на препаратах ізольованого сегменту аорти.
автореферат [49,0 K], добавлен 10.04.2009Особливості структури та розвитку сечової системи у дітей перших років життя, схильність до розвитку мікробно-запальних захворювань. Методика дослідження органів сечової системи в дітей, симптоматика їх ураження. Захворювання ендокринної системи.
реферат [21,4 K], добавлен 12.07.2010Cтан вільно-радикального окислення, антиоксидантного захисту та показників мітохондріального окислення у дітей молодшого шкільного віку. Застосування методу синглетно-кисневої терапії для підвищення адаптаційно-резервних можливостей дитячого організму.
автореферат [30,1 K], добавлен 17.02.2009Маркери дисфункції ендотелію у дітей раннього віку з вадами серця залежно від анатомії вади і ступеня недостатності кровообігу. Ранні діагностичні ознаки вторинної легеневої гіпертензії у новонароджених. Аналіз метаболізму ендотеліальних факторів.
автореферат [81,9 K], добавлен 10.04.2009Застосування препаратів антиоксидантної дії (б-токоферолу ацетат, екстракт ехінацеї рідкий, азупростат) для профілактики біохімічних, функціональних і морфологічних змін в сім’яниках при хронічній дії прооксидантів - ацетату свинцю і клопіраліду.
автореферат [44,2 K], добавлен 07.03.2009Анатомічно-фізіологічні особливості нервової системи в дітей раннього віку. Методика дослідження нервової системи в дітей, оцінка їх нервово-психічного розвитку. Основні симптоми та синдроми ураження нервової системи в дітей, принципи діагностування.
реферат [26,7 K], добавлен 12.07.2010Вивчення хімічних властивостей, функцій триптофану та механізму його перетворення в організмі. Аналіз порушення метаболізму амінокислоти. Визначення стану та поширеності патологічних змін клітин різних органів дітей та підлітків міста Чернігова.
курсовая работа [84,2 K], добавлен 21.09.2010Методика проведення урографії з двостороннім обструктивним мегауретритом у дітей, її характерні риси. Сканування лівого сечовика через сечовий міхур. Проведення ехограми розширення порожнинної системи нирки. Характерні ознаки "маленької" нирки в дітей.
контрольная работа [6,6 M], добавлен 30.05.2009Формування та структура органів дихання в дітей. Семіотика уражень дихальної системи, клінічні прояви захворювань. Анатомо-фізіологічні особливості травної системи в дітей, особливості кишкової мікрофлори, головні синдроми ураження, методи дослідження.
реферат [89,6 K], добавлен 12.07.2010Загальна характеристика дитячої пневмонії. Роль фармакоекономічних аспектів лікування. Захворювання дітей на пневмонію в Україні, сучасні методи її лікування. Аналіз фармацевтичних засобів на ринку України, рекомендованих для лікування пневмонії у дітей.
дипломная работа [922,7 K], добавлен 27.05.2010Клінічний поліморфізм і структура НПР у дітей і підлітків із хронічною тонзилогенною інтоксикацією, мікробіологічний стан слизової оболонки носоглотки. Розробка системи комплексної терапії психічних розладів у дітей та підлітків з інтоксикацією.
автореферат [305,7 K], добавлен 06.04.2009Загальна характеристика методу імуноблоту. Схема його проведення. Умови перенесення білків з поліакриламідного гелю на нітроцелюлозну мембрану. Виявлення білків за допомогою трансілюминатора. Контроль специфічності антитіл. Оптимізація імунодетекції.
презентация [2,7 M], добавлен 25.05.2015Оксидативний стрес внаслідок інтенсивного утворення у клітинах активних форм кисню. Участь нервової, ендокринної та імунної систем в адаптації організму до стресових чинників та підтриманні гомеостазу. Дія ферментів глутатіонової антиоксидантної системи.
автореферат [134,1 K], добавлен 24.03.2009Вивчення питомої ваги хронічного бронхіту у структурі обструктивних захворювань легенів. Розгляд функціонального стану кардіореспіраторної системи дітей 10-12 років з хронічним бронхітом. Ознайомлення з показниками дітей після проведення експерименту.
статья [23,3 K], добавлен 18.12.2017Анатомо-фізіологічні особливості дитячого організму, їх зв'язок з хворобами дихальної системи. Епідеміологія, етіологія, патогенез, клінічні симптоми та методи дослідження хронічного бронхіту у дітей. Фізіотерапевтичні методи лікування хворих дітей.
курсовая работа [47,9 K], добавлен 21.01.2011