Рання гіполіпідемічна терапія у хворих на нестабільну стенокардію і інфаркт міокарда без зубця Q

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Актуальність теми. Гострий коронарний синдром (ГКС) без елевації сегменту ST - нестабільна стенокардія (НС) та інфаркт міокарда (ІМ) без зубця Q - є важливою медичною та соціальною проблемою [Амосова К.М. та співавт., 2003; Нетяженко В.З., 2005; Пархоменко О.М. та співавт., 2004]. Згідно з даними багатоцентрового дослідження GRACE, серед хворих, госпіталізованих з приводу ГКС до 70% становлять саме пацієнти з НС та ІМ без зубця Q [The GRACE Investigators, 2001].

Попри значні досягнення в лікуванні ГКС, частота розвитку ускладнень при цих станах залишається високою [Дзяк Г.В., Коваль О.А., 2004]. В Україні щорічно реєструються 50-55 тисяч випадків ІМ [Лутай М.І., 2001]. Хворі на НС складають групу підвищеного ризику повторних ішемічних „подій”. Соціальна значущість ГКС пояснюється частою інвалідизацією та високою летальністю серед осіб не тільки похилого, але й молодого віку [Коваленко В.М., 2003].

В основі патогенезу НС і ІМ без зубця Q лежать прогресування атеросклерозу коронарних артерій, порушення цілісності (ерозія, розрив) атеросклеротичної бляшки з подальшим тромбоутворенням, вазоспазмом і мікроемболізацією у дистальне коронарне русло [Libby P., 2001; Selwyn A.P. et al., 2003]. Останнім часом запальний процес вважається одним з основних патогенетичних механізмів атеросклерозу та дестабілізації ішемічної хвороби серця (ІХС) [Libby P., 2001; Ross R., 1999]. Важливу роль у розвитку ГКС відіграють дисліпідемія [Лутай М.І., 2004] та порушення гемостазу [Нетяженко В.З., Корост Я.В., 2004]. Вивчення взаємозв'язків і взаємовпливу згаданих вище чинників має важливе значення для розуміння природи процесу і підбору адекватної терапії. Заслуговує на увагу дослідження різниці між патогенетичними механізмами клінічних форм ГКС без елевації сегменту ST.

Одним із перспективних напрямків у лікуванні НС і ІМ без зубця Q є раннє (з першої доби госпіталізації) застосування інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим A - редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) (статинів) [Cannon C.P. et al., 2004; Newby L.K. et al., 2002; Olsson A.G., Schwartz G.G., 2002; Saks F.M., 2004]. У багатоцентрових дослідженнях 4S, CARE, LIPID доведено високу ефективність застосування статинів для вторинної профілактики ІХС. Результати досліджень MIRACL, L-CAD, PRISM продемонстрували клінічну ефективність інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у хворих з ГКС. Крім гіполіпідемічної дії, статини мають неліпідні (антитромботичні, протизапальні, сприятливий вплив на функцію ендотелію) ефекти [Aikawa M. et al., 2001; Laufs U., 2003; Undas A. et al., 2001], які здатні сприяти стабілізації ушкодженої атеросклеротичної бляшки. Статинам властива і протиішемічна дія [Коркушко О.В. та співавт., 2003].

Слід зазначити, що до сьогодні не вирішено низку питань стосовно застосування статинів при ГКС, що вимагає подальших досліджень. Так, не встановлено оптимальні терміни початку гіполіпідемічної терапії і дози статинів. Великі клінічні дослідження засвідчили ефективність інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, починаючи з 30-ї доби захворювання [Aronow H.D., 2001; Stenestrand U., Wallentin L., 2001]. Залишається маловивченою клінічна ефективність статинів на госпітальному етапі захворювання. Заслуговує на увагу дослідження ефективності ліпідкоригуючої терапії за даними добового моніторування електрокардіограми (ДМ ЕКГ), а також вивчення її впливу на відновлення толерантності до фізичного навантаження.

Недостатньо досліджений вплив статинів на показники плазмового гемостазу у хворих з ГКС. Не зрозуміло, як довго потрібно приймати статини до появи ознак їхньої протизапальної дії у хворих на НС і ІМ без зубця Q.

Все сказане вище засвідчує своєчасність та актуальність проведення цієї роботи.

Мета дослідження - підвищення ефективності лікування НС та ІМ без зубця Q шляхом раннього застосування симвастатину на підставі вивчення його впливу на клінічно-функціональні показники, ліпідний обмін, плазмовий гемостаз та активність системного запалення.

Завдання дослідження:

Вивчити особливості ліпідного обміну, плазмового гемостазу та системної запальної відповіді при дестабілізації ІХС.

Оцінити клінічну ефективність раннього застосування симвастатину у хворих на НС і ІМ без зубця Q.

Дослідити динаміку показників ліпідного обміну і плазмового гемостазу в разі застосування симвастатину у хворих з ГКС без елевації сегменту ST.

Оцінити вплив симвастатину на динаміку маркерів системного запалення у хворих на НС і ІМ без зубця Q.

Дослідити вплив симвастатину на різні типи ішемії міокарда і толерантність до фізичного навантаження у хворих на НС і ІМ без зубця Q.

1. Матеріали і методи дослідження

Робота ґрунтується на даних обстеження 115 хворих з ГКС без елевації сегменту ST (58 хворих на НС та 57 - на ІМ без зубця Q), котрі лікувалися у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії і кардіології Дорожньої клінічної лікарні №2 ст. Київ Південно-Західної залізниці в період з листопада 2001 до грудня 2004 року. Серед хворих було 83 (72,2%) чоловіків і 32 (27,8%) жінки віком від 35 до 75 років, середній вік становив (57,40,82) роки. Діагноз НС і гострого ІМ без зубця Q встановлювали на підставі даних клінічного, електрокардіографічного і біохімічного досліджень відповідно до головних положень рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2002). Критеріями включення в дослідження були: ангінозний напад у спокої тривалістю понад 20 хвилин протягом останніх 24 годин та зміни на ЕКГ (депресія сегменту ST на 1 мм і більше і/або інверсія зубця Т на 2 мм і більше як мінімум у двох суміжних відведеннях). Пацієнтів госпіталізовано в строк до 72 годин від моменту розвитку ГКС.

Під час аналізу факторів ризику ІХС артеріальну гіпертензію відмічали у 92 (80%) хворих, гіперліпопротеїдемію - у 52 (45,2%), цукровий діабет, II тип - у 16 (13,9%). 33 (28,7%) хворих курили. За даними анамнезу, перенесли ІМ 35 (30%) осіб.

Після госпіталізації на етапі відділення реанімації та інтенсивної терапії хворим призначали низькомолекулярний (48,7% пацієнтам) або нефракціонований (51,3%) гепарин. Дезагреганти отримували 89,6% пацієнтів, -адреноблокатори - 87%, нітрати - 96,5%, антагоністи кальцію - 6,1%, інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента - 62,1%. Гіполіпідемічну терапію, а саме симвастатин, призначено 48,7% хворим.

Всіх пацієнтів розподілили на чотири групи. Залежно від клінічної форми ГКС без елевації сегменту ST, першу групу склали 58 (50,4%) хворих на НС, другу - 57 (49,6%) хворих з ІМ без зубця Q. Залежно від призначення гіполіпідемічної терапії виділено ще дві групи хворих - третю і четверту. Всередині кожної групи залежно від кінцевого діагнозу (НС або ІМ без зубця Q) виділено дві підгрупи. Третю групу склали 56 хворих: по 28 пацієнтів на НС (3А підгрупа) і ІМ без зубця Q (3Б підгрупа). Вони з першої доби після госпіталізації на тлі стандартної терапії протягом 90 діб отримували симвастатин у дозі 20 мг на добу, ввечері. До четвертої групи ввійшли 59 пацієнтів: 30 хворих на НС (4А підгрупа) і 29 пацієнтів з ІМ без зубця Q (4Б підгрупа). Їм не призначали ліпідкоригуючу терапію.

У роботі використано клініко-анамнестичне обстеження, інструментальні (ЕКГ в спокої, ДМ ЕКГ, ВЕМ) та лабораторні методи дослідження.

ДМ ЕКГ проводили за допомогою портативного монітора „Кардиотехника - 4000” (Росія), який дає змогу записати ЕКГ в 3 біполярних грудних відведеннях. Змінами ЕКГ ішемічного характеру вважалися минуща депресія сегменту ST горизонтального або косонизхідного характеру на 1 мм і більше протягом 0,08 с від точки j тривалістю не менше 1 хвилини, а також елевація сегменту ST не менше ніж на 2 мм; тривалість інтервалу між епізодами ішемії (ЕІ) повинна бути не меншою за 1 хвилину.

ВЕМ проводили за допомогою апаратно-програмного комплексу „ВЭМ-15” (Україна) о 10-12 годині ранку. Досліджували в положенні хворого сидячи за методикою неперервного східчастозростаючого навантаження, починаючи з 25 Вт, зі збільшенням на 25 Вт кожні 3 хвилини до досягнення субмаксимальної частоти серцевих скорочень (ЧСС), появи критеріїв припинення тесту або ознак неадекватної відповіді на фізичне навантаження. Пробу вважали позитивною за умови виникнення нападу стенокардії та/або появи депресії сегменту ST на 1 мм та більше від точки j тривалістю не менше 0,08 с.

Вміст загального холестерину (ЗХС), ТГ, холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) у сироватці крові визначали ферментативним колориметричним методом на біохімічному аналізаторі “Cobas Mira” (Швейцарія). Рівень ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) обчислювали за допомогою формули W.T. Friedewald.

Для оцінки стану трьох фаз згортання крові визначали активований частковий тромбопластиновий час, протромбіновий час і тромбіновий час. Загальний фібринолітичний потенціал крові оцінювали шляхом визначення часу еуглобулінового лізису (ЧЕЛ) та часу ХІІа-залежного еуглобулінового лізису (Хагеманзалежний фібриноліз (ХЗФ).

Концентрацію С-РБ в сироватці крові визначали імунотурбідиметричним методом за допомогою діагностичного набору фірми “PLIVA - Lachema” (Чехія) на біохімічному аналізаторі “Cobas Fara” (Швейцарія). Рівень фібриногену (ФГ) визначали за допомогою хронометричного методу (за Клауссом). Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) і кількість лейкоцитів визначали стандартними методами. Всі дослідження, за винятком ВЕМ, проводили після госпіталізації, перед випискою (на 15-20-ту добу) і через 90 діб після розвитку ГКС.

Математичну обробку результатів проведено на персональному комп'ютері з використанням електронних таблиць Microsoft Excel 2000 та пакету програм статистичної обробки „Statistica for Windows v.5” (Stat Soft, USA). Всі значення наведено у вигляді (Mm). Для порівняння показників використовувався t-критерій Стьюдента. Різницю вважали достовірною при p<0,05. Для виявлення взаємозв'язку між показниками визначали коефіцієнт кореляції Пірсона.

2. Результати дослідження

Аналіз отриманих результатів засвідчив, що у більшості хворих з ГКС без елевації сегменту ST виявлено порушення ліпідного обміну. Нормальні показники ліпідного профілю були лише у 29 (25,2%) пацієнтів. Виразніші відхилення ліпідного спектру помічено у хворих на ІМ без зубця Q, про що свідчать вищі концентрації ЗХС (на 7,58%), ХС ЛПНЩ (на 9,35%) і ТГ (на 26,5%) порівняно із показниками хворих на НС (p<0,05 для всіх показників). Нормальні та гранично підвищені рівні ліпідів частіше спостерігалися у пацієнтів 1-ї групи (n=38, або 65,5%), ніж у хворих 2-ї групи (n=25, або 43,8%; p<0,05). Це вказує на існування прямої залежності між тяжкістю ІХС і рівнями ліпідів. У пацієнтів з факторами ризику ІХС (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, куріння та ожиріння) виявлено більш виразніші атерогенні зміни ліпідного спектру.

У процесі аналізу початкового стану плазмового гемостазу у хворих з ГКС без елевації сегменту ST виявлено значну депресію фібринолітичного потенціалу крові. Початкові значення ЧЕЛ і ХЗФ в 1,9-3 разів перевищували ці показники у здорових осіб (р<0,001). За показником ЧЕЛ у пацієнтів на ІМ без зубця Q помічено вищий ступінь пригнічення ФА крові порівняно з хворими на НС - (34021,2) проти (28219,7) хв. (p<0,05). Порівняльний аналіз показників плазмового гемостазу в хворих з ГКС без елевації сегменту ST залежно від концентрації ТГ засвідчив, що в осіб з рівнем ТГ понад 1,5 ммоль/л спостерігалося виразніше пригнічення активності системи фібринолізу. Початкові значення ЧЕЛ і ХЗФ у цих пацієнтів відповідно на 21,6% і 27,1% (p<0,05) перевищували аналогічні показники хворих з концентрацією ТГ?1,5 ммоль/л. Встановлено пряму кореляційну залежність між вмістом ТГ та ЧЕЛ (r=0,25; p<0,05). Таким чином, зростання рівня ТГ супроводжується зниженням фібринолітичного потенціалу крові.

Для хворих з ГКС без елевації сегменту ST властиве підвищення рівня маркерів системної запальної відповіді. Так, початковий рівень С-РБ дорівнював (13,2±0,86) мг/л, що в 3,7 разу (p<0,001) перевищувало цей показник у здорових осіб. Концентрація ФГ на 49,1% перевищувала нормативний показник (p<0,001). У хворих кількість лейкоцитів і ШОЕ хоча й були в межах норми, та перевищували останні практично здорових осіб, відповідно, на 26,5 (p<0,001) і 39,6% (p<0,01). При ІМ без зубця Q відзначається більша активація системного запалення порівняно з НС. У хворих на ІМ без зубця Q вміст С-РБ був на 42% вищим, ніж при на НС: (15,6±1,52) порівняно з (10,7±0,56) мг/л (p<0,01). Кількість лейкоцитів перевищувала на 16,1% (p<0,01), ШОЕ - на 60% (p<0,01). Вищі рівні маркерів системного запалення при ІМ без зубця Q, імовірно, є наслідком некрозу міокарда, який є додатковим джерелом запалення [Anzai T. et al., 1997; Pietilд K.O. et al., 1996].

У хворих з ГКС без елевації сегменту ST виявлено залежність показників системної запальної відповіді від ступеня порушення ліпідного обміну. Пацієнти з концентрацією ЗХС більше 5,9 ммоль/л порівняно із обстежуваними з ХС?5,9 ммоль/л мали на 21,9% вищі рівні ФГ - (4,61±0,29) проти (3,78±0,26) г/л (p<0,05), а також більшу кількість лейкоцитів - (7,55±0,31) проти (6,48±0,24) Ч109/л (p<0,01). Рівень С-РБ був значно вищим у осіб із концентрацією ТГ>1,5 ммоль/л, ніж у хворих з вмістом ТГ?1,5 ммоль/л (відповідно (15,6±1,98) і (11,2±0,56) мг/л ) (p<0,05). Встановлено прямий кореляційний зв'язок між вмістом ЗХС і кількістю лейкоцитів (r=0,26; p<0,05) та рівнем ФГ (r=0,32; p<0,05), між вмістом С-РБ та ТГ (r=0,35; p<0,01). На сьогодні механізми запалення в умовах порушення ліпідного обміну вивчено недостатньо. Вважається, що активація системного запалення і підвищення рівня його маркерів у крові можуть бути як причиною порушення обміну ліпідів, так і їхнім наслідком [Gomez-Gerique J.A. et al., 2002; Jovinge S. et al., 1997; Mizia-Stec K. et al., 2003]. У хворих на цукровий діабет, курців і жінок рівні маркерів системного запалення вищі.

З метою оцінки клінічної ефективності раннього застосування симвастатину при НС і ІМ без зубця Q обстежено хворих у динаміці лікування протягом 3 місяців. Пацієнти основної групи (3-тя) (n=56) і групи порівняння (4-та) (n=59) істотно не відрізнялися за анамнестичними, демографічними, лабораторними, електрокардіографічними показниками та лікуванням.

На госпітальному періоді в обох групах хворих виявляли позитивну клінічну динаміку. У хворих, які отримували базисну терапію, кількість нападів стенокардії за добу зменшилася на 78,4% (p<0,001), добова потреба в таблетках нітрогліцерину - на 67,9% (p<0,001). В групі, де приймали симвастатин, ці показники зменшилися більшою мірою (відповідно на 88,1 і 72,4%; p<0,001). Під впливом симвастатину зменшувалася частота досягнення комбінованої кінцевої точки „нефатальний ІМ/рецидив ІМ/ рефрактерна і зворотня стенокардія” (23,2% в 3-й групі проти 40,7% в 4-й; p<0,05). Через 90 діб в усіх хворих зменшилася кількість нападів стенокардії (на 89,6% в 3-й групі, в 4-й - на 76,3%) і добова потреба в таблетках нітрогліцерину (відповідно на 75,4 і 62,7%) (p<0,001 порівняно з початковими значеннями). На цей час у хворих, які приймали симвастатин, частота нападів стенокардії і потреба в нітрогліцерині були помітно меншими (p<0,05), ніж у пацієнтів, яких лікували за стандартною схемою.

З метою об'єктивної оцінки клінічного перебігу захворювання проаналізовано динаміку показників ДМ ЕКГ. На 15-20-ту добу у хворих 3-ї групи сумарна тривалість епізодів БІМ була на 34,0% (p<0,05) меншою, ніж у пацієнтів 4-ї групи. Після виписки зі стаціонару у хворих, котрі приймали симвастатин, спостерігалося подальше зменшення сумарної (на 34,3%; p<0,01), а також середньої тривалості ЕІ (на 27,8%; p<0,01). Також виявлено позитивний вплив симвастатину на показники безбольової ішемії міокарда (ББІМ). З 15-20-ї до 90-ї доби у 3-й групі зменшувалися кількість (на 49,5%; p<0,05) та середня тривалість ЕІ (на 31,4%; p<0,05). Крім цього, за весь період спостереження у цих хворих у 2 рази зменшилася кількість надшлуночкових екстрасистол (p<0,05). У пацієнтів, які отримували базисну терапію, спостерігалася тенденція до поліпшення показників БІМ і ББІМ.

Таблиця 1. Динаміка показників ДМ ЕКГ у хворих з ГКС без елевації сегменту ST (M±m)

Примітка. * p<0,05, ** p<0,01 - порівняно з показниками на 15-20-ту добу; † p< 0,05, †† p< 0,01 - порівняно з показниками групи порівняння.

Таким чином, раннє застосування симвастатину на тлі стандартної антиангінальної терапії у хворих на НС і ІМ без зубця Q покращує клінічний перебіг захворювання на госпітальному і амбулаторному періодах протягом 3 місяців від початку ГКС.

На тлі застосування симвастатину на 15-20-ту добу спостерігалося зниження вмісту ЗХС на 18,0% та ХС ЛПНЩ на 24,3%, а на 90-ту добу відповідно на 27,9% та 34,0% (p<0,001 для всіх показників). До завершення дослідження вміст антиатерогенного ХС ЛПВЩ підвищився на 8,0% (p<0,05), а ТГ знизився на 20,0% (p<0,05). У пацієнтів з групи порівняння достовірної зміни рівнів ліпідів не виявлено. Побічні ефекти симвастатину виявлено у 5 (8,9%) пацієнтів, вони мали помірний характер і не вимагали передчасного припинення гіполіпідемічної терапії.

Аналіз змін показників плазмового гемостазу засвідчив, що на тлі прийому симвастатину на 15-20-ту добу достовірно збільшувався протромбіновий час (p<0,05), що забезпечило чіткіший гіпокоагуляційний стан крові. Імовірно, ця дія симвастатину реалізується через зменшення синтезу ІІІ фактора згортання крові [Ferro D. et al., 2000] та інактивацію VII [Undas A. et al., 2001]. Через 90 діб в усіх хворих відбулося зрушення протромбінового і тромбінового часу в бік гіперкоагуляції, особливо у пацієнтів, які приймали базисну терапію. Це зумовило достовірну різницю зазначених вище показників на користь групи, де приймали симвастатин (p<0,05).

Від активності фібринолітичної системи залежить перебіг ГКС, а також імовірність повторного тромбоутворення. Аналіз динаміки ФА крові свідчить, що на 15-20-ту добу встановлено вкорочення ЧЕЛ і ХЗФ як у основній групі - відповідно на 30,8% (p<0,01) і 28,3% (р<0,05), так і в групі порівняння - на 21,4% (p<0,05) і 12,7% (p>0,05), що вказує на зростання фібринолітичного потенціалу крові. Підвищення ФА крові у хворих 3-ї групи було виразнішим, ніж у пацієнтів 4-ї групи, що, імовірно, зумовлено сприятливим впливом симвастатину на синтез компонентів фібринолітичної системи.

Встановлено, що симвастатин пригнічує експресію ІАП-1 і посилює експресію тканинного активатора плазміногену [Essing M. et al., 1998], тим самим, збільшуючи фібринолітичний потенціал крові. На 90-ту добу виявлено зниження ФА в усіх хворих порівняно з 15-20-ю. Якщо у хворих, які отримували симвастатин, спостерігалася лише тенденція до подовження ЧЕЛ, то в осіб контрольної групи зміни були статистично значущі.

Таким чином, застосування симвастатину у хворих на НС і ІМ без зубця Q зменшує тромбогенний потенціал крові шляхом гальмування зовнішнього шляху згортання крові і підвищення активності фібринолітичної системи, що виявлялося вже на 15-20-ту добу лікування. Прийом симвастатину запобігав виразному зрушенню плазмового гемостазу в бік гіперкоагуляції на амбулаторному періоді захворювання. Позитивна динаміка показників плазмового гемостазу під впливом симвастатину, імовірно, сприяє поліпшенню коронарного кровообігу, що підтверджується покращенням клінічних показників і параметрів ДМ ЕКГ.

Враховуючи важливу роль запалення у дестабілізації атеросклеротичної бляшки [Davies M.J., 2000; Libby P., 2001], досліджено вплив симвастатину на маркери системного запалення. Достовірне зниження концентрації С-РБ встановлено через 90 діб в обох групах: в групі порівняння (4-та) - на 29,3% - з (13,11,41) до (9,260,48) мг/л (p<0,05), порівняно з початковим рівнем. У основній (3-й) групі спостерігалося більш виразніше зниження цього показника- на 45,2% - з (13,30,88) до (7,290,46) мг/л (p<0,01). Як наслідок через 3 місяці лікування у хворих, які приймали симвастатин рівень С-РБ був на 21,3% (p<0,01) нижчий, ніж у пацієнтів з групи порівняння. В ті ж самі строки встановлено достовірне зниження концентрації ФГ (на 15,0%) лише в групі, де приймали симвастатин. В 4-й групі спостерігалася лише тенденція до зниження згаданих вище показників. Зменшення кількості лейкоцитів у крові хворих 3-ї групи (на 15,4%) спостерігалося раніше, ніж в 4-й - вже на 15-20-ту добу лікування.

Додатково проаналізовано динаміку маркерів запалення у хворих на НС і ІМ без зубця Q. У пацієнтів з НС на тлі терапії симвастатином вже на 15-20-ту добу достовірно знижувався рівень С-РБ (на 26,6%) порівняно з початковим (p<0,01), а на 90-ту - на 45,3% (p<0,001). У підгрупі порівняння зниження рівня С-РБ спостерігалося лише через 90 діб - на 20,2% (p<0,05). Наприкінці дослідження у хворих, які приймали симвастатин, рівень С-РБ був на 25,5% (p<0,05) нижчим, ніж у пацієнтів, яких лікували стандартно. Такої закономірності не виявлено у хворих на ІМ без зубця Q. Порівняльний аналіз динаміки рівня С-РБ при ІМ без зубця Q засвідчив, що напрямок його змін до 90-ї доби мав позитивний характер в усіх хворих і не залежав від додавання симвастатину до стандартної терапії. Тобто, за даними зміни вмісту С-РБ, симвастатин виявляв протизапальну активність у осіб без некрозу міокарда. Це узгоджується з результатами експериментальних і гістологічних досліджень, які довели протизапальну активність інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази по відношенню до судинного запалення, а саме такого, яке перебігає в ушкодженій бляшці і асоціюється з ГКС [Crisby M. et al., 2001; Williams J.K. et al., 1998]. Іншою причиною відсутності такої дії у хворих на ІМ без зубця Q може бути короткий період спостереження.

Протизапальний ефект симвастатину не обмежувався тільки зниженням концентрації С-РБ. На тлі приймання симвастатину у пацієнтів з НС помічено зниження рівня ФГ (на 21,1%; p<0,05) і вмісту лейкоцитів. У хворих на ІМ без зубця Q, які отримували ліпідкоригуючу терапію, достовірне зниження вмісту лейкоцитів спостерігалося раніше (на 15-20-ту добу), ніж у пацієнтів підгрупи порівняння (на 90-ту добу).

Таким чином, раннє призначення симвастатину у хворих з ГКС без елевації сегменту ST сприяє зменшенню активності системного запалення, що супроводжувалося сприятливим клінічним перебігом захворювання. Швидке зниження вмісту С-РБ на тлі терапії симвастатином помічено тільки у хворих на НС. Можна припустити, що швидка протизапальна дія сприятиме стабілізації атеросклеротичних бляшок і зменшенню частоти несприятливих ішемічних „подій”.

Згідно з даними клінічних досліджень, минуща ішемія міокарда є прогностично несприятливим чинником при ГКС, асоціюється з високим ризиком кардіальних ускладнень [Шумаков В.А. та співавт., 2001; Patel D.J. et al., 1998]. Аналіз даних ДМ ЕКГ засвідчив, що у хворих на НС доповнення стандартної антиангінальної терапії симвастатином сприяє зменшенню вираженості ішемії міокарда, особливо ББІМ: вже на 15-20-ту добу лікування зменшилася кількість епізодів ББІМ на 55,5% (p<0,05), до 90-ї - на 76,7% (p<0,01). Паралельно з цим скоротилася тривалість ББІМ, що виявлялося зменшенням середньої і сумарної тривалості ЕІ як на 15-20-ту (відповідно на 13,2%; p>0,05 та 59,3%; p<0,05), так і 90-ту добу (на 48,8 та 73,4%; p<0,01). У пацієнтів, які отримували базисну терапію, також зменшилася частота і тривалість ББІМ, але зміни не були достовірними. Вплив ліпідкоригуючої терапії на БІМ був виражений меншою мірою і супроводжувався зменшенням сумарного значення інтегралу зміщення сегменту ST (СЗІЗ - сума добутків середньої амплітуди зміщення сегменту ST і тривалості ЕІ) як на 15-20-ту (на 47,6%), так і на 90-ту добу (на 51,9%; p<0,01) порівняно з початковими значеннями. Позаяк позитивна дія симвастатину простежувалася вже на 15-20-ту добу, протиішемічний ефект, імовірно, був зумовлений стабілізацією плазмової ланки гемостазу і відновленням ендотеліальної функції артерій [Duрuis J. et al., 1999; Libby P. et al., 2000], що поліпшує коронарний кровообіг на субсегментарному рівні.

У хворих на ІМ без зубця Q аналізували дані ДМ ЕКГ, одержані на 15-20 і 90-ту добу лікування. Помічено позитивний вплив ліпідкоригуючої терапії переважно на показники БІМ. На 15-20-ту добу лікування сумарна тривалість ЕІ та СЗІЗ сегменту ST були достовірно меншими в підгрупі, де призначали симвастатин, ніж у хворих, яким було призначено лише стандартну терапію (відповідно на 38,3 і 31,6%; p<0,05). На 90-ту добу лікування порівняно з 15-20-ю добою, в обох підгрупах поліпшилися показники, які характеризують тривалість і вираженість БІМ. Позитивна дія гіполіпідемічної терапії на ББІМ була менш виразною. При ІМ можливі інші механізми протиішемічної дії cтатинів: зменшення реперфузійного пошкодження міокарда внаслідок обмеження інфільтрації лейкоцитами [Lefer A.M. et al., 1999], цитопротекторна дія на кардіоміоцити [Satoh K. et al., 2000].

Таким чином, призначення симвастатину на тлі стандартної антиангінальної терапії при НС і ІМ без зубця Q зменшує вираженість минущої ішемії міокарда. У хворих на НС симвастатин сприяв зниженню частоти і тривалості епізодів ББІМ. Натомість у пацієнтів на ІМ без зубця Q додаткове призначення ліпідкоригуючої терапії призводить до зменшення тривалості епізодів БІМ.

Аналіз динаміки показників ВЕМ засвідчив, що через 3 місяці після розвитку ГКС в 3-й і 4-й групах поліпшилися ці показники порівняно з 15-20-ю добою, що свідчить про відновлення толерантності до фізичного навантаження. Але достовірне збільшення об'єму виконаної роботи (на 23,3%), тривалості ВЕМ-тесту (на 19,5%), максимальної ЧСС на висоті навантаження (на 7%) (p<0,05 для всіх значень) встановлено тільки в групі, де приймали симвастатин.

Терапія симвастатином також сприяла зменшенню ступеня ішемії міокарда під час фізичного навантаження: у хворих основної групи істотно зменшилася сумарна величина депресії сегменту ST (на 27,4%; p<0,01). Вищі показники максимальної ЧСС і приросту ЧСС, а також менші величини сумарної величини депресії сегменту ST на останньому етапі навантажувального тесту через 90 діб лікування опосередковано вказують на збільшення коронарного резерву у хворих, які приймали симвастатин. Поліпшення результатів ВЕМ, імовірно, пов'язане з відновленням ендотеліальної функції [Feron O. et al., 2001], внаслідок чого нормалізуються вазодилататорні механізми субсегментарних коронарних артерій, а відтак поліпшується перфузія міокарда і переносимість фізичного навантаження.

Серед пацієнтів з окремими клінічними формами ГКС без елевації сегменту ST виразніша дія симвастатину на толерантність до фізичного навантаження спостерігалася при НС. Через 90 діб у пацієнтів, які приймали гіполіпідемічну терапію, стосовно підгрупи порівняння були вищі показники працездатності, а саме потужності останнього етапу навантаження (на 23,3%; p<0,05), загального об'єму виконаної роботи (на 51,1%; p<0,05), тривалості педалювання (на 27,3%; p<0,01). У пацієнтів 3А підгрупи також зменшилися ЕКГ-прояви ішемії на останньому етапі ВЕМ-тесту, про що свідчить достовірне зменшення сумарної величини депресії сегменту ST (на 25,1%; p<0,05). У хворих на ІМ без зубця Q позитивний вплив симвастатину на толерантність до фізичного навантаження був вираженим меншою мірою.

У процесі вивчення причин припинення ВЕМ нами встановлено, що через 90 діб гіполіпідемічної терапії зменшилася частота припинення ВЕМ-тесту внаслідок депресії сегменту ST порівняно з групою порівняння (p<0,05). У 3-й групі порівняно з 4-ю спостерігалася тенденція до збільшення кількості пацієнтів, які досягнули порогове навантаження 75-125 Вт.

Таким чином, призначення симвастатину додатково до базисної антиангінальної терапії сприяє ефективнішому відновленню толерантності до фізичного навантаження через 90 діб, коли вирішується питання про працездатність у хворих. Зменшення ЕКГ-проявів ішемії міокарда при фізичному навантаженні у цих пацієнтів опосередковано вказує на збільшення коронарного резерву.

Висновки

ліпідний ішемічний симвастатин стенокардія

У дисертації досягнуто вирішення актуальної наукової задачі кардіології - підвищення ефективності лікування НС і ІМ без зубця Q шляхом раннього призначення симвастатину завдяки його позитивному впливу на клінічно-функціональні показники, стан ліпідного обміну, плазмового гемостазу та активність системного запалення.

1. Раннє (з першої доби госпіталізації) застосування симвастатину в дозі 20 мг/добу у хворих на НС і ІМ без зубця Q поліпшує клінічний перебіг захворювання в госпітальний і амбулаторний періоди протягом 3 місяців від початку ГКС.

2. Для хворих з ІМ без зубця Q, на відміну від пацієнтів з НС, характерні виразніші атерогенні зміни ліпідного спектру і більше пригнічення фібринолітичної активності крові. У пацієнтів з ГКС без елевації сегменту ST збільшення концентрації ТГ супроводжується зниженням фібринолітичного потенціалу крові.

3. Розвиток ІМ без зубця Q супроводжується вищою активацією системного запалення порівняно з НС, що виявляється вищим рівнем С-РБ (на 42%). У пацієнтів з ГКС без елевації сегменту ST існує пряма кореляційна залежність між вмістом С-РБ та ТГ.

4. Застосування симвастатину в дозі 20 мг/добу у хворих з ГКС без елевації сегменту ST супроводжується зниженням ХС ЛПНЩ на 24,3% на 15-20-ту добу, а на 90-ту - на 34,0%. Вплив симвастатину на плазмовий гемостаз виявляється підвищенням фібринолітичної активності крові.

5. Рання гіполіпідемічна терапія у пацієнтів з ГКС без елевації сегменту ST призводить до зниження рівня маркерів запалення - С-РБ і фібриногену. Швидке зниження вмісту С-РБ на тлі терапії симвастатином встановлено тільки у хворих на НС, чого не спостерігається у хворих на ІМ без зубця Q.

6. На підставі результатів добового моніторування ЕКГ встановлено, що включення симвастатину в комплекс антиангінальної терапії потенціює антиішемічну і антиаритмічну дію традиційних засобів, зменшуючи вираженість ішемії міокарда і частоту надшлуночкових екстрасистол. У хворих на НС використання симвастатину сприяє зниженню частоти і тривалості епізодів безбольової міокардіальної ішемії, а у пацієнтів на ІМ без зубця Q - зменшенню тривалості епізодів больової ішемії міокарда.

7. Додаткове призначення симвастатину до стандартної терапії у хворих з ГКС без елевації сегменту ST сприяє ефективнішому відновленню толерантності до фізичного навантаження через 90 діб лікування, що виявляється збільшенням об'єму виконаної роботи (на 23,3%) і тривалості ВЕМ-тесту (на 19,5%). Під впливом симвастатину зменшуються ЕКГ-прояви ішемії міокарда на висоті фізичного навантаження, що опосередковано вказує на збільшення коронарного резерву.

Практичні рекомендації.

1. Враховуючи високу антиатерогенну ефективність, протизапальну і антитромботичну активність симвастатину, його призначення доцільне хворим на НС і ІМ без зубця Q з першої доби госпіталізації на тлі стандартної медикаментозної терапії.

2. Застосування симвастатину у хворих з ГКС без елевації сегменту ST дає змогу стабілізувати плазмову ланку гемостазу завдяки посиленню фібринолітичного потенціалу крові.

3. З метою об'єктивної оцінки важкості стану і ефективності лікувальних заходів у хворих на НС і ІМ без зубця Q як додатковий метод обстеження можна рекомендувати динамічне проведення добового моніторування ЕКГ.

4. У хворих з ГКС без елевації сегменту ST раннє призначення симвастатину дає змогу істотно підвищити переносимість фізичного навантаження, що важливо для швидкого відновлення працездатності.

Література

1. Нетяженко В.З., Юрочко Б.М., Пономарьова Г.В., Степанчук М.М. Клінічна ефективність раннього застосування симвастатину при гострих коронарних синдромах без елевації сегмента ST і його вплив на маркери запалення // Серце і судини. - 2005.- №1.- С. 67-74.

2. Нетяженко В.З., Юрочко Б.М. Вплив терапії статинами на вираженість ішемії міокарда за даними холтерівського моніторингу ЕКГ та толерантність до фізичного навантаження у хворих на нестабільну стенокардію // Серце і судини. - 2005.- №3.- С. 77-83.

3. Юрочко Б.М. Вплив симвастатину на толерантність до фізичного навантаження у хворих з гострим коронарним синдромом без елевації сегменту ST // Сімейна медицина. - 2005.- №3.- С. 79-81.

4. Юрочко Б.М. Взаємозв'язок показників ліпідного обміну, плазмового гемостазу і маркерів системного запалення у хворих на гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST // Кровообіг та гемостаз. - 2005.- №3-4.- С. 73-79.

5. Деклараційний патент України на корисну модель „Спосіб прогнозування перебігу нестабільної стенокардії” / Нетяженко В.З., Юрочко Б.М. (19) UA (11) №10027 U (51) 7 A61B5/021 G01N33/49 (21) Заявка на видачу патенту №200505180 від 31.05.2005 р. Рішення про видачу патенту від 10.08.2005р. (46) Опубліковано 17.10.2005 р., Бюл. „Промислова власність” №10, книга 1, С. 5.17.-5.18.

6. Нетяженко В.З., Юрочко Б.М., Хоменко М.Б., Михайлова Т.С. Стан ліпідного обміну у пацієнтів з гострими коронарними синдромами без елевації сегмента ST у поєднанні з гіпертонічною хворобою // Матеріали Української науково-практичної конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні”. - Київ, 2004. - С. 104.

Размещено на Allbest.ru