Біохімічні механізми пошкодження ферментних систем біотрансформації ксенобіотиків печінки за умов опікової травми шкіри та корекції антиоксидантами триметазидином і мексидолом

9. Дмитрієва К.Ю. Вплив опікового ураження шкіри на фармакологічний ефект напроксену та диклофенаку у щурів// Biomedical and Biosocial Anthropology. Матеріали IV Української науково-практичної конференції з міжнародною участю “Актуальні питання фармакології”(7-8 жовтня 2004 року).- Вінниця. - 2004.- №3.- С.32-35.

10. Дмитрієва К.Ю. Вплив опікового ураження шкіри на процеси елімінації диклофенаку натрію у щурів// Матеріали науково-практичної конференції “Біопсихосоціальні аспекти здоров'я”(13-14 жовтня 2005).- Вінниця.- 2005.- С.22-24.

11. Дмитрієва К.Ю., Личик Г.З., Черв'як М.М., Сливка О.Я. Роль оксидативного стресу в інгібуванні активності гальмування ферментів біотрансформації ксенобіотиків печінки щурів при опіковому ураженні шкіри// Український біохімічний журнал. Матеріали ІХ Українського біохімічного з'їзду(24-27 жовтня 2006 року).- Харків.- Т.2. - С.49 (автору належить фактичний матеріал).

12.Дмитрієва К.Ю., Пентюк О.О. Потенційна небезпека зростання фармакологічної дії та токсичності нестероїдних протизапальних препаратів при опіковій травмі// Інформаційний лист № 02.- ЦНТЕІ ВТЕІ КНТЕУ, 2006.- 2 с.

АНОТАЦІЯ

Дмитрієва К.Ю. Біохімічні механізми пошкодження ферментних систем біотрансформації ксенобіотиків печінки за умов опікової травми шкіри та корекції антиоксидантами триметазидином і мексидолом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.32. - медична біохімія. - Національний медичний університет імені О.О.Богомольця, Київ, 2007.

Опікове ураження шкіри викликає пригнічення активності ксенобіотик-метаболізуючих ферментів в печінці щурів, максимум якого припадає на перший тиждень з подальшою нормалізацією протягом місяця. Найбільше гальмуються активності цитохромів Р4502Е1, 2С та 3А та ферментів кон'югації, менше цитохромів Р4501А2, 2D і арілестерази. На рівні цілісного організму це проявляється сповільненням елімінації модельних препаратів - амідопірину та ацетаніліду, лікарських засобів диклофенаку натрію і напроксену, зростанням їх анальгетичної дії. Ці зміни корелюють з підвищенням рівня малонового діальдегіду, дієнових кон'югатів, карбонільних груп білків, нітратів та нітритів, фактору некрозу пухлини-альфа та інтерлейкіну-6, активності ксантиноксидази та оксидази D-амінокислот і падінням активності супероксидисмутази та каталази і асоціюються з ультраструктурними та біохімічними змінами в печінці (деструкція мембран ендоплазматичного ретикулуму та мітохондрій, посилення солюбілізації компонентів мікросомальних мембран). Триметазидин переважає мексидол як за величиною мембранопротекторної дії, так і за здатністю захищати систему біотрансформації ксенобіотиків від опікового ураження.

Ключові слова: метаболізуючі ферменти, цитохром Р450, біотрансформація, опікова травма, триметазидин, мексидол, диклофенак натрію, напроксен.

АННОТАЦИЯ

Дмитриева Е.Ю. Биохимические механизмы повреждения ферментных систем биотрансформации ксенобиотиков печени при ожоговой травме кожи и корекции их антиоксидантами триметазидином и мексидолом. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидита медицинских наук по специальности 14.01.32. - медицинская биохимия.- Национальный медицинский университет имени А.А.Богомольца, Киев, 2007.

Диссертация посвящена изучению биохимических механизмов влияния ожоговой травмы кожи на систему биотрансформации ксенобиотиков и оценке протекторного действия антиоксидантов триметазидина и мексидола.

Установлено, что ожоговое повреждение кожи уже с первого дня вызывает угнетение активности ферментов первой и второй фазы метаболизма чужеродных веществ в печени крыс. В течение первой недели ожоговой травмы депрессия метаболизирующих ферментов углубляется, а в дальнейшем в течение месяца происходит почти полное восстановление их обычной активности. Под влиянием ожоговой травмы в наибольшей степени угнетаются монооксигеназные активности, зависимые от цитохромов Р4502Е1 (анилингидроксилаза, пара-нитрофенолгидроксилаза), 2С (напроксен-О-деметилаза) и 3А (эритромицин-N-деметилаза) и активность ферментов конъюгации ксеноботиков - фенолсульфотрансферазы, UDP-глюкуронилтрансферазы, глутатион-S-трансферазы. Менее значимым было падение активности цитохромов Р4501А2 (ацетанилидгидроксилаза) и Р4502D (метопролол-О-деметилаза) и арилэстеразы.

Изменения в активности ферментов метаболизма ксенобиотиков являются следствием развития некротических, дистрофических и фибротических изменений в печени, повреждения мембран эндоплазматического ретикулума и митохондрий гепатоцитов. На биохимическом уровне повреждение клеточных мембран проявляються усилением солюбилизаци белка, фосфолипидов и ферментов микросомальных мембран печени под влиянием дезоксихолата натрия и трипсина, снижением количества фосфолипидов и увеличением уровня малонового диальдегида, а на организменном уровне - снижением баръерной функции кишечника и усилением транслокации микроорганизмов.

На уровне целостного организма влияние ожоговой травмы проявляется угнетением биотрансформации модельных препаратов - амидопирина и ацетанилида и снижением экскреции с мочой их метаболитов. У животных и людей с ожогами замедляется элиминация из крови диклофенака натрия и напроксена и усиливается их анальгетическая активность.

Степень угнетения ферментных систем и элиминации ксенобиотиков тесно коррелирует с выраженостью оксидативного и нитрозативного стресса и воспалительного процесса, в частности, с повышением уровня малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, карбонильных групп белков, нитратов и нитритов, фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-6, усилением активности прооксидантных ферментов ксантиноксидазы и оксидазы D-аминокислот, снижением активности антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы и каталазы.

Применение мексидола и триметазидина препятствует развитию оксидативного и нитрозативного стресса и воспалительного синдрома, уменьшает выраженность повреждения мембранных структур гепатоцитов и угнетения ферментов метаболизма ксенобиотиков, способствуют быстрейшему восстановлению процессов элиминации лекарственных средств. Триметазидин превосходит мексидол как за величиной мембранопротекторного действия, так и за способностью защищать систему биотрансформации ксенобиотиков от ожогового повреждения.

Ключевые слова: метаболизирующие ферменты, цитохром Р450, биотрансформация, ожоговая травма, триметазидин, мексидол, диклофенак натрия, напроксен.

SUMMARY

Dmytriieva K.Y. Biochemical mechanisms of xenobiotic - metabolising enzymes damage's of a liver in consequence of the burn trauma of skin and its correction by antioxidants - trimetazidine and mexidol. - Manuscript.

Dissertation on the scientific degree of the Candidate of Medical Sciences graduation in the speciality 14.01.32.- Medical Biochemistry.- О.О.Bogomolets National Medical University, Kyiv, 2007.

The burn damage of skin causes the inhibition of xenobiotic-metabolising enzymes activity in a liver of rats with maximal presentations during the first week with the further normalization within a month. Have been to the greatest degree decreased activity of cytochromes Р4502Е1, 2С and 3А and enzymes of conjugation, in smaller - cytochromes Р4501А2, 2D and arylesterase activity. At a level of an integral organism it was shown by delay of elimination test-substances - amidopyrine and acetanilide, and also medication - sodium diclofenak and naproxen, with increase in their analgetic action.

These changes correlated with increase of levels malonic dialdehyde, diene conjugates, carbonyl groups of proteins, nitrates and nitrites, the TNFб and IL-6, the increase of xantineoxidase and oxidase D-amino acids activities, and also decrease of superoxide dismutase and catalase activities.

They also were associated with ultrastructural and biochemical changes in a liver (the destruction of endoplasmic reticulum membranes and mitochondrions, the enhance of solubilization of microsomal membranes). Trimetazidine surpassed mexidol both on the rate of membraneprotective actions, and on the ability to protect systems of xenobiotic's biotransformation from burn damages.

Key Words: Drug-metabolizing enzymes, cytochromes Р450, biotransformation, burn trauma, trimetazidine, mexidol, diclofenak, naproxen.

Размещено на Allbest.ru