Профілактика та лікування гестаційних і перинатальних ускладнень у пацієнток з асоційованою вірусно-бактеріальної інфекцією

Порівнюючи показники в досліджуваних групах, ми прийшли до висновку, що контингент жінок з АІ має потребу в поглибленому обстеженні та лікуванні ще на стадії планування вагітності як в умовах жіночої консультації, так і в умовах гінекологічного стаціонару.

Групи жінок для дослідження формували до настання вагітності за принципом репрезентативності. Критеріями для добору груп були обтяжений акушерський анамнез (мимовільні аборти, передчасні пологи, ЗВУР плода, ПН, ВУІ та рання неонатальная смерть недоношених). За віком, сімейним і соціальним статусом, віком menarhe групи невагітних жінок не мали вірогідно значимих розходжень. Єдиною відзначальною ознакою були об'єм і якість реабілітаційної терапії. Групи формували за методом випадкового вибору: групі жінок I Н (102 жінки) призначили реабілітацію за розробленою програмою, у групі II Н (114 жінок) лікування проводили згідно з наказом МОЗ № 503 від 28.12.2002 р.

Був вивчений стан мікробіоценозу генітального тракту, проведена оцінка стану генеративної функції жінок із застосуванням функціональних, гормональних й інструментальних методів дослідження. Вивчали показники клітинного, гуморального імунітету та факторів неспецифічного захисту, визначали маркери автоімунного процесу, а також були вивчені особливості гістологічної структури ендометрія та стан його рецепторного апарату.

При бактеріологічному обстеженні в досліджуваних групах були виявлені вірусно-мікробні асоціації, які найчастіше зустрічалися:

ВПГ + хламідії + гриби роду Candida - 30,103,12%;

ЦМВ + уреа-, мікоплазма + гриби роду Candida - 23,152,87%;

ЦМВ + уреа-, мікоплазма + трихомонади + хламідії + гриби роду Candida - 19,912,72%;

ВПГ + хламідії + бактеріальний вагіноз - 17,152,56%.

У 47,7% випадків серед 216 жінок була відзначена стійкість до 5 та більше видів антибіотиків, давність захворювання від 3 до 5 років зареєстрована у 49,5%, частота рецидивів запальних захворювань геніталий склала до 3,50,2 на рік, що свідчило про неефективність проведеної раніше протизапальної терапії.

При дослідженні генеративної функції невагітних жінок (216) досліджуваних груп було виявлено, що двофазний цикл із недостатністю лютеїнової фази зареєстрований у 1,48 % випадків. Причиною недостатності лютеїнової фази були: гіперандрогенія (31,02%), гіпофункція яєчників (28,2%), гіпотиреоз (22,22%). У кожної п'ятої пацієнтки (18,5%) не було виявлено порушень МЦ.

Отримані нами дані при гістероскопії у пацієнток з наявністю тривалого запального процесу геніталій підтверджують дані інших авторів (Н.О. Землянська, 2003; Чайка В.К. та ін., 2005), однак найбільш інформативним було зіставлення клінічних проявів порушення менструальної функції, гістероскопічної картини та даних гістологічного дослідження ендометрія. При вивченні біоптатів слизової оболонки матки виявлено, що в 35,1% випадків структура ендометрія не відповідала досліджуваному дню МЦ, ендометрій мав недостатність секреторних перетворень, у 68,13,2% діагностували ХЕ при відсутності виразних клінічних проявів. В результаті перенесеного запалення у 33,8% хворих розвивалися склероз спіральних судин функціонального шару ендометрія (80,52,7%) й фіброз строми базального шару ендометрія (36,13,3%), що призводило до порушення регенерації та нерівномірного впливу статевих гормонів на рецепторний апарат ендометрія. Фіброз строми також призводив до розвитку поліпів (59,73,3%) та осередкової гіперплазії ендометрія (43,13,4%).

При дослідженні рецепторного апарату пацієнток із ХЕ виявлено, що в 86,42,8% випадків експресія рецепторів до естрогенів у фазі проліферації як у стромі, так і в залозах була зниженою, у 56,54,1% цілком була відсутня експресія рецепторів до П у фазі середньої та пізньої проліферації. При визначенні ступеня рецепторної недостатності у жінок з ХЕ нами встановлено, що I ступінь естрогенної рецепторної недостатності в залозах ендометрія розвинувся в 8,162,3% випадків, II - у 79,93,4%, III - у 12,92,8%. У стромі естрогенна рецепторна недостатність I ступеня мала місце в 8,122,3% випадків, II - у 74,23,6%, III - у 17,73,2%. У 4,11,6% жінок з ХЕ виявили повну відсутність рецепторів у ендометрію, що пов'язано нами з тривалістю захворювання більше 5 років, наявністю АІ з частими загостреннями більше 4 разів на рік і більше 3 внутрішньоматкових втручань в анамнезі у зв'язку з мимовільними чи штучними абортами.

У зв'язку з отриманими результатами дослідження, які узгоджуються з аналогічними дослідженнями інших авторів (S. Logan et all., 2005; M. Enders, 2005), для відновлення репродуктивної функції у даного контингенту жінок необхідно, крім нормалізації гормональної функції яєчників, відновлення експресії рецепторів у ендометрію до стероїдних гормонів у поєднанні з нормалізацією імунологічної реактивності організму, що дає можливість досягти ремісії запального процесу.

Нами проналізоровані показники імунологічної реактивності, які включають Т- і В-клітинний, гуморальний імунітет, фактори неспецифічного захисту, а також маркери автоімунного процесу - рівень АФЛА до ХГЛ.

Найзначніші порушення показників імунного статусу реєстрували у пацієнток з давністю захворювання більше 5 років.

Виявлено зниження майже всіх показників Т- і В-клітинного імунітету у порівнянні з аналогічними показниками як у жінок контрольної, так і групи пацієнток з давністю захворювання до 3-х років, за винятком показника СД16+. У цій же групі показник комплементу був достовірно нижчим за контрольний (р<0,05), а кількість циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) істотно перевершувала аналогічний показник у здорових жінок.

Вищеописані зміни показників імунної системи можна інтерпретувати як стан вторинного імунодефіциту. В даний час у літературі є відомості про взаємозв'язок хронічних вірусних інфекцій, зокрема ЦМВ і ВПГ, із розвитком автоімунних порушень (М.В. Башликова та ін., 2001; А.І. Мальцева, 2003).

Жінки з АІ були обстежені на наявність АФЛА, АКЛА та ВА. При скринінговому обстеженні у 19,92,7% пацієнток виявлено підвищений рівень досліджуваних автоантитіл.

З урахуванням отриманих даних розроблено алгоритм обстеження пацієнток та послідовних реабілітаційних заходів щодо них у передгравідарному періоді. Ефективність проведених заходів оцінювали за клінічним параметрами, мікробіологічним дослідженням, показниками гормональної й імунної систем, кількістю загострень запального процесу та тривалістю ремісії, вилікуваності від бактеріальної інфекції.

Перебіг даної вагітності у жінок, які перебували під спостереженням, залежав від об'єму та якості проведеного лікування на стадії планування вагітності. Частота ускладнень вагітності в групі II Б була вірогідно вищою в порівнянні з аналогічними показниками в групі вагітних I Б, що вказує на, безсумнівно, позитивну роль патогенетично обґрунтованої передгравідарної підготовки. Частоту рецидивів хронічного запального процесу реєстрували в обох групах.

Загострення інфекційного процесу в ранньому терміні гестації (період органогенезу) не могло надалі не позначитися на перебігу вагітності та стані плода. Типовий перебіг інфекційного процесу в досліджуваних групах зустрічали приблизно з однаковою частотою (I Б - 14,85,1%, II Б - 18,43,9%, р>0,05). Субклінічний, легший перебіг достовірно частіше спостерігали у пацієнток основної (I Б) групи: 57,35,1% проти 31,64,7 у пацієнток групи порівняння (р<0,05). Загострення автоімунного процесу мало місце у вагітних I Б групи в 9,4% і у жінок II Б групи в 18,4% випадків (р<0,05).

Перебіг теперішньої вагітності в основній (I Б) і групі порівняння (II Б) ускладнився прееклампсією (10,42% і 15,31%, р<0,05), загрозою переривання вагітності (27,08% і 51,02%, p<0,05), загрозою передчасних пологів (6,25% і 17,85%, p<0,05), анемією вагітних (21,9% і 44,9%, p<0,05), ПН (7,3% і 21,4%, p<0,05), ЗВУР плода (4,2% і 9,2%, p<0,05). Результат вагітності в групах обстежуваних вагітних з АІ.

Відсоток оперативних втручань був у 1,4 разу більшим в групі жінок II Б у порівнянні з аналогічним показником у групі I Б. Провідними ускладненнями пологового акту в порівнюваних групах були (група I Б і II Б) слабкість пологової діяльності - 9,33,1% і 23,24,7% (p<0,05), гостра гіпоксія плода - 9,33,1% і 20,74,5% (p<0,05), які стали показаннями для оперативного розродження. Гіпотонічні кровотечі в ранньому післяпологовому періоді відзначали в 1,67 разу частіше в групі II Б, що стало наслідком факторів ризику щодо їхнього розвитку (анемія, загострення інфекційного процесу, наявність автоімунних маркерів й ін.).

У структурі показань до кесарева розтину в групах вважали: загострення ВПГ і ЦМВ інфекцій або появу відповідних антигенів за 2 тижні до пологів у цервікальному каналі. Однак у жінок групи II Б загострення вірусних інфекцій відзначали в 2,25 разу частіше, ніж у групі I Б. У зв'язку з вищевикладеним, пацієнтки основної групи прооперовані в плановому порядку в 90% випадків, пацієнтки групи порівняння - переважно за екстреними показниками - 87%.

Післяпологовий період ускладнився в обох групах ендометритом (I Б - 2,3 1,6% і II Б - 9,752,69%, p<0,05), субінволюцією матки (I Б - 4,62,3% і II Б - 12,2 3,6%, p<0,05), анемією (I Б - 19,74,3%, II Б - 39,05,4%, p<0,05), наявністю раневої інфекції (I Б - 2,31,6%, II Б - 12,23,6%, p<0,05). Достовірні зміни частіше відзначали в групі порівняння (II Б), що було обумовлено первісно несприятливим фоном ще до настання вагітності. Проведено комплексне дослідження плацентарної функції, яке включало доплерометрію, УЗД, а також морфологічні методи. Зниження фето- та матково-плацентарного кровотоку виявлене у 23 (28,0 4,4%) вагітних групи I Б й у 38 (46,34,5%) вагітних групи II Б. При ультразвуковій фетометрії ЗВУР плода зареєстрована у кожної 5-ї жінки з групи I Б й у 37,8% жінок з групи II Б, причому II і III ступені тяжкості домінували в групі порівняння, в основній групі переважав I ступінь ЗВУР плода. Ці дані підтверджено при КТГ плода.

При наявності АІ в період загострення в плаценті розвиваються виразніші зміни в порівнянні з вагітними, у яких інфекційний процес перебуває в стадії ремісії. Додатковим фактором, негативно впливаючим на функціональний стан плаценти, є наявність в крові автоімунних і фетальных АТ, на що вказують ряд дослідників (Макацария А.Д. с соавт., 2005; Абубакирова А.М. с соавт., 2005; Дьоміна Т.М., 1999). При макроскопічному дослідженні плацент породілей досліджуваних груп виявлено, що в групі I Б середня маса плацент при доношеній вагітності становить 547,612,4 г. Об'єм плаценти склав у середньому 750,8020,30 см³, площа материнської поверхні - 310,509,02 см², плацентарно-плодовий індекс маси - 0,1600,004.

У групі I Б відзначали наявність ПН у 25,6% випадків, які за ступенем тяжкості розподілились в такий спосіб: компенсована ПН виявлена в 15,30%, субкомпенсована - у 9,10%, декомпенсована - у 1,20% випадків. У групі II Б ПН реєстрували в 72,5% (p<0,05) випадків. За ступенем тяжкості ПН в групі II Б представлена так: компенсована була виявлена в 35% випадків, субкомпенсована - у 27,5%, декомпенсована ПН зустрічалася в 10,0%, що в 8,33 рази частіше, ніж у групі I Б. Характер інфекції, її поширеність і тривалість перебігу визначали за морфологією посліду. Бактеріоскопічно та за допомогою флюоресціюючих АТ у мазках-відбитках і тканині виявляли асоціації збудників: ВПГ і ЦМВ, ВПГ і мікоплазми, ВПГ й умовно-патогенної флори, гриби роду Candida.

При поєднанні АФС з АІ реєстрували виразніші гістологічні зміни: зниження плацентарно-плодового індексу маси, збільшення процентного вмісту міжворсинчастого та плодового фібриноїдів, що реалізовувалося грубими реологічними розладами. Останні виражалися в наявності великої кількості афункціональних зон, крововиливів і тромбозів судин міжворсинчастого простору, звуження якого зменшувало площу зіткнення ворсин з материнською кров'ю. Знижувалися трофічна, дихальна та транспортна функції плаценти.

На підставі клініко-морфологічного аналізу можна констатувати, що перед-гравідарна підготовка та планування вагітності при АІ й обтяженому акушерському анамнезі впливали на перебіг і результат вагітності, нівелювали умови, які сприяють внутрішньоутробному стражданню та/або ЗВУР плода, рецидивуванню інфекційного процесу. Лікування впродовж усього періоду гестації призводило до розвитку субкомпенсованої форми хронічної ПН, при запізнілому курсі лікувально-профілактичних заходів відзначали розвиток декомпенсованої хронічної ПН із тяжкими наслідками для плода та немовляти (гіпоксія, ЗВУР, критичне порушення плодово-плацентарного кровотоку й ін.).

Аналіз динаміки зміни вмісту гормонів фетоплацентарного комплексу показав, що в I триместрі найбільш прогностичними є показники ПЛ, ХГЛ, П. У вагітних групи II Б концентрація в сироватці крові ПЛ, ХГЛ і П достовірно знижувалася як у порівнянні з пацієнтками групи II Б, так і з контрольною групою (p<0,05). Навпаки, концентрація К підвищувалася в обох групах, але особливо це помітно в групі II Б. У вагітних жінок з АІ та перинатальними втратами в анамнезі це пояснюється психоемоційною нестабільністю та очікуванням несприятливого результату вагітності. При відповідній передгравідарній підготовці вплив стресорного фактору не такий виразний, тому і концентрація К хоч і підвищена, але не відрізняється від контролю. Найбільш інформативними для прогнозу ПН є трофобластичний бетахоріальний гонадотропін, АМГФ і ПАМГ. При визначенні концентрації АМГФ у I триместрі вагітності у жінок групи II Б відзначали зниження рівня в 4,2-4,8 разу в порівнянні з контролем, а надалі (II і III триместр) відзначали розходження значень цього показника в групах I Б і II Б, (p<0,05), що свідчить про порушення гормонопродукуючої функції плаценти у вагітних, котрі не одержували передгравідарну підготовку та патогенетичну терапію в повному об'ємі. За даними деяких авторів (Г.В. Чижова, 2003; Л.В. Кумеда, 2005), підвищення концентрації ПАМГ вище 35 нг/мл розцінюється як патологічне. У вагітних групи II Б ці показники були вищими за середні значення порівняно з аналогічними показниками у групі I Б і в контролі (p<0,05). Наявність гормональних змін свідчила про ПН, яка клінічно проявилася перериванням вагітності в групі I Б (10) і в групі II Б (16) у I триместрі вагітності.

Субпопуляційний аналіз лімфоцитів у периферичній крові жінок досліджуваних груп виявив ряд статистично достовірних розходжень у відносному вмісті CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ і CD22+ (рис. 5). У I і III триместрах вагітності в крові жінок, які до початку вагітності одержали реабілітаційні заходи за пропонованою методикою, відсоток CD3+ клітин був нижчим, ніж у крові жінок з групи порівняння, яким не проводили патогенетичну реабілітацію до вагітності (р<0,05). В II триместрі кількість CD3+ в обох групах була приблизно однаковою.

Що стосується Т-хелперів, то цей показник в основній групі відрізнявся від такого в групі порівняння тільки в III триместрі (34,320,31 і 23,010,41) і наближався до аналогічного показника при нормально перебігаючій вагітності (36,500,87). Рівень CD8+ у групі I Б в усіх триместрах був вірогідно вищим, ніж рівень CD8+ у групі порівняння, однак усе-таки залишався нижчим, ніж у контрольній групі. Процентний вміст В-клітин відрізнявся в досліджуваних групах тільки в I триместрі (13,030,12 і 8,810,05; р<0,05).

Особливої уваги заслуговує одна з популяцій імуноцитів - природні клітини-кілери (CD16+). Так, у гетаційні терміни 5-13 тижнів вміст CD16+ значно знижений (7,321,24), у II триместрі відзначають деяке його підвищення (9,381,71), у III триместрі значення його наближається до нижньої межі норми в невагітних жінок (10,742,31). Такі ж зміни рівня CD16+ спостерігали в основній і групі порівняння, однак ці показники були достовірно підвищені в аналогічні терміни при фізіологічній вагітності (р<0,05). Крім зазначених змін Т- і В-клітинного імунітету, значно знижувалася функція фагоцитарних нейтрофілів крові, а також синтез активних форм кисню, визначений за NST-тестом. У групах жінок з АІ відзначали динамічні зміни по триместрах, однак у II групі, де пацієнткам не проводили корекцію імунного статусу до вагітності, відзначені достовірно вищі показники NST-тесту в порівнянні з показниками жінок, яким ця корекція була проведена на стадії планування вагітності (p<0,05).

У вагітних групи порівняння показник комплементу був достовірно нижчим і складав по триместрах відповідно: 34,110,21; 30,280,31; 29,370,24 ум. од. (p<0,05). Можна припустити, що відбувається деяке виснаження системи комплементу в зв'язку з перевантаженням організму під час вагітності знов утвореними ЦІК, рівень яких був підвищеним ще до настання вагітності. У групі I Б цей показник був трохи підвищеним у I триместрі, а в II і III триместрах не відрізнявся від контролю.

Концентрація IgG у досліджуваних групах була достовірно нижчою, ніж у контролі (p<0,05). У групі порівняння цей показник був трохи нижчим, ніж в основній, але достовірну відмінність реєстрували тільки в I триместрі вагітності 8,45 0,11 і 9,650,12 г/л, p<0,05, при значенні 13,520,13 г/л у контрольній групі в ці ж терміни гестації. Зниження концентрації IgG у периферичній крові спостерігали під час пологів і перед ними, а також у випадках мимовільного переривання вагітності. Як підтвердили наші дослідження, це може мати прогностичне значення. Так, кореляційний аналіз виявив зворотний зв'язок між рівнем IgG і кількістю перинатальних утрат (r=-0,55, р<0,05), маркерами АФС (ВА - r=-0,87, IgG АФЛА - r=-0,74, р<0,05). Виявлено також кореляційний зв'язок між концентрацією IgG й іншими показниками: ЦІК (r=-0,71, р<0,05), АТ до ХГЛ (r=-0,61, р<0,05), CD4+/CD8+ (r=-0,72, р<0,05), рівнем тромбоцитів (r=0,71, р<0,05). Рівень IgМ також вірогідно був підвищеним у групах з АІ (p<0,05) у порівнянні з контролем. При кореляційному аналізі виявлено, що рівень IgМ прямо корелює з кількістю мимовільних абортів (r=0,73, р<0,05) і показником комплексної сенсибілізації (r=0,75, р<0,05).

У комплексне дослідження імунного статусу було також включене визначення в крові концентрацій ЦІК, АФЛА й АТ до ХГЛ у динаміці вагітності по триместрах. Нами виявлене динамічне наростання кількості ЦІК по триместрах вагітності та достовірне їхнє розходження в досліджуваних групах як між собою, так і в порівнянні з контролем. Рівень ЦІК також зростав при збільшенні кількості мимовільних абортів в анамнезі, при наявності ЗВУР плода і прееклампсії (p<0,05). АТ до ХГЛ виявлені в 37%, наявність патологічного рівня АФЛА та ВА (+) у 19,35% вагітних групи II Б. У групі I Б при тестуванні даних показників отримано їхні негативні значення.

Таким чином, у жінок з АІ були порушення в імунному статусі за типом вторинного імунодефіциту з розвитком у кожної п'ятої пацієнтки автоімунного синдрому - АФС. Наряду з цим у жінок досліджуваних груп відзначали підвищення рівня ЦІК і сенсибілізації до ХГЛ, що сприяє розвиткові акушерської патології.

Проведені нами гемостазіологічні дослідження у вагітних з АІ показали наявність значних змін в системі гемостазу. Починаючи з I триместра вагітності в жінок була виявлена гіперагрегація тромбоцитів при нормальній їхній кількості, надалі спостерігали гіперкоагуляцію в плацентарній ланці гемостазу (АЧТЧ, тромбіновий час, РМФК, протромбіновий індекс, продукти деградації фібриногену) зі зниженням антикоагулянтної активності (АТ III). У переважній більшості випадків спостерігали помірну та компенсовану гіперкоагуляцію в основній групі жінок, яким до і впродовж вагітності проводили корекцію гемостазу, включаючи ПА та введення низькомолекулярних гепаринів (фраксипарин, клексан). Декомпенсовану гіперкоагуляцію реєстрували в пацієнток групи порівняння (II Б), в основному, за рахунок жінок з патологічним рівнем АФЛА і частих загострень інфекційного процесу під час вагітності. Ці особливості гемостазу пояснюють патогенетичний механізм утрат вагітності при різних термінах гестації, розвитку ПН, ЗВУР та гіпоксії плода.

На підставі проведеного комплексного дослідження нами була розроблена концепція розвитку гестаційних ускладнень у вагітних з АІ .

На наш погляд, у патогенезі переривання вагітності важливу роль відіграють два фактори: гормональний дисбаланс за типом недостатності лютеїнової фази (ендогенний фактор) і наявність АІ (екзогенний фактор). Ці фактори, взаємозалежні між собою, впливають на Т- і В-клітинний імунітет, викликаючи його дисбаланс.

Інфекція відіграє роль пускового агента в активації прозапальних цитокінів, NK-клітин й опосередковано через ці системи призводить до втрати плода. Тривала персистенция АІ з частими травмами ендометрія при вишкрібанні в зв'язку з мимовільними абортами сприяє розвиткові ХЕ, ураженню рецепторного апарата з наступним порушенням нідації й імплантації ембріона та його загибелі. Наявність АФЛА й АТ до ХГЛ призводить до порушення гемостазу за типом патологічної системної гіперкоагуляції (хронічне дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ)), і, як наслідок, виникає порушення мікроциркуляції, розвиток хоріальної та/або ПН, посилення проникності плаценти, у тому числі, для автоантитіл й інфекції. У зв'язку з цим стан плода порушується: можливі ВУІ, хронічна гіпоксія, ЗВУР, внутрішньоутробна загибель плода.

Таким чином, проведені нами дослідження дали можливість доповнити деякі ланки патогенезу розвитку гестаційних ускладнень у пацієнкток з АІ, розробити та впровадити лікувально-профілактичні заходи з урахуванням патогенезу розвитку виявлених ускладнень. Основними принципами цієї програми були: поетапне лікування бактеріальної вірусної інфекції, яке починали з терапії кандидозу, бактеріального вагінозу, трихомоніазу, потім проводили терапію урогенітальної інфекції, при наявності ХЕ та порушенні рецепторного апарату здійснювали відповідну реабілітацію та лікування вірусних інфекцій, що включало імунокорекцію. Після цього проводили відновлення функції органів, які впливають на репродукцію жінки (яєчники, надниркові залози, щитоподібна залоза) з наступним контролем ефективності програми реабілітації та планування вагітності.

Другий етап лікування здійснювали впродовж усього терміну гестації з урахуванням особливостей проявів АІ і викликаних нею порушень імунного статусу (наявності автоімунних й ізоімунних порушень). Лікування проводили під контролем імунологічних, гормональних, мікробіологічних досліджень організму вагітної, а також функціональних (УЗД, фетометрія, доплерометрія, КТГ) досліджень стану плода, а в подальшому і немовлят.

Профілактика та лікування гестаційних і перинатальних ускладнень у пацієнток з АІ була запорукою успішного результату для матері та плода. Особливості патогенезу порушень мікроценозу пологових шляхів і характер перебігу генітальної АІ включали стадійність поширення інфекції та необхідність черговості та вибору адекватної терапії у вагітних у залежності від виду та варіантів поєднання збудників, стадії поширення інфекційного процесу, наявності пов'язаних з ним ускладнень, терміну гестації, стану плода і фетоплацентарного комплексу. При будь-яких варіантах АІ починали лікування з бактеріального вагінозу і кандидозу. До 12 тижнів вагітності призначали локальні антимікробні препарати - універсальні антисептики, які не протипоказані в І триместрі вагітності.

Більш ніж у половини вагітних з бактеріальним вагінозом і в третини з кандидозом був дисбактеріоз кишечнику, причому переважали середньотяжкі форми. При виявленні дисбактеріозу лікування починали поза залежністю від терміну вагітності одночасно з лікуванням порушення мікроценозу піхви. Призначали пероральне введення еубіотиків з живих ліофілізованих лактобактерій і біфідобактерії впродовж 14 днів при I-II ступенях дисбактеріозу та 21 дня у вагітних з III ступенем дисбіозу. Контроль проводили після закінчення лікування та через 2-3 тижні.

Важливим компонентом лікування вагітних з генітальною АІ було проведення системної антибактеріальної терапії. Вибір антибіотика здійснювали з урахуванням терміну вагітності та чутливості мікроорганізмів. В II та III триместрах вагітності для лікування уреаплазмозу, мікоплазмозу та хламідіозу, а також токсоплазмозу використовували антибіотики з групи макролідів. Лабораторний контроль здійснювали через 2-3 тижні після закінчення лікування. Лікування повторювали в період 20-22 тижні вагітності. Одночасно з лікуванням, спрямованим на елімінацію бактеріального збудника, при наявності вірусної інфекції проводили корекцію імунного статусу, яка включала медикаментозні та немедикаментозні підходи. Як лікарський препарат призначали імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення. Імуноглобулін має імунокорегуючий ефект за рахунок вмісту в ньому АТ класу IgG, він знижує активність Т-клітин-кілерів, підвищує рівень Т-супресорів, підвищує нейтралізуючу здатність плазми стосовно вірусів, токсинів і продуктів їхнього метаболізму (В.М. Сєров та ін., 2002).

Протягом вагітності бажаним є проведення 3 курсів лікування: у I, II, III триместрах вагітності. З 28 по 34 тиждень і з 35 по 40 тиждень вагітності інтравагінально застосовували препарати з різним вмістом б-2-інтерферону з метою корекції інтерферонового статусу. Усього проводили 7 курсів впродовж 12 тижнів, перерва між курсами склала 7 днів. Ефективність протирецидивної терапії зростає при поєднанні імуноглобуліну з ПА. Проведення ПА сприяє видаленню токсичних субстанцій, у тому числі мікробних (вірусних), ЦІК, деблокуванню формених елементів крові, поліпшенню мікроциркуляції, функціонування імунної системи, нормалізації тканинного метаболізму, що дуже важливо при лікуванні не тільки вірусно-бактеріальної інфекції, але і ПН, автоімунних захворювань, які є частими супутниками АІ. Впродовж вагітності проводили 3 курси: наприкінці I, у II і III триместрах.

Профілактику (лікування) ПН здійснювали курсами впродовж усього терміну гестації 3-4 рази. Призначали препарати, які регулюють тонус матки. Проводили корекцію реологічних властивостей крові. Використовували препарати-активатори кровообігу, метаболізму та препарати, які нормалізують енергетичний обмін. В додаток до медикаментозного лікування призначали озонотерапію.

Після комплексного лікування здійснювали контрольне обстеження, яке включало оцінку клінічних, ультразвукових і доплерометричних даних, стан мікроценозу піхви, а потім кожні 2 місяці при відсутності скарг і клінічних проявів, проводили динамічне контрольне дослідження за методом ПЛР при лікуванні виділених раніше збудників (уреа-, мікоплазми, хламідії, ВПГ і ЦМВ), визначали титри специфічних імуноглобулінів через 14 днів і через 3 місяці після лікування та за 2-3 тижні до терміну передбачуваних пологів.

Контроль АФЛА, АКЛА, АТ до ХГЛ і ВА виконували в I, II та III триместрах після лікування. Важливим є питання про терміни й оптимальні методи розродження вагітних зі звичним невиношуванням вагітності та інфекцією, яка ускладнилася ПН. При його вирішенні варто оцінити термін вагітності, ступінь компенсації ПН, виразність гіпоксії і ступеня ЗВУР плода, стадії розвитку інфекційного процесу. Загострення вірусної інфекції (клінічні та лабораторні підтвердження) або наявність збудника (ЦМВ, ВПГ) у цервікальному каналі за 2 тижні до майбутніх пологів є показанням для розродження шляхом операції кесарева розтину в плановому порядку, якщо навіть стан внутрішньоутробного плода не порушено. Своєрідним прогностичним тестом є проведена комплексна терапія. Відсутність виразного ефекту від лікування, стабільність або наростання ознак страждання плода вимагають, як правило, абдомінального розродження в плановому або в екстреному порядку.

Показаннями до розродження в плановому порядку є: наявність загострення вірусної (ВПГ, ЦМВ) інфекції або виявлення збудника чи його антигенів у цервікальному каналі після 37 тижнів вагітності; ЗВУР плода, порушення показників матково-плацентарно-плодового кровотоку I ступеня, ехографічні ознаки гіпоксії плода, хронічна інфекція та перинатальні втрати в анамнезі, відсутність ефекту від проведеної терапії; хронічна інфекція й акушерська патологія (тазове передлежання плода, рубець на матці, тяжка прееклампсія й ін.).

Показання до негайного розродження: критичні значення показників кровотоку при доплерометрії; ЗВУР плода III ступеня; відсутність позитивного ефекту від комплексного лікування впродовж 5 днів при ЗВУР плода II ступеня та порушенні матково-плацентарно-плодового кровотоку.

Ведення післяпологового періоду. При абдомінальному розродженні здійснюють інтраопераційне (після пережаття пуповини) внутрішньовенне введення антибактеріальних препаратів широкого спектру дії з наступним їх введенням через 12 і 24 години. За показниками антибактеріальна терапія повинна бути продовжена за загальноприйнятою схемою впродовж 5 днів. У породіль з первинною інфекцією або активацією хронічної вірусної інфекції наприкінці вагітності або після розродження до комплексу лікування включають специфічну противірусну терапію. Необхідність антибактеріальної терапії після пологів через природні пологові шляхи визначають індивідуально.

До клініко-лабораторних критеріїв ефективності проведеної комплексної терапії АІ відносяться такі:

1. Клінічні ознаки:

– відсутність загрози переривання вагітності (біль, кровомазання, ЗВУР);

– відсутність клінічних ознак загострення інфекції (характер виділень з піхви, висипань на зовнішніх геніталіях, дизуричні явища й ін.);

– ультразвукові ознаки ВУІ (багатоводдя, маловоддя, нерівномірність товщини плаценти, її набряк й ін.) і ЗВУР плода.

2. Лабораторні:

– нормалізація аналізів крові та сечі;

– негативні значення наявності антигенів збудників у цервікальному каналі (ПЛР) й IgМ, культуральних досліджень з цервикального каналу, сечі на наявність умовно-патогенної флори.

Як видно з представлених даних, ефективність проведеної передгравідарної підготовки щодо діагностики та лікування інфекції досить висока. Кількість утрат вагітностей у I та II триместрах гестації, передчасних пологів у пацієнток, яким надавали загальноприйняту лікувально-діагностичну допомогу, достовірно (р<0,05) вищі в порівнянні з аналогічними показниками в пацієнток основної групи.

Реабілітація гормональної функції й її відновлення перед плануванням вагітності також зіграли важливу роль у збереженні та розвитку вагітності. Впродовж I половини гестації пацієнтки основної групи продовжували одержувати гормональну корекцію з урахуванням раніше виявлених гормональних порушень (гіпофункція яєчників, гіперандрогенія, гіпофункція щитоподібної залози). У пацієнток основної групи порушення гормонального гомеостазу не носили настільки вираженого характеру в порівнянні з пацієнтками групи порівняння. У зв'язку з вищевикладеним, гормональна підтримка наряду з профілактикою рецидиву інфекційного процесу в I та II триместрах вагітності обов'язкова з метою збереження та розвитку ембріона та профілактики ПН.

З лабораторних досліджень гемостазу найінформативнішими були: кількість тромбоцитів, показники згортання крові, каоліновий час, АЧТЧ, РМФК, фібриноген, продукти деградації фібриногену, АТ ІІІ, протеїн С та S і наявність патологічного антикоагулянту - ВА. Після чого можна встановити наявність або відсутність ДВЗ, ефективність терапії та прогноз результату вагітності, а також порушити питання про дострокове розродження. Застосування екстракорпоральних методів гемокорекції в поєднанні з уведенням інтравенозного імуноглобуліну, антикоагулянтів й антиагрегантів дозволило ефективно відновити гемостазіологічні показники в пацієнток основної групи, тоді як у більш ніж половини пацієнток групи порівняння показники достовірно відрізнялися, і їхній стан можна розцінити як хронічний ДВЗ-синдром. Це свідчило про наявність патологічної гіперкоагуляції, яку частково купірували при проведенні загальноприйнятої терапії, і ефект утримувався недовго - впродовж 7-10 днів. У пацієнток основної групи ефект від проведеної терапії зберігався 30-45 днів, що давало можливість пролонгувати вагітність і уникнути декомпенсованої ПН в більшості випадків.

Інформативними показниками імунної системи, що дозволяють прогнозувати ускладнення перебігу вагітності та результат пологів, були такі: CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, ЦІК, комплемент, рівень АКЛА IgG, рівень АФЛА IgG, ВА, а також показник сенсибілізації - АТ до ХГЛ. Отримані результати імунологічних досліджень після лікування жінок порівнюваних груп за різними методиками свідчили, що в жінок основної групи показники клітинного та гуморального імунітету достовірно змінювалися убік нормалізації, відновлювалася Т- і В-клітинна кооперація, знижувався показник CD16 (NK), а також ЦІК, АТ до ХГЛ, АФЛА й АКЛА IgG достовірно наближалися до показників у контрольній групі, тоді як у пацієнток групи порівняння показники імунної системи не досягали значень контрольної групи. При дослідженні стану здоров'я немовлят від матерів з АІ встановлено, що у дітей, матерям яких проводили реабілітацію за двохетапною програмою до та впродовж вагітності, перебіг раннього неонатального періоду характеризувався компенсованим порушенням процесів адаптації, частота захворювань у них була значно знижена в порівнянні з дітьми, матері яких одержували загальноприйняту терапію відповідно до нормативних документів.

Отримана клінічна інформація про особливості розвитку, гестаційні та перинатальні ускладнення при наявності АІ у жінок, розроблений, науково обгрунтований і впроваджений комплекс профілактичних, реабілітаційних і лікувальних заходів дає можливість знизити питому вагу ускладнень вагітності, перинатальної захворюваності та смертності: частоту утрат вагітності - у 1,76 рази; частоту гестаційних ускладнень - у 2,10 рази; тяжкість інфекційного процесу - у 2,45 рази; асфіксію немовлят - у 2,82 рази; ЗВУР - у 3,25 рази; тяжкі форми неонатальної інфекції - у 3,72 рази.

ВИСНОВКИ

У дисертації приведене нове вирішення актуальної проблеми акушерства та гінекології - зниження частоти ускладнення вагітності та пологів, перинатальної захворюваності та смертності у пацієнток з перинатальними втратами в анамнезі й асоційованою інфекцією (АІ). На підставі вивчення асоціацій мікробних факторів, гормонального профілю, імунного статусу, у тому числі - автоімунних фетальних маркерів, особливостей гістоструктури плаценти й ендометрія, а також його рецепторів до статевих стероїдних гормонів, стану фетоплацентарного комплексу та здоров'я немовлят, розроблена та впроваджена в практику комплексна поетапна програма організаційних і лікувально-профілактичних заходів, що дозволило знизити частоту патології вагітності та поліпшити перинатальні результати у жінок з АІ.

1. Установлено, що частота АІ у жінок з перинатальними втратами в анамнезі складає 84,38%. Найбільш значимими факторами ризику розвитку АІ є: обтяжений акушерсько-гінекологічний й інфекційний анамнез, часті тривалі та тяжкі рецидиви інфекції впродовж вагітності, поєднання двох і більше інфекційних агентів в асоціаті, наявність первинного інфікування під час вагітності, відсутність патогенетично обґрунтованого курсу підготовки та планування вагітності й адекватних лікувально-профілактичних заходів впродовж гестаційного періоду.

2. Найчастішими ускладненнями у вагітних з АІ є: загроза переривання вагітності (84,5%), плацентарна недостатність (ПН) (88,9%), затримка внутрішньоутробного розвитку плода (23,4%), хронічна гіпоксія плода (64,5%), внутрішньоутробне інфікування плода (41,7%), наявність інфекції з частими загостреннями в I-II триместрах і переважання атипових форм захворювання (48,2%), несвоєчасне вилиття навколоплідних вод (34,5%), гнійно-запальні захворювання пуерперію (9,3%).

3. Виявлено, що у пацієнток із утратами вагітності й АІ реєструють порушення функції яєчників, надниркових залоз (недостатність), щитоподібної залози (гіпотиреоз), хронічний ендометрит (61,7%) з недостатністю рецепторного апарата до стероїдних гормонів різних ступенів тяжкості: I ступінь - 8,72%, II - 72,57%, III - 18,71 %, зміну імунного статусу за типом вторинного імунодефіциту з появою автоімунних і фетальных маркерів: антитіла до фосфоліпідів і хоріонічного гонадотропіну людини.

4. Установлено, що загальна імунореактивність організму вагітних з АІ характеризується зменшенням відносного вмісту Т-лімфоцитів (CD3+) за рахунок значного зниження кількості Т-хелперів (CD4+) і значень імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+), збільшенням вмісту натуральних кілерів (CD16+), зниженням рівня IgG і факторів неспецифічного захисту; при цьому у 18,2% вагітних виявлено патологічний рівень антифосфоліпідних антитіл, у 13,4% - антитіла до хоріонічного гонадотропіну людини і патологічна сенсибілізація до фетальних антигенів (показник комплексної сенсибілізації зростає в 2 та більше разів), підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів у 3,5 рази (р<0,05), зниження рівня комплементу на 35% (р<0,05).

5. Доведено, що змінення показників крові у вигляді гіперагрегації тромбоцитів, гіперкоагуляції в плазмовій ланці з появою маркерів ДВЗ-синдрому (розчинні мономерфібринові комплекси, продукти деградації фібриногену, позитивні паракоагуляційні тести), наряду з АІ й автомаркерами призводить до ПН.

6. Виявлено, що ПН характеризується зниженням рівнів альфа-2-мікроглобуліну фертильності, плацентарного лактогену, прогестерону, підвищенням плацентарного альфа-1-мікроглобуліну, порушенням плацентарного кровотоку (67,5%) за даними доплерометрії, структурними змінами при ехографії, що підтверджують морфологічні та гістохімічні дослідження плаценти.

7. Для немовлят, які народилися від матерів з АІ та одержували загальноприйняту терапію, характерні: недоношеність (33,1%), асфіксія середнього та тяжкого ступенів (35,2%), дизадаптаційні стани в ранньому неонатальному періоді, внутрішньоутробна гіпотрофія плода (35,2%), реалізація інфекції у вигляді малих (23,9%) та поєднаних форм (12,7%), а також імунний дисбаланс: зниження рівня IgG, підвищення IgМ, порушення кооперації між Т- і В-клітинними ланками імунітету.

8. Проведення повного комплексу клініко-лабораторного обстеження з підготовкою та плануванням вагітності, а також поетапною реабілітацією під час її перебігу у жінок з перинатальними втратами в анамнезі й АІ дозволило знизити частоту гестаційних ускладнень у 1,8 рази (р<0,05), тяжкість перебігу інфекційного процесу (частоту та тривалість рецидивів) - у 2,2 рази (р<0,05), частоту передчасних пологів - у 1,8 рази (р<0,05), кількість ускладнень пологового акту (несвоєчасне вилиття навклоплідних вод і гостра гіпоксія плода) - у 1,4 рази (р<0,05), частоту гнійно-запальних захворювань у пуерперії - у 2,2 рази (р<0,05), асфіксії немовлят - у 1,6 рази (р<0,05), гіпотрофії немовлят - у 2,1 рази (р<0,05), тяжких форм неонатальної інфекції - у 2,3 рази (р<0,05), ранньої неонатальної смертності - у 1,3 рази (р<0,05).

Практичні рекомендації

1. Пацієнткам, що мають обтяжений акушерський анамнез (невиношування вагітності, внутрішньоутробну загибель плода, плацентарну недостатність, затримку внутрішньоутробного розвитку плода, тромбоемболічні епізоди в анамнезі), необхідне поглиблене обстеження на наявність асоційованої інфекції (АІ), екстрагенітальних і генітальних вогнищ інфекції, у тому числі в ендометрію (хронічний ендометрит) з обстеженням його рецепторного апарата.

2. Проводити обстеження функції органів, які впливають на репродуктивну функцію (яєчники, надниркові залози, щитоподібна залоза), з наступною їхньою гормональною корекцією з урахуванням виявлених порушень при гіпоменструальному синдромі: низькодозовані гестагенні препарати, що містять дидрогестери, які не впливають на овуляцію, впродовж 3-6 місяців під контролем функціональних (УЗД, базальна температура) характеристик і гормональних показників (естрадіол, прогестерон).

3. Лікування АІ до настання вагітності проводити у визначеній послідовності.

I етап: лікування уражень умовно-патогенною флорою, грибами роду Candida, бактеріального вагінозу, трихомоніазу;

II етап: лікування урогенітальної інфекції та токсоплазмозу;

IIІ етап: лікування вірусної інфекції (ВПГ, ЦМВ) залежно від ступеня тяжкості:

– носійство та легкий ступінь: імуномоделююча фітотерапія (протефлазія, Hell-препарати, ехінацея й ін.), локальне лікування антисептиками (Бетадин, Цитеал), свічки “Віферон”;

– средньотяжка форма:

§ імунокорекція (пасивна імунізація) - імуноглобулін людини нормальний 25-50 мл на 150 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно крапельно у сполученні з лікувальним фільтраційним плазмаферезом (ПА) № 3-5;

§ противірусні препарати (Зовіракс, Вальтрекс) - за показаннями.

Планувати вагітність треба при ремісії вірусних інфекцій впродовж 6 місяців.

4. З настанням вагітності необхідно призначати не менше 3-х курсів профілактичної терапії загострення АІ під контролем наявності антигенів у цервікальному каналі (метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР)) і наявності IgМ однойменного збудника:

– I триместр - локальна антисептична й імунотерапія (Цитеал, свічки “Бетадин”, “Віферон”);

– II-III триместр - при наявності урогенітальної інфекції (хламідії, уреа-, мікоплазма) та токсоплазмозу необхідно проводити антибактеріальну терапію макролідами.

– Впродовж II і III триместру - профілактика загострення вірусних інфекцій: фіто-імуномодулятори при носійстві та легкому ступені перебігу вірусних захворювань і пасивна імунізація (імуноглобулін людини нормальний 25-50 мл внутрішньовенно № 3-5) у сполученні з лікувальним ПА № 3-5.

– При наявності вірусних антигенів у цервікальному каналі або загостренні вірусної інфекції (ІgМ) за 2-3 тижні до терміну пологів - оперативне розродження.

5. Профілактика лікування плацентарної недостатності впродовж усього терміну гестації: реокоректори, антиагреганти, антикоагулянти за загальноприйнятою методикою. При наявності антифосфоліпідних або вовчакових антитіл (+) призначають ПА в сполученні з інтравенозним імуноглобуліном за вищевикладеною схемою 3-4 рази за усю вагітність.

– Контроль за станом плода: УЗД, фетометрія, кардіотокографія.

– При порушенні кровообігу 2-3 ступеня та наявності затримки внутрішньоутробного розвитку плода II-III ступеня, неефективності проведеної терапії показане розродження шляхом операції кесарева розтину.

6. Обстеження немовлят (лабораторне, імунологічне) на предмет виключення (або підтвердження) внутрішньоутробного інфікування:

– згідно з Наказом № 503 МОЗ України на наявність умовно-патогенної флори;

– на наявність ВПГ, ЦМВ за методом ПЛР біологічних рідин (слина, кров, сеча);

– на наявність урогенітальної інфекції за методом ПЛР;

– профілактика (лікування) за результатами обстеження.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Иотенко Б.А. Роль инфекции в невынашивании беременности // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2005. - Т. 10, № 1. - С. 13-17.

2. Іотенко Б.А. Клініко-імунологічні особливості адаптації новонароджених від матерів з невиношуванням вагітності та ассоційованною вірусно-бактеріальною інфекцією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2005. - №3. - С.108-111.

3. Иотенко Б.А. Вирусно-бактериальная инфекция как ведущая причина невынашивания беременности // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Інтермед, 2005. - С. 191-193.

4. Иотенко Б.А. Предгравидарная реабилитация женщин с привычным невынашиванием и смешанной вирусно-бактериальной инфекцией // Український медичний альманах. - 2005. - № 2. - С. 65-68.

5. Иотенко Б.А. Состояние системы гемостаза и профилактика гипокоагуляционных маточных кровотечений при неразвивающейся беременности // Патологія. - 2005. - Т. 2, № 3. - С. 67-70.

6. Иотенко Б.А. Состояние гормонального профиля фетоплацентарного комплекса у женщин с невынашиванием беременности и микст-инфекцией // Здоровье женщины. - 2005. - № 3. - С. 58-61.

7. Иотенко Б.А. Морфометрическая и гистохимическая характеристика плацент родильниц с наличием инфекции и невынашиванием беременности в анамнезе // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2005. - Т. 10, № 3-4. - С. 25-30.

8. Иотенко Б.А. Роль антифосфолипидных антител в развитии гестационных осложнений у беременных с микст-инфекцией // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2005. - Т. 10, № 2. - С. 42-47.

9. Иотенко Б.А. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с микст-инфекцией и невынашиванием беременности в анамнезе // Укр. мед. альманах. - 2005. - Т. 8, № 4. - С. 71-74.

10. Іотенко Б.А. Ультразвукова фето-, доплерометрія та кардіотокографія при оцінці плацентарної функції та стану внутрішньоутробного плода у вагітних з мікст-інфекцією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2005. - №5. - С.84-88.

11. Иотенко Б.А. Характер иммунологической реактивности у беременных женщин с микст-инфекцией и невынашиванием в анамнезе // Укр. мед. альманах. - 2005. - Т. 8, № 5. - С. 33-35.

12. Иотенко Б.А. Роль ассоциированной инфекции в невынашивании беременности // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Интермед, 2006. - С. 306-307.

13. Чайка В.К., Матиціна Л.О., Іотенко Б.А., Онипко А.Н. Лікування запальних захворювань геніталій полімікробної етіології та бактеріального вагінозу у дівчат-підлітків із застосуванням вагінального крему далацин // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1996. - № 2. - С. 47-51 (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення).

14. Чайка В.К., Хойме Ю.Б., Иотенко Б.А., Севастьянова Т.В. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и терапии аднексита // Медико-социальные проблемы семьи. - 1997. - Т. 2, № 2. - С. 113-120 (Робота з архівним матеріалом, формування бази даних, аналіз).

15. Чангли В.Г., Иотенко Б.А., Севастьянова Т.В. Ранняя дифференциальная диагностика первичной и вторичной альгодисменореи у молодых // Медико-социальные проблемы семьи. - 1997. - Т. 2, № 1. - С. 78-82 (Клінічні спостереження, проведення методики, узагальнення).

16. Чайка В.К., Антонова О.Л., Иотенко Б.А. Ранняя диагностика и профилактика угрозы прерывания беременности, вызванной урогенитальной инфекцией и дисбиозом влагалища // Медико-социальные проблемы семьи. - 1998. - Т. 3, № 2. - С 47-49 (Клінічні спостереження, узагальнення).

17. Чайка В.К., Антонова О.Л., Иотенко Б.А. Особенности дагностики и лечения беременных с урогенитальной инфекцией в женской консультации // Медико-социальные проблемы семьи. - 1998. - Т. 3, № 1. - С 15-17 (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення).

18. Чайка В.К., Иотенко Б.А., Севастьянова Т.В. Эффективность комплексной этиотропной терапии у женщин с сочетанной хламидийной инфекцией // Архів терапевтичної та експериментальної медицини. - 2000. - Т.9, №3. - С. 62-70 (Робота з архівним матеріалом, формування бази даних, аналіз).

19. Іотенко Б.А., Севастьянова Т.В. Клінічний перебіг змішаної хламідійної інфекції у жінок репродуктивного віку // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2001. - Т. 6, № 2. - С. 91 (Робота з архівним матеріалом, аналіз).

20. Демина Т.Н., Пилипенко О.Н., Иотенко Б.А., Бакшеева О.Л. Роль локальной антимикробной терапии в комплексном лечении женщин с невынашиванием беременности // Репродуктивное здоровье женщины. - 2005. - Т.24, №4. - С.115-120 (Формування бази даних, аналіз).

21. Чайка В.К., Иотенко Б.А., Демина Т.Н. Алгоритм обследования и реабилитации пациенток с невынашиванием беременности и ассоциированной инфекцией на этапе планирования беременности // Здоровье женщины. - 2006. - Т. 25, № 1. - С. 143-149 (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення).

22. Чайка В.К., Иотенко Б.А., Демина Т.Н. Акушерская тактика и оценка ее эффективности при инфекции и привычном невынашивании беременности // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2006. - Т. 11, № 1. - С. 3-9 (Клінічні спостереження, проведення методики, узагальнення).

23. Чайка В.К., Жилка Н.Я., Сурина Н.В., Фирсова Н.А., Иотенко Б.А., Новикова И.В., Шемякина Н.Н., Корниенко С.М., Каверина В.А., Роговая О.Н., Батман Ю.А., Бессонов Д.А., Михно Н.Г., Мещеринова Г.В., Соловьев А.И., Бичесвская Р.Г. Врожденные инфекции женщины // Инфекции в акушерстве и гинекологии: Практическое руководство / Под ред. проф. В.К. Чайки. - Донецк:ООО Альматео, 2006. - С. 98-249 (Аналіз літератури, узагальнення).

24. Чайка В.К., Демина Т.Н., Иотенко Б.А. Вирусная и бактериальная инфекция в патогенезе невынашивания беременности // Чайка В.К., Демина Т.Н. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения. - Донецк: ООО “Норд Пресс”, 2006. - С. 56-103 (Аналіз літератури, клінічні спостереження).

25. Иотенко Б.А. Программа реабилитации пациенток с невынашиванием беременности инфекционно-бактериального генеза // Чайка В.К., Демина Т.Н. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения. - Донецк: ООО “Норд Пресс”, 2006. - С. 245-256.

26. Чайка В.К., Матиціна Л.О., Іотенко Б.А. Спосіб лікування хронічного кандидозного вульвовагініту // Патент України № 32669А. Опубл. 15.02.2001. Бюл. №1 (Співавтор ідеї винаходу, клінічні спостереження).

27. Чайка В.К., Матиціна Л.О., Іотенко Б.А. Спосіб лікування вульвовагінітів, викликаних урогенітальною інфекцією // Патент України № 29996А. Опубл. 15.11.2000. Бюл. № 6-ІІ (Співавтор ідеї винаходу, узагальнення).

28. Иотенко Б.А., Каверина В.А., Квашенко В.П. Влияние вирусной инфекции на исход беременности, родов и на новорожденного.// Перинатальні інфекції - сучасний погляд на проблему. - Київ, 1999. - С. 11-13 (Клінічні спостереження, узагальнення).

29. Чайка В.К., Иотенко Б.А., Антонова О.Л. Современная тактика и стратегия противовирусной и антибактериальной терапии в перинатальном периоде// Перинатальні інфекції - сучасний погляд на проблему. - Київ, 1999.- С.32 (Проведення методики, узагальнення).

30. Чайка В.К., Иотенко Б.А., Чангли В.Г. Роль хламидийной инфекции в перинатальной патологии - наши наблюдения// Перинатальні інфекції - сучасний погляд на проблему (матеріали конференції).- Київ, 1999.- С.32 (Узагальнення).

31. Чайка В.К., Иотенко Б.А., Антонова О.Л. Опыт применения стандартизированного алгоритма ведения беременных с TORCH-инфекциями на примере работы ОПБ №2 Донецкого регионального центра охраны материнства и детства. // Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии: Программа и тезисы работ III Международного Конгресса. - Одесса, 2000. - С. 129 (Проведення методики, узагальнення).

32. Чайка В.К., Иотенко Б.А., Каверина В.А. Клинико-иммунологические аспекты невынашивания беременности на фоне вирусной инфекции группы TORCH.// Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии: Программа и тезисы работ III Международного Конгресса. - Одесса, 2000. - С. 130 (Робота з архівним матеріалом, аналіз).