Порушення імунного статусу з урахуванням факторів міжклітинної кооперації у хворих на бронхіальну астму та розробка способів системної та регіонарної імуномодуляції в комплексній терапії хворих

Примітка: * - вірогідна різниця в порівнянні хворих на БА зі здоровими людьми; **- вірогідна різниця до і після лікування хворих на БА.

У хворих на БА після проведеного лікування кількість ФНП-б і ІЛ-4 значно зменшилась, а секреція ІЛ-1в залишилася на високому рівні, очевидно в відповідь на тривале надходження алергенів.

Таким чином, одержані результати свідчать про те, що застосування в комплексній терапії ДМХ покращує результати лікування хворих на БА, причому призначати препарат необхідно з урахуванням початкового функціонального стану альвеолярних фагоцитуючих клітин.

Після проведеного лікування ДМХ-терапією в комплексі з СІТ виділені допоміжні ознаки зниження активності Тh-становлюючої імунної системи - нормалізація ІЛ-4 в сироватці крові.

У зв'язку з цим, з метою визначення ефективності впливу ДМХ на специфічну імуномодуляцію, за допомогою ІФА були вивчені зміни вмісту IgЕ - антитіл в сироватці крові хворих при проведенні гіпосенсибілізації, у яких використовували ДМХ. Вміст IgЕ - антитіл був визначений в сироватці 27 хворих на АБА (І група) та 15 пацієнтів (ІІ група), яким при проведенні гіпосенсибілізації не проводилась ДМХ-імуномодуляція. Визначали антитіла до амброзії, полину, лободи, вівсяниці, тимофіївки, берези, вільхи, ліщини, соняшнику, кукурудзи в тих хворих, у яких були позитивні алергологічні проби на пилок цих рослин. Рівні антитіл у відповідності з особливостями використаної методики оцінювали як дуже високий при оптичній щільності 1,603; високий - 1,150: помірний - 0,775; низький - 0,317; негативний - 0,1 та нижче. У хворих І групи вміст IgЕ - антитіл до СІТ був дуже високим у 8,2 ± 0,6% обстежених; високий - у 63,6 ± 1,8%: помірний у 18,2 ± 0,5 % хворих. У хворих ІІ групи результати були аналогічні. Після СІТ у хворих І групи рівень IgЕ - антитіл значно знизився і склав: дуже високий та високий - не виявлений; помірний - у 18,2 ± 0,6 % хворих, низький у 81,8 ± 9,15% спостережень. У ІІ групі після СІТ також виявлено зниження вмісту IgЕ - антитіл, але в значно меншій мірі. Дуже високий був у 27,4 ± 0,9% хворих, помірний у 20,2 ± 0,75% випадків та низький - у 16,0 ± 0,5%, (Р<0,05).

Отже, рівень IgЕ - антитіл у хворих на БА до проведення СІТ був переважно високим та дуже високим, після проведеного лікування рівень IgЕ - антитіл значно знизився, але більш значне зниження виявлено у хворих під впливом ДМХ-терапії.

Досліджений вміст сироваткового IgЕ до та після СІТ у 32 хворих на АБА - І група та у 16 хворих на атопічну бронхіальну астму, у яких СІТ проводилась традиційним способом. На основі проведених досліджень можна зробити висновок, що у хворих на АБА рівень сироваткового IgЕ навіть у фазі ремісії залишається достатньо високим. Після СІТ в комплексі з застосуванням ДМХ в І групі рівень IgЕ знизився з 177,7 ± 4,0 нг/мл до 119,5 ± 2,2 нг/мл у ІІ групі (СІТ без ДМХ-терапії) тільки з 201,9 ± 3,0 нг/мл до 189,6 ± 1,2 нг/мл (Р <0,05). Тобто, після СІТ, особливо із застосуванням мікрохвильової імуномодуляції, значно знижується рівень IgЕ, що, мабуть, обумовлено зв'язуванням IgЕ-антитіл специфічним алергеном та пригніченням їх утворення активованими Т-супресорами.

З метою визначення мікрохвильової модуляції специфічної дегрануляції базофілів зіставляли результати досліджень вираженості алерген-індукованого вивільнення гістаміну Із базофілів крові, одержаних до та після ДМХ-впливу на область проекції селезінки хворих на АБА, у яких при алергологічній діагностиці були позитивні проби з алергеном тимофіївки. При використанні алергену тимофіївки в концентрації 10^-7 (0,001 PNU/мл) із базофілів виділялось 25,1 ± 3,8 % гістаміну в концентрації 10^-5 PNU /мл - 25,5 ± 4,2 %; 10^-3 (10 PNU/мл) - 34,2 ± 4,7 %; а при максимальній концентрації алергену 10^-1 (1000 PNU/мл) - 50,4 ± 5,6 % гістаміну. Після ДМХ-впливу, обумовлене алергеном вивільнення гістаміну із базофілів вірогідно знижувалось (Р<0,05) при застосуванні всіх концентрацій тимофіївки.

Для визначення оптимального часу ДМХ-впливу, необхідного для ефективності стабілізації базофілів крові, вивчали особливості зміни реактивності базофілів по відношенню до специфічного алергену у хворих на атопічну бронхіальну астму після ДМХ-впливу протягом 5, 10 та 15 хвилин. Стійкі ефекти модуляції реактивності цих клітин спостерігались при мікрохвильовій дії протягом 10 - 15 хвилин. Так як при збільшенні часу до 15 хвилин стабілізуюча дія мікрохвиль не посилилась, то як оптимальний час мікрохвильової дії, потрібний для стабілізації базофілів, був вибраний час - 10 хвилин.

З метою визначення тривалості стабілізуючого ефекту мікрохвиль на реактивність базофілів крові досліджували чутливість цих клітин до специфічного алергену через 4, 6, 12, 15 та 24 години після ДМХ-впливу. Доведено, що ефект ДМХ-модуляції реактивності базофілів крові зберігається як мінімум протягом 4-6 годин після мікрохвильового впливу.

Після лікування хворих на АБА із застосуванням ДМХ випромінювання відмінні та добрі результати спостерігалися у 91% хворих, а у хворих контрольної групи у 65 %.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення та практичне вирішення актуальної наукової проблеми встановлення з”ясування ролі імунологічних та імуногенетичних змін у хворих на бронхіальну астму, на основі чого розроблені патогенетично обгрунтовані підходи до проведення імунокорекції, що сприяло підвищенню ефективності якості лікування, зменшенню частоти розвитку клініко - імунологічних ускладнень та подовженню періоду ремісії.

У хворих на бронхіальну астму до лікування виявлено: підвищений рівень основного та специфічного IgE, зменшення кількості та функціональної активності CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺ лімфоцитів, підвищення експресії рецепторів CD20⁺ лімфоцитів та зниження рівня імунорегуляторного індексу, підвищення рівня виходу гістаміну з базофілів периферійної крові, індукованого бактеріальними алергенами, зниження рівня показників поглинаючої активності та підвищення киснево - залежної функції НГ та АМ, підвищення рівня ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-2, зменшення рівня ІФН-г, ІЛ-4. Виявлена пряма кореляційна залежність між рівнями цитокінів ІФН-г, ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-2, ІЛ-4 в сироватці крові та тяжкістю перебігу захворювання.

Фактори гуморальної та клітинної ланок імунної системи у хворих на бронхіальну астму, носіїв окремих НLA генетичних маркерів мали суттєву гетерогенність: при наявності HLA В27 характерним було підвищення рівня IgG та IgM (Р <0,001). Зниження середніх величин IgE мали хворі з HLA - А2 (Р<0,05), В13 (Р<0,001), DR (Р <0,001). З підвищенням експресії CD20⁺ лімфоцитів виявлявся зв"язок HLA - В27 та HLA - DR52; HLA - В5 та DR8, що асоціював із зниженим середнім рівнем як процентної, так і абсолютної кількості Т- хелперів-індукторів. Низький середній процентний склад Т-супресорів - цитотоксичних клітин асоціювався з HLA -А1, В6, В27, DR1).

Розподіл хворих на бронхіальну астму на групи з урахуванням генетично детермінованої гетерогенності імунологічної реактивності сприяє більш ретельній індивідуалізації лікування.

При лікуванні хворих на алергеннезалежну бронхіальну астму із значними порушеннями системного імунітету, що мають в фенотипі антигени в HLA DR8, DR52, В5, використання імуномодулятора тимогену сприяє вірогідній нормалізації показників імунологічної реактивності організму, вмісту про- і протизапальних цитокінів, кількості та функціональної активності CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺ - лімфоцитів крові і, таким чином, підвищенню ефективності лікування хворих на бронхіальну астму та подовженню терміну ремісії захворювання.

5. У хворих на алергензалежну бронхіальну астму при помірних порушеннях системного імунітету, значних порушеннях з боку системи локального імунітету, а також при бактеріальній сенсибілізації, що характеризується низьким рівнем фагоцитарного числа та індексу НГ та АМ в 2,5 рази порівняно з нормою (Р <0,05), поглинаючої активності НГ та АМ в 2,9 рази (Р <0,05) на тлі низької концентрації ІЛ-4 та ІФН-г та високому рівні специфічного IgE в 10,5 рази в порівнянні з нормою (Р<0,05) при наявності антигенів HLA B27, DR2, DR3, DR6, DR52, використання імуноад”юванта мірамістину у виді 0,005% розчину в інгаляціях підвищує ефективність лікування, сприяє нормалізації локального імунітету, регуляції процесу алергічного запалення та міжклітинної кооперації.

У хворих на алергеннезалежну бронхіальну астму з помірно зниженими показниками клітинної та гуморальної ланок системного та локального імунітету, носіями антигенів HLA, A1, B8, B16, DR3 на фоні низької концентрації ІЛ-4 та високому рівні специфічного IgE, гістаміну та прозапальних цитокінів, використання ДМХ-терапії сприяє нормалізації субпопуляційному складу Т та В-лімфоцитів крові, стабілізації клітинної мембрани базофілів та регуляції процесу алергічного запалення і міжклітинної кооперації.

7. Реакція активного розеткоутворення дозволяє цілеcпрямовано підбирати in vitro і застосовувати певну дозу досліджуваних імуномодуляторів, яка характерна для кожного пацієнта, хворого на бронхіальну астму.

8. Перебіг БА характеризується високим вмістом ІЛ-2, прозапальних цитокінів (ІЛ-1в, ФНП-б, ІНФ-г) та низькою кількістю протизапального цитокіну ІЛ-4, що співпадає зі ступенем тяжкості патологічного процесу.

9. Застосування імуномодуляторів за розробленими схемами дозволяє одержати наступні результати. Серед хворих, які лікувались тимогеном, найближчі результати лікування були відмінними (40%), добрими (46%) або задовільними (12%), у 2% хворих позитивний ефект був відсутній. Лікування мірамістином давало 57% відмінних, 41% добрих і 3% задовільних найближчих результатів; ДМХ - терапія - 49%, 42% та 9% відповідно. Через 6 - 12 місяців віддалені результати лікування з використанням тимогену залишались відповідно відмінними, добрими та задовільними в 74,1%; 29,9; 7%: мірамістину - в 77,5%; 19,7; 2,8: ДМХ- терапією- в 54,5%; 45,0% та 5%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на алергеннезалежну бронхіальну астму, яка має значні зміни а локальному імунітеті та серед прозапальних цитокінів і протизапальних, що відповідає генетичній детермінованості в виді HLA DR 2, DR 3, DR6, DR 52, В27, рекомендовано використовувати в лікуванні катіонний поверхнево-активний препарат, який має імуно-ад"ювантні особливості - мірамістин. Мірамістин (0,005% розчин) призначається у вигляді інгаляцій, які проводять в фазі загострення патологічного процесу 15 діб, 1 раз на добу, після вивчення індивідуальної чутливості до даного препарату, оскільки в 10% випадках зустрічаються пацієнти з надто низькою чутливістю, а в 15% - з високою чутливістю до нього.

2. Хворим, які сенсибілізовані до пилкових алергенів і вже мають захворювання на бронхіальну астму, а також мають помірно знижені показники системного та локального імунітету, підвищений рівень ІЛ-4, специфічного та неспецифічного IgE , що проходить на тлі HLA А1, В8, В16, DR3 , рекомендується використовувати в лікуванні ДМХ- терапію за допомогою апарату "Ромашка". Дія на селезінку використовується в слаботепловій дозі (60 мВт/см² , дисковим електродом з діаметром 10 см, контактним методом на протязі 10 хвилин на сеанс. Сеанси проводяться кожен день на протязі 10 діб. Через 30 хвилин після ДМХ-терапії проводять аплікацію алергенів в субпороговій дозі на попередньо скарифіковану шкіру внутрішньої поверхні передпліччя. Сеанси потрібно проводити 2 рази на тиждень з інтервалом в три дні. На курс лікування необхідно проводити 5 сеансів до досягнення порогової концентрації специфічних алергенів 1000 PNU/мл (10^-1). Специфічну імунотерапію рекомендовано проводити в період ремісії.

3. Хворим на алергеннезалежну бронхіальну астму, яка проходить на тлі значних порушень системного імунітету, що відповідає розподілу алоантигенів HLA DR8, DR52, В5, рекомендовано лікуватися імунотропним препаратом тимогеном. При цьому необхідно вивчення трьох доз тимогену тому, що застосування тільки однієї (стандартної) дози -0,02 мкг/мл не завжди відповідає дійсній чутливості лімфоцитів до даного препарату. На дозу, яка нижча мінімальної, лімфоцити не реагують, а доза, яка вища максимальної, часто викликає пригнічуючу дію, тому тимоген в відповідній дозі призначується внутрішньом"язово на протязі 15 днів, 1 раз на добу. Пацієнтам, які мають високу або низьку чутливість до препарату - призначають необхідну дозу тимогену.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Кузнецова Л.В. Диагностическое значение цитохимических исследований лейкоцитов периферической крови у больных с легочной патологией // Пульмонология. - Киев. - Выпуск 6.-1983.- С.10-15.

2.Кузнецова Л.В., Беляновская Т.И. Некоторые показатели состояния местного иммунитета и сурфактантной системы легких у больных хроническим бронхитом //УІІІ съезд Респ. науч. общества врачей лаборантов Ужгород.- 1983. - С.20-22.

3.Чернушенко Е.Ф., Кузнецова Л.В. Цитологические особенности лейкоцитов периферической крови больных бронхиальной астмой//Терапевтический архив-1984.- №3- С.40-44.

4.Кузнецова Л.В., Беляновская Т.И. Определение функционального состояния альвеолярных макрофагов при неспецифических заболеваниях легких путем одномоментного учета активности фагоцитоза и кислой фосфатазы //ЖМЗИ.- N 6.- 1984.- С. 30-35.

5.Беляновская Т.И., Кузнецова Л.В. Капиллярный микрометод определения поглотительной способности нейтрофилов периферической крови //Лабораторное дело.- 1985.- N 1.- С. 17-18.

6.Кузнецова Л.В., Беляновская Т.И. Взаимосвязь показателей функционального состояния фагоцитирующих клеток периферической крови и бронхоальвеолярного смыва у больных с легочной патологией //Лабораторное дело.- 1986.-N 7. - С.433-435.

7.Беляновская Т.И., Кузнецова Л.В. Лабораторная диагностика нарушений системного и местного иммунитета при бронхолегочной патологии //В сб.: Пульмонология.- Киев.- Здоров"я.- 1986.- вып. 10.- С.246-247.

8.Кузнецова Л.В. Функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных неспецифическими заболеваниями легких //Республиканская конференция по иммунологии.- Минск.- 1989.- С.19-21.

9.Гюллинг Э.В., Кузнецова Л.В., Гремяков В.А. Неспецифическая иммунокоррекция при инфекционно-аллергической бронхиальной астме //Сборник: Климатические преформированные физические факторы в профилактике и реабилитации больных бронхо-легочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями.- Москва. -1989.- С. 27-32.

10.Гюллинг Э.В., Кузнецова Л.В., Кравчук Г.П. Эффективность микроволновой иммуномодуляции при специфической гипосенсибилизации у больных поллинозом //Ж. ушных, горловых и носовых болезней. - Киев.- 1990.- С.43-49.

11.Кузнецова Л.В. Местная и системная неспецифическая иммуномодуляция в комплексной терапии больных с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой // Сборник: Реабилитация иммунной системы. Тезисы ІІ Международного симпозиума.- Цхалтубо. -1990- С.92-94.

12.Кузнецова Л.В., Кравчук Г.П., Литус В.И. Функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных неспецифическими заболеваниями легких //Республ. конференция по иммунологии.- Минск.- 1989.- С.75-78.

13.Кузнецова Л.В., Кравчук Г.П., Литус В.И. Влияние тимических препаратов на дегрануляцию базофилов больных атопической бронхиальной астмой //ІІ Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания.- Челябинск.- 1991.- С.19-20.

14. Кузнецова Л.В., Гоц Т.Ю., Гремяков В.А. Иммуномодуляция в комплексной терапии больных воспалительными и аллергическими

заболеваниями легких //ХІ научная конференция. Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях.- Челябинск.- 1992.- С. 30-55.

15.Кузнецова Л.В., Осипова Л.С., Литус В.И. Микроволновая терапия в реабилитации больных аллергическими к воспалительными заболеваниями легких //Межтерриториальная научно-практическая конференция.- Владивосток.- 1992.- С.20-21.

16.Гюллинг Э.В., Гоц Т.Ю., Кузнецова Л.В. Влияние противоаллергического иммуноглобулина на дегрануляцию базофилов больных аллергическими заболеваниями реагинового типа/ /Международный симпозиум по аллергологии и клинической иммунологии. - Киев.- 1992.- С. 30-35.

17.Кузнецова Л.В., Гремяков В.О., Гоц Т.Ю. Застосування мірамістину у комплексному лікуванні хворих на неспецифічні захворювання легенів. //IV Конгрес Світової федерації українських лікарських товариств. - Харків. - 1992.- С.20-21.

18.Кузнецова Л.В., Осипова Л.С., Літус В.І. Мікрохвильова імуномодуляція у комплексній терапії хворих на інфекційно-залежну бронхіальну астму // IV Конгрес Світової федерації українських лікарських товариств. - Харків. - 1992.- С.42-45.

19.Гюллинг Э.В., Кузнецова Л.В. Эффективность использования мирамистина в иммунореабилитации больных бронхиальной астмой //Сборник: Актуальные проблемы экологической иммунологии и аллергологии. - Киев-Луганск.- 1992.- С. 20-22.

20.Гюллинг Э.В., Гоц Т.Ю., Кузнецова Л.В. Исследование функционального состояния базофилов крови у больных бронхиальной астмой //Сборник: Актуальные проблемы экологической иммунологии и аллергологии.- Киев-Луганск.- 1992.- С.30-31.

21.Кузнецова Л.В. Тривалість ефектів ДМХ-модуляції реактивності базофілів крові хворих на алергічні захворювання реагинового типу //ХІІ з'їзд терапевтів України. - Терноп1ль.- 1992.- С.23-26.

22. Kuznetsova L.V., Osipova L.C. Decimetre range microwaves - the new posibllities of asthma therapy //12 th European Immunology meeting. Barcelona. - 14-17 Gune. - 1994. - P. 74.

23.Kuznetsova L.V. Asthma patient's treatment with application of decimetre range microwaves //12 th world Congress International of physical medicine and rehabilitation. - Sydney.- Australia.- march 27-31.- 1995.- P.99.

24.Kuznetsova L.V., Gots T.U. The effectiveness of tuberculosis chemotherapy combined with immunomodulator //Tubercle and Lung Disease. The International union against tuberculosis and lung disease. - Conferens on global lung health and the 1995 Annual meeting of the IUATLD/UIC-TMR.- Paris.- Frans.- 1995.- P. 45-47.

25.Kuznetsova L.V., Gots T.U. The clinical effect of low molecular fraction of thymus in asthma patients//Tubercle and Lung Disease. The International union against tuberculosis and lung disease. Conferens on global lung health and the 1995 Annual meeting of the IUATLD/UICTMR - Paris- Frans.- 1995.- p.50-51.

26. Kuznetsova L.V. The Investigation of free-radical changeases \\Tubercle and Lung Diseanse. The International union against tuberculosis and lung disease. Conferens on global lung heath and the 1995 Annual meeting of the IUATLD/UICTMR.- Paris.- Frans.- P.60-62.

27.Осипова Л.С., Кузнецова Л.В. Застосування тимогену при специфічних та неспецифічних захворюваннях легень // Ліки. - Київ. - №1.- 1996.- С. 37 - 41.

28.Kuznetsova L.V.Modulation of basophil reactivity durinq specific hypo-sensibization in asthma pacients //Allerqy and Asthma.-Paris.- Frans.- 1997.-N 4.-P.38-45.

29.Кузнецова Л.В. Особенности действия тимогена при лечении больных бронхиальной астмой //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Київ. - 1997.- С.20 - 26.

30.Кузнецова Л.В. Влияние катионного поверхностно-активного вещества на регионарный иммунитет больных атопической бронхиальной астмой // 3бірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Київ. - МОЗ України. - 1997.- С.36-42.

31. Кузнецова Л.В. Разработка иммунологических критериев применения мирамистина для лечения больных бронхиальной астмой //3бірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Київ. - МОЗ України. - 1998.- С. 73-80.

32. Кузнецова Л.В., Осипова Л.С. Применение иммуномодулирующих препаратов для лечения больных бронхиальной астмой // Информационно - аналитический журнал. - Россия.- Белгород.- №4.- 1998.- С.46 - 51

33.Кузнецова Л.В. Воздействие ДМВ-излучения на иммунокомпетентные клетки больных атопической бронхиальной астмой // Наукові праці співробітників КМАПО та МКЛ №8.- 1998.- С.34 - 38.

34.Кузнецова Л.В. Влияние катионного поверхностно-активного вещества мирамистина на местный иммунитет больных бронхиальной астмой в динамике лечения // Наукові праці співробітників КМАПО та МКЛ № 8.- 1998.- С. 40 - 47.

35.Кузнецова Л.В., Осіпова Л.С. Мірошник П.Г., Назаренко О.П. Особливості змін імунітету у хворих на бронхіальну астму в процесі імуномодулюючої терапії пептидними препаратами тимуса/ / Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика.- 1998.- кн.1.- вип.7.- 46-53.

36.Бобров О.Е., Гришило П.В., Кузнецова Л.В., Осипова Л.С. Особенности лечения хирургических больных на фоне хронических обструктивных заболеваний легких // Проблемы медицины.- 1999.- № 3.-С.23-32.

37.Пилецкий А.М., Бобров О.Е., Кузнецова Л.В. Базисное лечение хронических обструктивных заболеваний легких // Науковий вісник Ужгородського університету. - 1999.-Вип.10.- С.58 - 62.

38. Кузнецова Л.В. Вплив мірамістину на стан локального імунітету хворих на бронхіальну астму. - Ліки. - Київ. - 1999.-№ 5-6.- С.35 - 37.

39.Кузнецова Л.В. Зміна стану імунокомпетентних клітин у хворих на бронхіальну астму під впливом ДМХ-випромінювання // Імунологія та алергологія. - Київ. - 1999.- №1 - 2.С.87 - 90.

40. Осипова Л.С., Кузнецова Л.В. Хронічні захворювання легень // Ліки. - 1999.- №2. - С. 44 - 47.

41. Кузнецова Л.В. Вплив мірамістину на стан локального імунітету хворих на бронхіальну астму // Ліки. - 1999.- № 5-6.- С. 39 - 45.

42.Шлапак И.П., Пилецкий А.М., Кузнецова Л.В. Принципы лечения больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких в хирургической клинике //Учебно-методическое пособие.- Киев.-Феникс.- 2000.-43 с.

43. Кузнецова Л.В., Гавриленко Т.И. Взаимосвязь между генетическими и иммунологическими показателями у больных бронхиальной астмой // Лабораторная диагностика.- 2000.- № 4.- С.10 - 14.

44. Кузнецова Л.В., Пілецький А.М., Брудко В.В. Стабілізація базофілів крові електромагнітними хвилями // Збірник наукових праць співробітників КМАПО.- Київ. - 2000.- С.436 - 443.

45. Кузнецова Л.В. Влияние мирамистина и гропринозина на локальный иммунитет больных бронхиальной астмой // Імунологія та алергологія. - 2000.- № 2 3.- С. 59 - 64.

46. Кузнецова Л.В., Пілецький А.М., Гавриленко Т.І. Вміст цитокінів у сироватці крові хворих на бронхіальну астму //Лабораторна діагностика .- №2001.- С. 15 -19.

47.Кузнецова Л.В.. Пилецкий А.М. Цитокиновый профиль в сыворотке крови больных бронхиальной астмой различной степени тяжести // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика.- 2001.- Вип. 10.- кн.1.- С. 770 -778.

48. Кузнецова Л.В., Литус В.И. Эпидемиология и распространенность симптомов бронхиальной астмы на Украине //Тези 1 з”їзду токсикологів Украіни.- Київ.- С.50.

49. Бабич В.А., Кузнецова Л.В., Шандренко С.Г. Терапія з використанням власних електромагнітних коливань пацієнта та лікування алергічних захворювань // Український журнал медичної техніки і технології.- Київ.- 2001.- № 1.- С. 59 - 62.

50. Кузнецова Л.В. Генетичні маркери імунної реактивності у хворих на бронхіальну астму // Сімейна медицина.- 2002.- № 1-2.- С. 62-67.

51. Кузнецова Л.В., Назар О.В. // Иммунопрофилактика.- Київ. - 2002.- 47 с.

52. Кузнецова Л.В.Спонтанний та індукований синтез цитокінів у хворих на бронхіальну астму під час лікування тимогеном //Ліки України.-2002- № 5.- С.26-29.

53.Кузнецова Л.В., Пилецкий А.М., Литус В.И. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных бронхиальной астмой при различной степени тяжести процесса // 1 з'їзд алергологів України. Матеріали наукових праць. - Київ. - 2002.-С.85-87.

54. Кузнецова Л.В., Романюк Л.И. Особенности лечения больных бронхиальной астмой на фоне патологии желудочно-кишечного тракта // Імунологія та алергологія. - 2002.- №2.- С. 52 - 57.

55. Гирина О.Н., Кузнецова Л.В., Пилецкий А.М. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных бронхиальной астмой с учетом их степени тяжести процесса// Науково- практична конференція “Раннє виявлення та лікування алергічних захворювань”.-Вінниця.- 2003.- С. 27-30.

56. Кузнецова Л.В., Осипова Л.С., Литус В.И. Некоторые патогенетические механизмы формирования иммунологических реакций гиперчувствительности немедленного типа и собственные наблюдения // Сборник научных работ сотрудников КМАПО им. П.Л.Шупика.- Киев.-2003.- С. 956 - 968.

57. Кузнецова Л.В. Опыт применения антигистаминных препаратов в лечении различных видов аллергии // Ліки .- 2003 .- № 3 -4.- С.125 - 130.

58. Гирина О.Н., Кузнецова Л.В. Применение антигистаминного препарата алтива в лечении больных с аллергическими заболеваниями// Мистецтво лікування.- №2.- 2003.- С.62-65.

59. Кузнецова Л.В., Назар О.В. Применение иммуномодулирующих препаратов для лечения больных бронхиальной астмой// Научные ведомости.- Россия.- 2004.-№1 (18).- С.58 - 65-40.

АНОТАЦІЯ

Кузнєцова Лариса Володимирівна. - Порушення імунного статусу з урахуванням факторів міжклітинної кооперації у хворих на бронхіальну астму та розробка способів системної та регіонарної імуномодуляції в комплексній терапії хворих. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук 14.03.08 - імунологія та алергологія.

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2007.

Представлена до захисту дисертація у вигляді рукопису та 59 друкованих робіт та 9 авторських свідоцтв, які містять клінічні, алергологічні, імунологічні та генетичні методи дослідження, виконані у хворих на бронхіальну астму, а також у осіб контрольної групи. Вивчені та розроблені клініко-імунологічні показники до призначення різноманітних груп імуномодуляторів (в тому числі: тимогену, тималіну, Т-активіну, вілозену, мірамістину, ДМХ-випромінювання).

В групі хворих на бронхіальну астму, у яких спостерігались значні порушення системного імунітету, які відповідають розподіленню алоантигенів HLA DR8, DR52, B5, були вивчені особливості впливу тимічних імуномодуляторів (тимогену, тималіну, Т-активіну) на імунокомпетентні клітини в залежності від рівня імунологічної реактивності організму, а також обгрунтування підбору дози тимогену для курсу імуномодуляції. Вивчено особливості впливу мірамістину на показники імунологічної реактивності хворих на бронхіальну астму з різко вираженними змінами в системному та локальному імунітеті з урахуванням міжклітинної кооперації, що відповідає HLA DR2, DR3, DR6, DR52, B27, було зроблено з метою визначення найбільш ефективних доз препарату, способу його введення та терміну лікування. При специфічній імунотерапії на показники імунологічної реактивності хворих на алергензалежну бронхіальну астму з помірно вираженними змінами показників клітинного, гуморального та локального імунітету з урахуванням факторів міжклітинної кооперації, що відповідає HLA A1 B8 B16 DR3, призначали курс ДМХ-терапії.

Доведено, що попереднє вивчення імуномодулючих засобів in vitro дозволяє розробити індивідуальну схему застосування кожного з них. Бронхіальна астма супроводжується змінами зі сторони клітинного, гуморального імунітету, зниженням функції тимусу, порушеннями стану В-ланки імунітету, факторів природної резистентності організму та цитокінового профілю.

Ключові слова: системна імунотерапія, регіонарна імунотерапія, бронхіальна астма, імунна відповідь, імуномодулятор, алергія.

Кузнецова Лариса Владимировна. - Нарушение иммунного статуса с учетом факторов межклеточной кооперации у больных бронхиальной астмой и разработка способов системной и регионарной иммуномодуляции в комплексной терапии больных. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук 14.03.08 - иммунология и аллергология.

Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольца, Киев, 2007.

Представлена к защите диссертация в виде рукописи и 59 печатных работ и 9 авторских свидетельств, которые содержат клинические, аллергологические, генетические и иммунологические методы исследования, выполненные у больных бронхиальной астмой, а также у лиц контрольной группы. Изучены и разработаны клинико-генетико-иммунологические показания к назначению иммуномодуляторов - тимогена, тималина, Т-активина, вилозена, мирамистина, ДМВ-излучения.

С целью определения звеньев локусов А, В, С, DR главного комплекса гистосовместимости (HLA) у больных бронхиальной астмой, проведенными исследованиями выявлено отсутствие особенностей в частоте регистрации у

больных бронхиальной астмой изучаемых антигенов HLA локуса С. Наряду с этим, выявлено выявлено ряд различий по отношению распределения аллоантигенов HLA локусов А и В. Среди больных бронхиальной астмой установлено уменьшение относительной массы носителей HLA А10 (P<0,01). HLA В8, B27, наоборот, регистрировались значительно чаще (Р<0,05). В группе здоровых аллоантигены В8 и В27 встречались соответственно у 11,5 % и 8,1 % случаев, среди больных их частота становила соответственно 27,0 % и 22,2 %. В связи с этим, среди больных бронхиальной астмой 47,6 % человек имели HLA B8 или B27, а среди доноров аналогический показатель был 17,2 % (Р<0,05).

Среди маркеров локуса DR с повышенной частотой (P<0,05) у больных БА регистрировался HLA DR3. Изучение показателей иммунологической реактивности у больных бронхиальной астмой выявило существенные изменение в гуморальной и клеточной звеньях иммунной системы.

Низкая экспрессия мононуклеарами крови молекул CD4⁺ у лиц с HLA В5 и В13 и повышенный уровень экспрессии CD8⁺ у носителей HLA В12 объединялись у данных больных со сниженными (P<0,05) средними значениями индекса CD4⁺/CD8⁺. Низкий средний уровень процента Т-супрессоров - цитотоксических клеток ассоциировался с HLA A1, B8, B27, A1B8, DR1. Значение CD8⁺ клеток в пределах <M-1 чаще регистрировались у больных с HLA B8 (P<0,05) и HLA DR3 (P<0,001) и меньше у носителей HLA A2 (P<0,01) и HLA DR4 (P<0,05). Низкие (<M-1) уровни абсолютного количества в крови Т-супрессоров - цитотоксических лимфоцитов с повышенной частотой выявлялись у больных БА, которые имеют HLA DR6. Больные с HLA DR8 (P<0,01) и DR52 (P<0,05) имели более низкие в сравнении с общей группой, средние уровни абсолютного состава в крови Т лимфоцитов. HLA B40 связан (P<0,05) с увеличением среднего значения как процентного, так и абсолютного состава Т-зрелых клеток.

Таким образом, генетическая гетерогенность реактивности у больных бронхиальной астмой свидетельствует о необходимости выявления рядом генетических маркеров, с иммунологическими и аллергологическими показателями для индивидуализации лечения больных бронхиальной астмой.

В группе больных бронхиальной астмой, у которых наблюдались значительные нарушения системного иммунитета, которые отвечают распределению аллоантигенов HLA DR8, DR52, B5, были изучены особенности влияния тимических иммуномодуляторов (тимогена, тималина, Т-активина) на иммунокомплексные клетки в зависимости от уровня иммунологической реактивности организма, а также обоснования подбора дозы тимогена для курса иммуномодуляции. Изучено особенности влияния мирамистина на показатели иммунологической реактивности больных бронхиальной астмой с резко выраженными изменениями в системном и локальном иммунитете с учетом межклеточной кооперации, что отвечает HLA DR2, DR3, DR6, DR52, B27, было сделано с целью определения наиболее эффективных доз препарата, способа его введения и сроков лечения.

При специфической иммунотерапии больных аллергензависимой бронхиальной астмой с умеренно выраженными изменениями показателей клеточного, гуморального и локального иммунитета с учетом факторов межклеточной кооперации, что отвечает HLA A1, B8, B16, DR3, применяли ДМВ-терапию.

Доказано, что предварительное изучение иммуномодулирующих средств in vitro позволяет разработать индивидуальную схему применения каждого из них. Бронхиальная астма сопровождается изменениями со стороны клеточного и гуморального иммунитета, уменьшением количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, что проявляется изменением их субпопуляционного состава, снижением функции тимуса, нарушением состояния В-звена иммунитета, факторов естественной резистентности организма. Изучена возможность влияния ДМВ-излучения на дегрануляцию базофилов. Обоснованы иммунологические подходы к иммуномодулирующей терапии.

Ключевые слова: системная иммунотерапия, регионарная иммунотерапия, бронхиальная астма, иммунной ответ, иммуномодулятор, аллергия.

Kuznetsоva Larisa Vladimirovna - The breaking of immune status, taking into consideration, factors of intracellular cooperation in patients with bronchial asthma and working out methods of systemic and regional immunomodulation in complex therapy of patients. - Manuscript.

Dissertation for competing the deqree of Doctor of Medical Sciences 14.03.08 - Immunoloqy and Allergology. National Medical University named after A.A.Bohomolets. Kiev, 2007.

The dissertation is presented for the defence as a manuscript and 59 printed works also 9 author"s certificates which contain clinical allergology, immunology and genetic methods of research were carried out on patients with bronchial asthma and also in control qroup. Clinical - immunological indices for the prescription of different immunomodulators groups ( such as tymogenum, tymalinum, T-activinum, vilosenum, myramistinum, decimeter microwaves) were studied and worked out.

In group of patients with bronchial astma which have significant bгeakage of system immunity that is responsible for the distribution of HLA, DR8, DR52, B5, were studied the features of immunomodulators" influences ( tumogenum, timalinum, T-activinum) on immunocompetent cellules, that depended on the level of immunological reaction of organism, and also the validity of tymogen"s dose for the course of immunomodulation. Also were studied the features of miramistin"s influence on the indices of immunological reaction of patients with bronchial asthma and which have had very expressed changes in the system and local immunity with taking into account between cellular cooperation HLA, DR2, DR3, DR6, DR52, B27. It was done for determination of more effective preparation"s dose also the treatment"s term. In the case of specific immunotherapy was prescribed the course of DMX - therapy and were taken into account factors between cellular cooperation, that responds HLA A1, B8, B16, DR3. The individual scheme of using each of them could be initiated by preliminary searching of immunomodulators in vitro. Bronchial asthma is accompanied by the changing of cellular and humoral immu nity, decreasing of quantity, functional activity of T-lymphocytes, manifested in their subpopulation changes, decreasing of thymus functions, breaking of B-link of immunity and natural resistance factors of organism. The immunological methods for immunomodulation therapy and decimeter microwaves influence on basophile degranulation have been searched.

Key words: systemic immunotherapy, regional immunotherapy, bronchial asthma, immune reaction, immunomodulator, allergy.

Размещено на Allbest.ru