Лікування і профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з хронічною хворобою нирок термінальної стадії, які знаходяться на гемодіалізі

Лікування анемії у хворих на ГД завжди є складною задачею. На сьогоднішній день доведено, що найбільш ефективним і відносно безпечним є використання рекомбінантного людського еритропоетину (рлЕПО). У зв'язку з цим у хворих були проведені дослідження з вивчення впливу цього препарату на структуру і функціональні властивості еритроцитів. Отримані дані свідчать, що на тлі ЕПО-терапії збільшується середній розмір еритроцитів, вірогідно (р<0,05) підвищується їхня осмотична резистентність. Інтенсивність гліколізу і пентозофосфатного шляху в еритроцитах не змінюється, залишаючись достатньо високою, однак вміст АТФ значно зменшується. Ймовірно, на тлі ЕПО-терапії в еритроцитах включаються механізми утилізації АТФ в потрібному для клітини напрямку (кисневий обмін, синтез білка). При лікуванні рлЕПО у хворих в мембранах еритроцитів вірогідно (р<0,05) підвищується рівень фосфоліпідів і вищих жирних кислот, спостерігається тенденція до зниження вмісту холестерину. Застосування рлЕПО знижує процеси ПОЛ за рахунок збільшення активності АОС, про що свідчить вірогідне зростання рівня каталази. В результаті властивості мембрани поліпшуються, еритроцити стають більш міцними і стійкими до пошкоджуючих чинників. У хворих на тлі терапії рлЕПО спостерігається вірогідне (р<0,01) зниження глікоз.Hb, Meт.Hb і зростання заг.Hb. Зниження рівня глікоз.Hb, ймовірно, пов'язано з відновленням структури мембрани еритроцитів, а падіння концентрації Meт.Hb - зі зменшенням активності ПОЛ та активацією каталази.

У ході роботи було запропоновано і розроблено новий метод лікування нефрогенної анемії на основі комбінації рлЕПО і гормона щитоподібної залози тироксину. В дослідження були включені 2 групи хворих, які знаходилися на ГД з тяжкою анемією. Перша група отримувала препарат рлЕПО в дозі 50 од/кг підшкірно 2 рази на тиждень. Другій групі до препарату рлЕПО, в дозі 50 од/кг підшкірно 1 раз на тиждень додатково було призначено тироксин в дозі 25 мкг всередину через день. З початку дослідження всі пацієнти отримували перорально препарати заліза. Оцінку ефективності терапії здійснювали за рівнем гематокриту і кількістю гемоглобіну на 28-й і 56-й день лікування. Перед початком дослідження у всіх хворих в крові визначали рівні гормонів щитоподібної залози: трийодтироніну - Т₃ і тироксину - Т₄, а також рівень ТТГ.

Дослідження рівня гормонів щитоподібної залози і ТТГ, до початку лікування продемонстрували вірогідно низькі показники Т₃ і Т₄ у хворих з ТНН порівняно з групою здорових осіб в якості контролю.

У ході лікування антианемічний ефект був відмічений як в першій, так і у другій групі. У хворих першої групи на 28-й день лікування рівень гемоглобіну збільшувався до 93,43,4 г/л (р0,01 порівняно з вихідним рівнем). Показник гематокриту також збільшився (р0,05) і становив 32,80,7%. У пацієнтів другої групи, яка отримувала комбіновану терапію, рівень гемоглобіну також зріс (р0,05) і становив 90,63,2 г/л. Рівень гематокриту, хоча і збільшився, але вірогідно не змінився і дорівнював 31,30,9% (р>0,05). Найвірогідніше, більш виражена динаміка у хворих першої групи була результатом реакції на подвоєне дозування рлЕПО. Важливо також те, що у хворих першої і другої груп показники між собою вірогідно (р>0,05) не відрізнялись. До 56-го дня терапії у хворих, як в першій, так і в другій групах досліджувані показники крові ще більше зросли. При цьому між собою дані показники вірогідно не відрізнялися. При проведенні добового моніторування АТ виявлено, що у хворих першої групи на тлі лікування збільшився систолічний артеріальний тиск (р0,05), в цьому випадку підвищення АТ можна розцінювати як побічну реакцію ЕПО терапії. У хворих другої групи таких змін виявлено не було. Згідно даним, отриманим при добовому моніторуванні ЕКГ, кількість епізодів і загальна тривалість приступів ішемії міокарда на добу у пацієнтів першої і другої груп після лікування однаково вірогідно зменшились. За даними ЕхоКГ у хворих обох груп на тлі лікування відмічено вірогідне (р<0,05) зменшення КСРЛШ і ТМШП. ММЛШ в обох группах, хоча і мала тенденцію до зниження, однак дані були невірогідні (р>0,05).

Таким чином, результати проведених клінічних досліджень дозволяють оцінити ефективність застосування комбінації тироксину і рлЕПО у хворих, які отримували ГД терапію. У даному випадку відмічається задовільний антианемічний ефект, який супроводжується зниженням приступів ішемії і позитивною дією на геометричні параметри лівого шлуночка серця. Також немаловажна можливість зниження дозування коштовного препарату рлЕПО та його побічних ефектів при збереженні якості лікування.

У патогенезі ураження серця і судин у хворих на ГД грає роль і імунозапальний компонент. У цьому зв'язку ми дослідили деякі аспекти патогенезу запалення та його вплив на ССС у хворих, які отримують замісну терапію ГД. Виявлено, що у пацієнтів на програмному ГД виявляються високі показники активності запального процесу. Так, рівень ШОЕ становив 31,5±2,6 мм/ч (р<0,05 порівняно з контрольною групою), кількість серомукоїду - 4,84±0,9 ммоль/л (р<0,05 відносно контролю), вміст СРБ становив 58,142,9 мкг/мл (р<0,001 по відношенню до контролю). Рівень ЦІК у хворих на ГД також був вірогідно (р<0,01) високим відносно групи контролю: 74,17,2 од.опт.шільн. На тлі цього у діалізних хворих відмічається вірогідно (р<0,01) високий вміст в крові ІЛ-1б, рівень якого в сироватці хворих становив 881,764,7 пкг/мл, вміст ФНП-б дорівнював 15,071,02 пг/мл, а Г-КСФ 83,474,7 пг/мл.

Для оцінки ролі запалення в розвитку і прогресуванні ускладнень з боку ССС були проведені подальші дослідження. У хворих, які отримували ГД терапію, в крові відмічається збільшення (р<0,01) Тн-I до 1,920,12 нг/мл, який є вірогідним маркером пошкодження міокарда. При цьому активність запального процесу має прямий кореляційний взаємозв'язок з рівнем цього білка. Коефіцієнт парної кореляції між вмістом Тн-I і СРБ становив r=0,57. Активність хронічного запального процесу у хворих на ГД має зворотний взаємозв'язок з анемічним синдромом. При цьому коефіцієнт кореляції між рівнем СРБ і кількістю гемоглобіну становив r=-0,42.

Щоб зрозуміти патогенез цих взаємовпливів, нами були вивчені деякі аспекти клітинного імунітету у діалізних хворих. При дослідженні показників клітинної ланки імунітету відмічено вірогідне зниження фагоцитарної активності поліморфноядерних лейкоцитів і моноцитів. Так, кількість МП ? одного із ферментів нейтрофілів, які відображають їхню фагоцитарну активність ? вірогідно (р<0,05) знижена. Показники НСТ-тесту і СХЛМ гранулоцитарних лейкоцитів також були знижені. Порівняно з моноцитами і нейтрофілами активність лімфоцитів, за данним РБТ, у хворих на ГД залишалась на рівні контролю. Однак, в процесі дослідження субпопуляції лімфоцитів було виявлено вірогідне (р0,05) зменшення кількості Т-хелперів (СD4). Крім цього, у діалізних хворих кількість СD95 - рецепторів апоптозу на лімфоцитах була вірогідно (р<0,05) підвищена.

При вивченні динаміки показників клітинної ланки імунітету у хворих безпосередньо до і після сеансу ГД було відмічено вірогідне (р<0,05) збільшення розмірів нейтрофілів, моноцитів і лімфоцитів, що свідчило на користь підвищення їхньої функціональної активності. При цьому вірогідно (р<0,05) зростав вміст МП в нейтрофілах. Показники НСТ-тесту і СХЛМ також вірогідно (р<0,05) змінювались в бік збільшення і при цьому навіть перевищували контроль. При оцінці функціональної активності лімфоцитів за допомогою РБТ відмічалось підвищення їхньої проліферативної активності після сеансу ГД, при цьому підвищувався (р<0,05) вміст лімфоцитів, які несуть маркер апоптозу (СD95).

Таким чином, у хворих з ТНН в процесі сеансу ГД спостерігається значна активація імунокомпетентних клітин. Однією з причин може бути механічний контакт клітин з мембраною діалізатора. До того ж, в активації імунокомпетентних клітин крові під час сеансу програмного ГД беруть участь іони Са²⁺. Останні направляються всередину клітини, призводячи до синтезу цАМФ, цГМФ і активації багатьох внутрішньоклітинних процесів. В результаті цього і зростає фагоцитарна активність нейтрофілів і моноцитів, а також проліферативна активність лімфоцитів. Можливо, що постійна активація імунокомпетентних клітин під час сеансу ГД є однією з основних причин розвитку хронічного запального процесу і порушень клітинного імунітету у діалізних хворих.

Відомо, що нейтрофіли і моноцити безпосередньо відповідальні за продукцію багатьох протеолітичних ферментів. Дослідження показали, що у хворих до сеансу ГД трипсиноподібна активність та еластазоподібна активність сироватки були значно (р<0,001) підвищені, при цьому антитрипсинова активність також залишалась вірогідно (р<0,05) високою. Підвищення останньої, ймовірно, відбувається в якості компенсації на тлі значної активації протеолітичних ферментів. Після сеансу ГД в крові хворих відбувалось збільшення (р<0,01) трипсиноподібної та еластазоподібної активності, при цьому антитрипсинова активність в процесі сеансу значно (р<0,01) знижувалась. Активація протеолітичних ферментів під час процедури ГД пов'язана з функціональним станом нейтрофілів і моноцитів, з одного боку, а з другого, ? з підсиленням вільнорадикальних процесів в організмі хворих. Зростання окислювального метаболізму в нейтрофілах, як показують дані СХЛМ і НСТ-тесту, призводить до підсиленої генерації супероксидного аніон-радикалу і перекису водню. Після процедури ГД в крові хворих різко зростає активність процесів вільнорадикального окислення. Крім того, багато дослідників вказують на активацію і системи комплемента, негативний ефект якої реалізується за допомогою взаємодії імунокомпетентних клітин. Можливо, ці процеси і дозволяють підтримувати персистування запального процесу в організмі даних хворих.

У ході вказаних вище змін відмічено, що після сеансу ГД спостерігається ріст показників ІЛ-1б до 1097,269,5 пкг/мл (р<0,05) і Г-КСФ до 105,45,5 пг/мл (р<0,01). Рівень ФНП-б у хворих після ГД мав лише тенденцію до підвищення і становив 16,721,1 пг/мл (р>0,05). Підвищення рівня прозапальних цитокінів є наслідком активації імунокомпетентних клітин крові під час процедури ГД.

Ще одним чинником, що сприяє підтриманню і прогресуванню запалення, можливо, є кишкові ендотоксини. Останні представляють собою продуковані кишковою паличкою циркулюючі в крові антигенні структури, проникнення яких в організм здійснюється через стінку кишечника. Було встановлено, що кількість гранулоцитів, які експресують на своїй поверхні ЛПС рецептори до антигенів E.сoli, у хворих з ТНН вірогідно (р0,05) знижена, однак після сеансу ГД кількість клітин, які несуть рецептори до ЛПС кишкової палички, вірогідно зростала. Це свідчить про те, що, активуючись, гранулоцити включаються в імунні реакції за участю ендотоксину. При цьому рівень СРБ має прямий взаємозв'язок з кількістю клітин, які експресують на своїй поверхні рецептори до антигенів E.сoli. В цьому випадку коефіцієнт парної кореляції між показниками становив r=0,41.

Говорячи про запалення, необхідно зазначити, що в результаті активації імунокомпетентних клітин зростає кількість лейкоцитів, які експресують молекули адгезії - рецептори контактної взаємодії, шо грають важливу роль в презентації антигена і антигенспецифічної активації лейкоцитів (активація лімфоцитів, хемотаксис і фагоцитоз, міграція клітин). Як свідчать дані останніх років, зміни в експресії і регуляції рецепторів контактної взаємодії є невід'ємною частиною запальних захворювань і розвитку васкулопатій. У ході досліджень було виявлено, що у діалізних хворих кількість лейкоцитів, які експресують СD54, вірогідно більша порівняно з контролем. При цьому коефіцієнт парної кореляції між активністю запального процесу у хворих на ГД і кількістю лейкоцитів, які експресують на своїй поверхні CD54, становив r=0,72. Після сеансу ГД відмічається ще більше наростання кількості лейкоцитів, які несуть маркер СD54.

Як відомо, запальний процес реалізується пошкодженням судинної стінки з розвитком в майбутньому ендотеліальної дисфункції. Тому було досліджено фактор Віллебрандта, який забезпечує взаємодію тромбоцитів з пошкодженою поверхнею судини і характеризує ендотеліальну дисфункцію останнього при васкулопатіях. При обстеженні хворих, які тривало отримували ГД терапію, було виявлено вірогідне (р<0,01) збільшення активності фактора Віллебрандта в крові порівняно з контрольною групою. При цьому активність цього показника також має прямий кореляційний зв'язок з рівнем СРБ. Коефіцієнт парної кореляції між показниками становив r=0,5. Однак після сеансу ГД зміни активності фактора Віллебрандта виявлено не було.

З метою впливу на системний запальний процес нами було запропоновано використовувати антагоністи кальцієвих каналів (АКК), оскільки, як говорилось вище, в механізмі активації імунних клітин під час ГД беруть участь і іони Са²⁺. Дослідження, проведені in vitro, показали, що АКК (ніфедипін) суттєво впливає на показники клітинного імунітету. Зокрема, пригнічуючи активність нейтрофілів і моноцитів, ніфедипін зменшує утворення не тільки їх ферментів, але й активних форм кисню і перекисів. Можливо, що цей ефект здатний послаблювати потенціал пошкодження власних клітин і тканин. На наш погляд, це представляється особливо важливим, оскільки патогенез розвитку патологічних змін в органах і тканинах при ряді захворювань в організмі людини реалізується через ці механізми. При оцінці реакцій за участю лімфоцитів відмічається зниження проліферативної активності їх Т-форм в РБТ. Таким чином, з'являється можливість використання АКК не тільки в якості протиішемічного і антигіпертензивного, але і як протизапального засобу, що особливо актуально у хворих, які отримують ГД терапію.

На тлі результатів, отриманих в дослідах in vitro, нами була проведена клінічна оцінка дії АКК. Хворим призначався АКК дигідропіридинового ряду III-го покоління амлодипін. Результати лікування оцінювались на другий і четвертий тиждень лікування. Отримані дані свідчать про позитивну динаміку, що спостерігалась на тлі лікування. За результатами добового моніторування АТ через 2 тижні терапії амлодипіном в дозі 5 мг на добу достатній гіпотензивний ефект був досягнутий у 56% (17 пацієнтів). У інших хворих спостерігались лише тенденція до зниження АТ. Після 4-итижневої терапії достатній гіпотензивний ефект спостерігався у 89% (24 хворих), а у 3-х пацієнтів тільки відмічалась тенденція до зниження АТ. За даними добового моніторування ЕКГ після проведеного лікування кількість епізодів і загальна тривалість приступів ішемії за добу у пацієнтів вірогідно (р<0,05) зменшились.

На тлі лікування відмічено вірогідне (р<0,05) зниження в крові ПП ПОЛ, МДА і зростання рівня ЗЛ. На тлі застосування амлодипіну у хворих відмічається вірогідне (р<0,05) зниження прозапальних цитокінів: ІЛ-1б, ФНП-б, і Г-КСФ. При цьому, згідно проведеному статистичному аналізу, амлодипін уже в перші 2 тижні суттєво знижує рівень прозапальних цитокінів ІЛ-1б, ФНП-б і Г-КСФ. Але до 4-го тижня його вплив дещо слабшає, особливо у відношенні Г-КСФ. Рівень СРБ в перші 2 тижні лікування суттєво не змінюється, але до 4-го тижня значно падає. Кількість лейкоцитів з маркером CD54 на тлі лікування знижується вірогідно, при цьому дещо краще після 2-го тижня терапії. Активність фактора Віллебрандта, згідно критерію t, вірогідно знижується вже на 2-у тижні терапії, з продовженням динаміки і на 4-у тижні. Але, згідно критерію Фішера при аналізі варіаційних рядів вірогідність визначається тільки до 4-го тижня від початку лікування. При лікуванні амлодипіном вірогідна динаміка рівня Тн-I в сироватці хворих відмічається тільки до 4-го тижня. Необхідно зазначити, що після 4-х тижнів терапії вищевказані показники вірогідно відрізнялись від норми. Це вказує на необхідність тривалого періоду лікування.

На тлі прийому амлодипіну у хворих відмічається стабілізація функціонального стану нейтрофілів і моноцитів. Як показала проведена морфометрія цих клітин, під час сеансу ГД розміри нейтрофілів і моноцитів вірогідно (р>0,05) не змінювались. Стабільною залишалась і активність МП. В даних НСТ-тесту і СХЛМ до і після сеансу ГД також вірогідної динаміки не спостерігалося. Не відмічалось і вірогідного підвищення активності лімфоцитів під час сеансу ГД. Причому проліферативна активність лімфоцитів хворих, за даними РБТ, не відрізнялась від контролю. Дещо збільшеним залишався показник апоптозу лімфоцитів, але на тлі прийому амлодипіну у хворих до і після ГД цей показник суттєво (р>0,05) не змінювався.

Таким чином, як показують експериментальні і клінічні дані, АКК здатні впливати на процеси взаємодії клітинного і гуморального імунітету. Блокуючи вхід іонів Са²⁺ всередину клітини, АКК здатні зменшувати активність імунокомпетентних клітин крові і наступну їхню “агресивність”. Дана якість дуже актуальна для хворих, які отримують ГД терапію, оскільки під час сеансу відбувається активація імунокомпетентних клітин крові, що призводить до прогресування системного запалення, що, в свою чергу, позначається на частоті серцево-судинних ускладнень (розвитку васкулопатій, патології міокарда і т.і.). Для амлодипіну, що має, в першу чергу, значні антигіпертензивні та антиішемічні властивості, властивий також і протизапальний ефект. Отже, даний препарат можна використовувати не тільки з метою лікування, але і для профілактики серцево-судинних ускладнень у діалізних хворих.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі досконало досліджений патогенез серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з термінальною стадією хронічної хвороби нирок, які знаходяться на програмному гемодіалізі, в результаті чого оптимізовані методи лікування та профілактики за допомогою терапевтичного впливу на анемію, артеріальну гіпертензію та системний імунозапальний процес, що вирішує актуальну наукову проблему сучасної внутрішньої медицини.

1. У хворих, які знаходилися на ГД терапії, провідне місце займають серцево-судинні ускладнення, які прогресують в міру проведення замісної терапії, при цьому артеріальна гіпертензія зустрічається у 88,5% випадків, діалізна кардіоміопатія розвивається у 69,7% випадків, ішемічна хвороба серця діагностується у 53,4% випадків, перикардит - 30,3% випадків, фатальні порушення ритму - 9,5% випадків і серцева недостатність виявляється у 82,4% хворих.

2. В динаміці лікування ГД у хворих прогресує ремоделювання міокарда, причому, якщо до початку лікування ГД відмічається переважання дилятаційних процесів при незначному розвитку гіпертрофії і зниженні систолічної функції, то після трьох років перебування на ГД виявляється значне переважання гіпертрофії міокарда з розвитком його діастолічної дисфункції, на відміну від пацієнтів, які знаходяться на ПД, і пацієнтів з пересадженою ниркою: у перших в міокарді превалюють дилятаційні процеси, які супроводжуються зниженням систолічної функції, у інших, навпаки, відмічається гальмування процесів ремоделювання міокарда та покращення його функціональних властивостей.

3. Такі ускладнення як хронічна анемія, системний імунозапальний процес і неконтрольована діалізом артеріальна гіпертензія спричиняють розвиток і прогресування патології серцево-судинної системи у хворих, які знаходяться на ГД терапії, шляхом впливу на процеси ремоделювання міокарда та виникнення васкулопатій.

4. Встановлено, що у хворих на ГД розвивається діалізна КМП, яка характеризується наступними ехографічними критеріями: зменшенням розміру і об'єму порожнини лівого шлуночка, збільшенням ТМШП, зростанням ММЛШ і розвитком діастолічної дисфункції; а також патоморфологічними показниками: вираженими запальними змінами в міокарді, жировою дистрофією міокарда, вираженою гіперплазією і набряком строми, гіпертрофією волокнистих структур серця, патологічними порушеннями в кардіоміоцитах з руйнуванням їх ядер і значними порушеннями мікроциркуляції.

5. У всіх діалізних хворих з артеріальною гіпертензією спостерігається підвищений вміст гормонів РААС і САС в крові, однак у пацієнтів з контрольованою гіпертензією після сеансу ГД відмічається значне зниження рівня альдостерону і КА, але зберігається високий вміст НУП, на відміну від хворих зі злоякісною гіпертензією, у яких після сеансу спостерігається збільшення вмісту в крові гормонів РААС і КА при незміненій кількості НУП.

6. У динаміці розвитку анемії у хворих ХХН змінюється внутрішньоеритроцитарний гомеостаз, відбувається активація процесів ПОЛ, змніюється структура мембрани еритроцитів, вони втрачають свою резистентність, в них накопичуються метгемоглобін і глікозильований гемоглобін, при цьому, чим вище в еритроцитах вміст останнього, тим більш виражені структурні зміни мембрани і знижена резистентність.

7. Лікування хворих еритропоетином сприяє покращенню функціональних властивостей еритроцитів, при цьому нормалізується структура мембран, підвищується їхня резистентність, знижується активність процесів ПОЛ, рівень глікозильованого гемоглобіну і метгемоглобіну, а використання комбінації тироксину з еритропоетином дозволяє зберегти ефективність лікування та зменшити дозування останнього.

8. В організмі хворих, які отримують ГД терапію, наявний хронічний запальний процес, в прогресуванні якого грає роль активація імунокомпетентних клітин крові під час сеансу ГД і ендотоксин, що виробляється кишковою паличкою; при цьому активність запалення тісно взаємозв'язана зі ступенем ураження міокарда, розвитком ендотеліальної дисфункції і вираженістю анемічного синдрому.

9. Розвиток синдрому системного запалення у хворих, які тривалий час знаходяться на програмному ГД, супроводжується зниженням функціональних властивостей імунокомпетентних клітин крові, яким властива фагоцитарна активність (нейтрофілів і моноцитів), зменшенням кількості Т-клітин (СD₄) і підсиленням апоптозу лімфоцитів.

10. Виявлені імуномоделюючі властивості антагоніста кальцієвих каналів ніфедипіну, який в умовах in vitro впливає на імунокомпетентні клітини периферичної крові (нейтрофіли, моноцити і лімфоцити), зменшуючи їхню функціональну активність, що вказує на перспективу використання цього препарату для впливу на процеси, опосередковані клітинним імунітетом.

11. Амлодипін, якому властива ефективна антигіпертензивна та антиішемічна дія, у діалізних хворих зменшує пошкодження міокарда і дисфункцію ендотелію судин, впливаючи при цьому на процеси запалення, нормалізуючи функціональну активність імунокомпетентних клітин крові і реакції міжклітинної взаємодії.

Практичні рекомендації

1. Лікування і профілактику кардіо-васкулярних ускладнень у хворих з ТНН, які знаходяться на замісній терапії ГД, необхідно здійснювати комплексно, одночасно впливаючи на артеріальну гіпертензію, анемію та імунозапальний процес.

2. Хворих, які тривало отримують гемодіалізну терапію, доцільно переводити на постійний амбулаторний перитонеальний діаліз у випадку швидкого прогресування процесів ремоделювання міокарда з розвитком вираженої гіпертрофії стінок серця.

3. Ініціальна антигіпертензивна терапія каптоприлом або метопрололом у діалізних хворих, з злоякісною гіпертензією є недостатньо ефективною і в цьому випадку необхідна комбінована терапія, в той час як у хворих з контрольованою гіпертензією на тлі прийому будь-якого одного препарату спостерігається ефективне зниження артеріального тиску.

4. Використання перорального прийому тироксину в лікуванні анемії у хворих на ГД в дозі 25 мкг/доб через день, рлЕПО, що діє синергічно, ефективно сприяє приросту гемоглобіну і гематокриту, при цьому покращує функціональний стан еритроцитів і дозволяє зменшити дозування рчЕПО.

5. Амлодипін доцільно використовувати в дозі 5 і 10 мг/доб перорально тривало, для лікування і профілактики серцево-судинних ускладнень у хворих з ТНН, які отримують хронічну ГД терапію, в якості засобу, що впливає на системний імунозапальний процес.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Крутіков Є. С. “Лікування і профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з хронічною хворобою нирок термінальної стадії, які знаходяться на гемодіалізі”. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук по спеціальності 14.01.02 - внутрішні хвороби - Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгіївського МОЗ України, Сімферополь, 2007.

Робота присвячена оптимізації лікування та профілактики серцево-судинних ускладнень, що мають розвиток у хворих хронічною хворобою нирок термінальної стадії, які знаходяться на гемодіалізі. В роботі був проведений комплексний аналіз функціонального стану серцево-судинної системи у хворих, які знаходяться на замісної терапії гемодіалізом, перитонеальним гемодіалізом та після трансплантації нирки. На підставі виконаних досліджень розроблена концепція розвитку діалізної кардіоміопатії, в патогенезі котрої провідне місце відводиться запальним реакціям, анемії та артеріальної гіпертензії. Окремо вивчені особливості патогенезу і динаміки протікання синдрому артеріальної гіпертензії, анемії та запального процесу у хворих, що знаходяться на програмному гемодіалізі.

Надані рекомендації по використанню антігіпертензивних препаратів у діалізних хворих, з гіпертензією, що контролюється та не контролюється (злоякісну), з урахуванням дослідження рівня пресорних гормонів та натрійуретичного пептиду. Запропонований та впроваджений в практику новий метод лікування нефрогенної анемії з використанням комбінації ерітропоетину та тироксину. Вперше препарат із групи антагоністів кальцієвих каналів - амлодипін був використаний для профілактики серцево-судинних уражень у хворих, що отримують гемодіалізну терапію в якості засобу, що має вплив на імунозапальні процеси.

Ключові слова: нирки, недостатність, патологія серцево-судинної системи, лікування, профілактика.

АННОТАЦИЯ

Крутиков Е. С. “Лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек терминальной стадии, находящихся на гемодиализе”. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского МОЗ Украины, Симферополь, 2007.

Работа посвящена оптимизации лечения и профилактики сердечно-сосудистых осложнений, развивающихся у больных хронической болезнью почек терминальной стадии, находящихся на заместительной терапии гемодиализом.

Для решения поставленных задач были обследованы 208 больных с хронической болезнью почек V стадии. Из них 102 пациента, находящихся на программном гемодиализе, группа из 22 больных, находящихся на амбулаторном перитонеальном диализе, и группа больных, состоящая из 20 человек, после трансплантации почки. Были также обследованы 64 больных с начальными стадиями ХБП. Больные были разделены на две группы: первую составили 32 больных, имеющих I стадию заболевания, вторую составили больные с III стадией.

Проведенные исследования показали, что сердечно-сосудистые осложнения являются актуальной проблемой для больных, находящихся на программном гемодиализе, так как влияют на качество жизни этих пациентов и во многом определяют их жизненный прогноз. В ходе исследований проведен комплексный анализ морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных в динамике проведения им гемодиализной терапии, а также при лечении больных в условиях перитонеального диализа и после трансплантации почки. При этом существуют особенности кардио-васкулярной патологии, характерные исключительно для гемодиализной популяции больных.

Одной из таких особенностей, является диализная кардиомиопатия, развивающаяся у больных в условиях длительной терапии гемодиализом. Установлено, что диализная кардиомиопатия характеризуется следующими эхографическими критериями: уменьшением размера и объема полости левого желудочка, увеличением толщены межжелудочковой перегородки, возрастанием массы миокарда левого желудочка и развитием диастолической дисфункции; а также патоморфологическими показателями: выраженными воспалительными изменениями в миокарде, жировой дистрофией миокарда, выраженной гиперплазией и отеком стромы, гипертрофией волокнистых структур сердца, патологическими нарушениями в кардиомиоцитах с разрушением их ядер и повсеместно встречающимися значительными нарушениями микроциркуляции. В патогенезе развития диализной кардиомиопатии имеется множество факторов, в том числе артериальная гипертензия, хронический воспалительный процесс, анемия и т.д. Причем, эти факторы тесно взаимосвязаны между собой и собственно процедура гемодиализа способна провоцировать их возникновение, а также усугублять течение.

В ходе работы были изучены особенности динамики артериальной гипертензии, ее взаимосвязь с уровнем гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, предсердного натрийуретического пептида и катехоламинов в крови у диализных больных, а также влияние самой процедуры гемодиализа на изменения гормонального фона. Изучено влияние метопролола и каптоприла на содержание прессорных гормонов и натрийуретического пептида в крови больных с различными вариантами течения артериальной гипертензии. Даны рекомендации по применению в-адреноблокаторов и иАПФ у диализных пациентов, имеющих контролируемую и неконтролируемую (злокачественную) гипертензию.

При изучении патогенеза анемического синдрома был исследован и проанализирован внутриэритроцитарный гомеостаз у двух групп больных в динамике развития хронической болезни почек. Изучено действие эритропоэтина на функциональное состояние эритроцитов у больных с анемией находящихся на программном гемодиализе. Было установлено, что морфо-функцииональные свойства эритроцитов, а также процессы обмена глюкозы в них взаимосвязаны со структурой и функциональной особенностью эритроцитарных мембран. В работе был научно обоснован и впервые внедрен в клинику новый метод лечения нефрогенной анемии с использованием комбинации эритропоэтина и тироксина.

Исследовано влияние собственно процедуры гемодиализа на формирование нарушений клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также изучено их участие в патогенезе синдрома хронического воспаления у больных. Проанализирована взаимосвязь между активностью хронического воспалительного процесса и прогрессированием поражения миокарда, развитием васкулопатий и анемией у больных, находящихся на гемодиализной терапии. Исследовано действие антагонистов кальциевых каналов на функциональное состояние иммунокомпетентных клеток крови и некоторые иммунореактивные процессы в условиях эксперимента, in vitro. На основании полученных данных препарат из группы антагонистов кальциевых каналов - амлодипин - впервые был применен для профилактики сердечно-сосудистых поражений у больных, получающих гемодиализную терапию, в качестве средства, воздействующего на иммуновоспалительные процессы.

Ключевые слова: почки, недостаточность, патология сердечно-сосудистой системы, лечение, профилактика.

SUMMАRY

Krutikov Е.S. “Treatment and prophylaxis of cardio-vascular complications in patients with terminal stage of chronic kidney disease received hemodialysis”. - Manuscript.

Dissertation on competition of scientific degree of doctor of medical sciences on speciality 14.01.02 - internal diseases, Crimean state medical university named after S.I. Georgievsky, Ministry of health service of Ukraine, Simferopol, 2007.

Work is devoted to optimization of treatment and prophylaxis of cardio-vascular complications, developing in patients with terminal stage of chronic kidney disease received hemodialysis. The complex analysis of the functional state of the cardio-vascular system in the patients received substitution hemodialisis therapy, peritoneal dialysis and after transplantation of kidney was conducted. On the basis of the executed researches conception of dialysis cardiomyopathy development is proposed. The leading place in pathogenesis of dialysis cardiomyopathy takes the inflammatory reactions, anemia and arterial hypertension. The features of pathogenesis and dynamics of course of syndrome of arterial hypertension, anemia and inflammatory process in the hemodialysis patients are separately studied.

Recommendations on prescriptions of antihypertensive preparations in the dialysis patients who having controlled and uncontrolled (malignant) hypertension are given, taking into account researches of presser hormones and atrial sodiumuretic peptide levels. A new method of treatment of nephrogenic anemia with the use of erythropoietin and thyroxin combination is given to practice. Firstly preparation from the group of antagonists of calcium channels - amlodipin applied for the prophylaxis of cardio-vascular impairments in the patients received hemodialysis therapy as inhibitor of immune inflammatory processes.