Антиметастатическая активность препаратов природного происхождения

1

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Амосова Евдокия Наумовна

Антиметастатическая активность препаратов

природного происхождения

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологических наук

Томск - 2013

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, Гольдберг Евгений Данилович, профессор, академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ

доктор биологических наук, Зуева Елена Петровна, профессор

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, Плотникова Татьяна Макаровна, профессор

доктор медицинских наук, Пузырев Валерий Павлович, профессор, академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ

доктор биологических наук Поветьва Татьяна Николаевна

Ведущая организация:

ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН

Защита состоится «______» ________________ 2007 г. в _______часов на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан «_____» _______________ 2007 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор, заслуженный деятель науки РФ Удут В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

природный препарат антиметастатический противоопухолевый

Актуальность проблемы. В настоящее время смертность населения от онкологических заболеваний занимает одно из ведущих мест [Greenlee R.T. et al., 2000; Hill M.J., 2001; Gonzalez-Diego P. et al., 2000]. В России в 2000 г. диагноз «злокачественное новообразование» установлен 448 602 больным, при этом заболеваемость составила 309 человек на 100 тысяч населения [Чиссов В.И. и др., 2002]. Показатели общей онкологической смертности в последние годы мало изменились, за исключением некоторого снижения при раке молочной железы [Хансон К.П. и др., 1996]. В Европе максимальные показатели смертности от рака зарегистрированы в 1988 г., в 1997 г. отмечено их уменьшение на 9,1 %. Считают, что некоторое снижение смертности от рака произошло в связи с профилактическими мерами (рак легкого), внедрением программ скрининга (рак молочной железы) и успехами лечения (лимфомы, гормональнозависимые опухоли) [Толкушин А.Г. и др., 2006; Levi F. et al., 2002]. Для больных местнораспространенными и метастатическими формами рака прогноз за последние годы не улучшился [Хансон К.П. и др., 1996; Cameron M., 2000], а пациенты с этими формами рака составляют значительную группу.

Хирургическое удаление опухоли продолжает оставаться основным способом лечения злокачественных новообразований [Тришкин В.А., 1996; Ананьев В.С. и др., 2006]. Успех применения этого метода во многом зависит от своевременности проведения операции, а удаление опухоли на ранних стадиях болезни позволяет добиться стойкого выздоровления у 70-80 % пациентов [Агеенко А.И. и др., 1982]. Однако даже в случае радикально выполненной операции больные часто погибают от метастазов и рецидивов.

Распространение опухолевых клеток в организме и их рост - это сложный многоэтапный процесс, который зависит, с одной стороны, от свойств этих клеток и находится под влиянием первичного опухолевого узла, а с другой - от состояния противоопухолевой резистентности организма [Балицкий К.П. и др., 1991; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1995]. Использование традиционных методов лечения (хирургического, лучевого, химиотерапевтического и их комбинаций) часто приводит к снижению резистентности организма, а эффективность этих воздействий во многом определяется развитием метастатического процесса.

Среди факторов, способных вызвать ослабление противоопухолевой резистентности организма, в первую очередь следует назвать стрессорные нагрузки. Развитие опухоли некоторые авторы рассматривают как состояние хронического стресса [Шапот В.С., Шелепов В.П., 1983], а хирургическое удаление опухолевого узла, являясь мощным стрессорным фактором, нередко приводит к ещё большему изменению противоопухолевой резистентности, в связи с чем возрастает опасность как рецидивирования опухоли, так и увеличения скорости роста метастазов.

Противоопухолевая резистентность организма во многом определяется состоянием нейроэндокринной и иммунной систем. При оценке нейрогуморального статуса у животных с метастазирующими опухолями обнаружены фазные изменения нервных и эндокринных механизмов в динамике роста опухоли: на ранних этапах роста опухоли наблюдается активация гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем, что может стимулировать процесс метастазирования опухолевых клеток; в период, предшествующий появлению метастазов, отмечается стабилизация нейрогормональных показателей [Балицкий К.П. и др., 1991]. В поздние сроки, когда опухоль достигает больших размеров и начинает некротизироваться, вызывая интоксикацию организма, бурно развиваются метастазы, наблюдается спад нейрогормональной активности. Существенное влияние на выявленные в динамике роста опухоли нейрогуморальные изменения оказывают хирургическое удаление опухоли и эмоционально-болевой стресс, в ряде случаев эти воздействия могут стимулировать процесс метастазирования [Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987].

Важная роль в реализации механизмов противоопухолевой резистентности принадлежит системе иммунитета. Первым барьером на пути распространения опухолевых клеток являются клетки-эффекторы, относящиеся к системе естественной резистентности: естественные клетки-киллеры, макрофаги и нейтрофилы. Они способны распознавать и вызывать отторжение небольшого числа злокачественных клеток, при этом их действие неспецифично. Накоплен большой экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий о снижении или изменении активности иммунокомпетентных клеток с развитием опухолевого процесса, после оперативного вмешательства или проведения курса химиотерапии [Зимин Ю.И. и др., 1985; Меерсон Ф.З., Сухих Г.Т., 1985; Билынский Б.Т. 1991; Сорокин А.А., 2003; Погодина О.Н., Булычев А.Г., 2004; Эллиниди В.П. и др., 2005; Carson W.T. et al., 2001; Eremin O. et al., 2001; Paholyuk T.D. et al., 2004].

Повышения эффективности существующих способов лечения можно добиться при включении в схему лечения препаратов, обладающих антиметастатической активностью и повышающих противоопухолевую резистентность, за счет воздействия на иммунную и нейроэндокринную системы организма.

В настоящее время в онкологической практике с этой целью наряду с классическими методами лечения (хирургическим, химиотерапевтическим, лучевым) широко используются модификаторы биологических реакций - агенты, оказывающие влияние как на опухолевые клетки, так и на различные регуляторные системы организма [Herberman R.A., 1985; Навашин С.М., Вядро М.М., 1989; Чердынцева Н.В., 2002; Переводчикова Н.И., 2005]. В их число входят природные и синтетические иммуномодуляторы, цитокины и их индукторы, моноклональные антитела, дифференцирующие агенты и др. Одним из источников для пополнения этой группы могут быть препараты природного происхождения, в том числе, из лекарственных растений, содержащие богатый набор биологически активных веществ, обладающие широким спектром фармакологической активности и оказывающие существенное влияние на гомеостаз организма.

Цель исследования. Целью настоящего исследования явились экспериментальный поиск препаратов природного происхождения, обладающих антиметастатическими свойствами и увеличивающих противоопухолевую резистентность организма, и разработка способов повышения эффективности хирургических методов лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние препаратов природного происхождения на развитие карциномы легких Льюис и определить среди них наиболее эффективно ингибирующие процесс метастазирования.

2. Изучить влияние препаратов природного происхождения на развитие реакции острого стресса.

3. Изучить влияние препаратов природного происхождения на развитие процесса метастазирования в условиях операционного стресса и удаления первичного опухолевого узла.

4. Исследовать влияние наиболее эффективных антиметастатических препаратов природного происхождения на некоторые механизмы повышения противоопухолевой резистентности организма.

Научная новизна. На основании скрининговых исследований средств природного происхождения выделена группа препаратов, обладающих антиметастатическими свойствами (ИИМ > 50 %), вызывающих достоверное снижение частоты метастазирования, количества метастазов и/или их площади (тималин, препарат подорожника, экстракты бадана тихоокеанского, бархата амурского, винограда черного, водяники черной, дудника даурского, календулы лекарственной, левзеи сафлоровидной, леспедеци двуцветной, лопуха войлочного, маклеи мелкоплодной, облепихи крушиновидной, ореха маньчжурского, родиолы розовой, секуринеги полукустарниковой, солодки голой, чистотела большого, шлемника байкальского).

Показана возможность подавления процесса метастазирования при удалении опухолевого узла тималином, эпиталамином, глицирамом, препаратом подорожника и экстрактами бадана тихоокеанского, левзеи сафлоровидной, облепихи крушиновидной, одуванчика лекарственного, осины обыкновенной. У глицирама, экстрактов коры и побегов облепихи крушиновидной и одуванчика лекарственного обнаружено антирецидивное действие.

Выявлено, что тималин, эпиталамин, препарат подорожника и экстракты бадана тихоокеанского, бархата амурского, календулы лекарственной, левзеи сафлоровидной, леспедеци двуцветной, облепихи крушиновидной, ореха маньчжурского, осины обыкновенной, чистотела большого, шлемника байкальского обладают антистрессорной активностью.

Анальгетическая активность обнаружена у экстрактов бадана тихоокеанского, облепихи крушиновидной и осины обыкновенной.

Повышение противоопухолевой резистентности под действием тималина, сока подорожника, облепихи крушиновидной, шлемника байкальского связано с их влиянием на иммунную и нейроэндокринную системы организма.

Практическая значимость работы. На основании скрининговых исследований выделена группа препаратов природного происхождения, обладающих антиметастатическими свойствами, и отобраны средства, подавляющие процесс метастазирования при удалении опухолевого узла и хирургических вмешательствах. Определена роль иммунной и нейроэндокринной систем организма в механизмах повышения противоопухолевой резистентности под действием тималина, эпиталамина, препарата подорожника, экстракта облепихи крушиновидной. Результаты экспериментального исследования являются основанием для изучения возможности использования препаратов природного происхождения как средств дополнительной терапии у больных со злокачественными новообразованиями при хирургическом способе лечения.

Результаты работы явились основой для создания методических указаний по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей [Руководство …, Москва, 2005].

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всесоюзной конференции “Вопросы экспериментальной и клинической онкологии” (Томск, 1982); III Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1986); Всесоюзной конференции “Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока” (Томск, 1986, 1989); Всесоюзном симпозиуме “ Метастазирование злокачественных опухолей. Новые подходы” (Киев, 1987, 1991); Всесоюзной конференции “Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей” (Черноголовка, 1987); Республиканской конференции по медицинской ботанике (Киев, 1988, 1994); Всесоюзной конференции “Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы” (Москва, 1989); I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); I Всероссийской конференции по ботаническому ресурсоведению (Санкт-Петербург, 1996); I съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996); 3 съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 1992, 1995, 1996, 1997, 1998, 2000, 2001); Международном симпозиуме “China-Russia International Conference on Pharmacology” (Harbin, China, 2005); VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием “Отечественные противоопухолевые препараты” (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 87 работ, из них 26 в журналах, рекомендованных “Перечнем …” ВАК Минобрнауки России и 1 - за рубежом.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 380 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 167 таблицами и 34 рисунками, библиографический указатель включает 424 источников, из них 283 отечественных и 142 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на линейных и беспородных мышах и крысах обоего пола (линии и количество указаны в таблице 1). Животных 1 категории получали из питомников: «Столбовая» (г. Москва), «Рассвет» (г. Томск), лаборатории экспериментального биомоделирования ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, сертификат имеется) и содержали в соответствии с правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986). Распределение животных по сериям экспериментов в зависимости от цели исследования приведено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение животных по сериям экспериментов

Цель исследования	Вид и линия животных	Количество животных
Оценка влияния препаратов природного происхождения на метастазирование карциномы легких Льюис	Мыши: С57Вl/6, F1(СВА х С57Вl/6), F1(DВА/2 х С57Вl/6)	1370
Оценка влияния препаратов природного происхождения на развитие реакции острого стресса	Мыши: беспородные, Balb/с, С57Вl/6	816
Оценка влияния препаратов природного происхождения на метастазирование карциномы легких Льюис в условиях удаления опухолевого узла	Мыши: С57Вl/6, F1(СВА х С57Вl/6), F1(DВА/2 х С57Вl/6)	1120
Оценка влияния препаратов природного происхождения на метастазирование лимфосаркомы Плисса в условиях операционного стресса	Крысы: беспородные и линии Wistar	227
Оценка влияния препаратов природного происхождения на болевую чувствительность мышей	Мыши: беспородные, СВА, Balb/с, F1(СВА х С57Вl/6)	387
Примечание. Исследование механизма действия препаратов природного происхождения на противоопухолевую резистентность организма проводили в экспериментах на животных, у которых оценивали влияние изучаемых средств на метастазирование.

На этапе скрининговых исследований оценивали действие изучаемых средств как на развитие опухолевого узла и выраженность процесса метастазирования карциномы легких Льюис у мышей, так и на эффективность цитостатического лечения. При проведении химиотерапии использовали циклофосфан, который вводили внутримышечно на 10-14 сутки после трансплантации опухолевых клеток в режиме, вызывающем умеренное торможение опухолевого процесса и выраженную лейкопению (125 мг/кг; 100 мг/кг х 2, с интервалом между введениями 96 ч).

Характеристика опухолевых штаммов

Карцинома легких Льюис (3LL)

Опухоль возникла спонтанно как карцинома легких мышей линии C57Bl/6 в 1951 г. [Софьина З.П. и др., 1980; Mayo J.G., 1972; Hellman K., 1984]. Перевивается на 12-14 сут роста, средняя продолжительность жизни животных - 24 дня. Метастазирует гематогенно в легкие практически в 100 % случаев [Софьина З.П. и др., 1980; Софьина З.П., 1987]. Адекватный экспериментальный поиск антиметастатических средств стал возможен лишь после введения в практику этого опухолевого штамма [Софьина З.П., 1976; Hellman K., 1984].

Лимфосаркома Плисса (LS-Плисса)

Опухоль индуцирована у крысы-самки введением 3,3-дихлорбензидина в 1958 г. Г.Б. Плиссом. Перевивается подкожно 20 % взвесью опухолевых клеток на 14-16 сут после перевивки, метастазирует по лимфогенному типу. Продолжительность жизни животных - 12-95 дней. Опухоль состоит из лимфоидных клеток разного размера неправильной формы [Ларионов Л.Ф., 1962].

Способы моделирования операционного стресса

Удаление первичного опухолевого узла. Карциному легких Льюис перевивали двумя способами: в подушечку задней лапы (2 х 10⁵ клеток в 0,1 мл физиологического раствора) или под кожу спины с правой стороны (2-7 х 10⁶ клеток в 0,1 мл физиологического раствора). Опухоль удаляли под эфирным наркозом в разные сроки (в зависимости от темпов роста опухолевого узла). Наркоз давали ингаляционно до исчезновения болевой чувствительности.

При перевивке в подушечку удаляли лапку с опухолью до коленного сустава при наложении перетягивающего жгута, операционную рану обрабатывали медицинским клеем. Опухоль, перевитую под кожу спины, удаляли вместе с кожным лоскутом, края раны сшивали.

Операция «пробная лапаротомия». Крыс с лимфосаркомой Плисса, перевитой подкожно (20 % взвесь клеток в 0,2 мл физиологического раствора), оперировали под эфирным наркозом на 7 сут после трансплантации опухолевых клеток. Переднюю брюшную стенку послойно разрезали, для усиления стрессорного воздействия хирургической травмы пинцетом раздражали корень брыжейки, на операционную рану послойно накладывали швы.

Основные критерии оценки эффективности лечения

Противоопухолевая активность

Процент торможения роста опухоли (ТРО) по массе вычисляли по формуле:

средняя масса опухоли - средняя масса опухоли

ТРО = в контрольной группе в опытной группе х 100 %

Антиметастатическая активность

Частоту метастазирования опухоли вычисляли как количество животных с метастазами по отношению к общему количеству животных в группе (в процентах).

При метастазировании опухоли в легкие подсчитывали количество метастазов и определяли их диаметр (для каждого животного и среднее значение по группам). Площадь метастатического поражения определяли по формуле

S = рr.²

Индекс ингибирования метастазирования (ИИМ) позволял определить тяжесть метастатического поражения, так как при его расчете использовались такие показатели, как частота метастазирования и количество метастатических узлов в легких:

ИИМ = х 100%,

где А_к и А - частота метастазирования в лёгкие у мышей контрольной и опытной групп; В_к и В - среднее число метастазов в лёгких в контрольной и опытной группах [Архипов С.А. и др., 1982].

В случае значительного поражения легочной ткани, когда регистрировалось большое количество метастатических узлов, оценивали степень метастатического поражения по шкале, предложенной D. Tarin и J.E. Price (1979), и позволяющей дифференцировать тяжесть поражения в зависимости от количества метастазов и их размеров. Выделяли низкую (LCP - low colonisation potential: 1 степень - <10 узлов и 2 степень - от 10 до 30) и высокую (HCP - high colonisation potential: 3 степень - > 30 узлов, отсутствуют сливные узлы; 4 - < 100, есть сливные и 5 - > 100 узлов) степень поражения легких.

При массивном поражении легочной ткани рассчитывали массу метастазов, вычитая из средней массы легких в опытной группе среднюю массу легких интактных животных, торможение метастазирования (ТМ) вычисляли в процентах к контролю.

В случае лимфогенного метастазирования в лифатические узлы определяли их массу и среднее значение этого показателя в группе.

Влияние препаратов на развитие острой стрессорной реакции проводили по методу Ю.И. Добрякова (1978). Анальгетическое действие оценивали на модели «корчей», вызванных внутрибрюшинным введением мышам 1-3 % уксусной кислоты (0,1 мл/10 г массы тела) [Руководство ..., 2005].

Оценка противоопухолевой резистентности организма

Оценку функциональной активности клеток лимфоузлов проводили с помощью теста нейтрализации опухолевых клеток, предложенного H.J. Winn (1961). Для тестирования мембранотоксического действия естественных клеток-киллеров использовали метод, предложенный Hamaoka (1980) и модифицированный М.Н. Рыковой (1981).

Содержание 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) определяли с помощью флюориметрического метода Ю.А. Панкова и И.Я. Усватова [Колб В.Г., Камышников В.С., 1976]. Уровень кортизола определяли с помощью радиоиммунного набора «Sea Sorin» (Франция), а подсчет радиоактивности проводили на гамма-спектрометре «Tracor analytic» (США).

Препараты, использованные в работе

При проведении исследований использовали экстракты, изготовленные методом перколяции [Агигихин И.С., 1977; Технология лек. форм, 1991] на этиловом спирте (бадана тихоокеанского, бархата амурского, дудника даурского, календулы лекарственной, леспедеци двуцветной, ломоноса цельнолистного, лопуха войлочного, маклеи мелкоплодной, ореха маньчжурского, секуринеги полукустарниковой, чистотела большого) в лаборатории лекарственных растений Горнотаёжной станции ДВО РАН, в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Сибирском ботаническом саду при ГОУ «Томский государственный университет», а также созданные по оригинальным технологиям (винограда черного, водяники черной, облепихи крушиновидной, одуванчика лекарственного, осины обыкновенной, солодки уральской, чистотела большого, шлемника байкальского) и официнальные препараты из растений: сок подорожника, экстракты левзеи сафлоровидной, элеутерококка колючего и глицирам, изготовленный из солодки голой.

Технологии получения препаратов из облепихи крушиновидной и осины обыкновенной разработаны на кафедре технологии лекарственных форм ГОУ ВПО “Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Барнаул), при их приготовлении использовали способ противоточного многоступенчатого экстрагирования (реперколяция) с применением в качестве экстрагента 40 % этанола, сгущение и высушивание проводили в вакуумно-сушильном шкафу.

Экстракты одуванчика лекарственного, солодки уральской, шлемника байкальского приготовлены в лаборатории химии и технологии фенольных препаратов Государственного научного центра лекарственных средств (г. Харьков).

Экстракт из побегов водяники черной получен по оригинальной технологии, разработанной в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Экстракты виноградных косточек и ольхи клейкой получены на кафедре факмакотерапии и фармакокинетики Украинской фармацевтической академии (г. Харьков).

Экстракты календулы лекарственной, маклеи мелкоплодной, чистотела большого получены из Всесоюзного института лекарственных растений.

Иммуномодуляторы полипептидной природы - тималин и эпиталамин были получены из Военно-медицинской академии (г. Ленинград).

Статистическая обработка результатов

Экспериментальные данные, представляющие собой количественные показатели, представлены в виде Х ± m, где Х - среднее значение, m - стандартная ошибка среднего. При сравнении выборок использовали непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни (U). Метод углового преобразования Фишера () применяли для выявления различий качественных показателей [Гублер Е.В., 1978]. Различия считали достоверными при Р ? 0,05. Для определения корреляционных связей между параметрами вычисляли коэффициент корреляции R Спирмана, который считали достоверным при Р < 0,05 [Лакин Г.Ф., 1980].

Автор выражает большую благодарность всем, предоставившим препараты и экстракты для проведения исследований, и Зуевой Е.П., Разиной Т.Г., Крыловой С.Г., Стахеевой М.Н. за помощь в исследовании фармакологической активности препаратов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Отбор препаратов, обладающих антиметастатической активностью и повышающих противоопухолевую резистентность организма, требовал создания особой системы скрининга, которая была разработана коллективом авторов, в том числе, и сотрудниками лаборатории онкофармакологии ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. На её основе составлены «Методические рекомендации по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей», которые включены в «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств» (2005).

При проведении скрининга использовали спонтанно метастазирующую карциному легких Льюис (3LL). Считают, что адекватный экспериментальный поиск антиметастатиков стал возможен лишь после введения в практику этой опухоли, которая метастазирует, преимущественно, по гематогенному пути в легкие и образует видимые узлы [Софьина З.П., 1976; Hellman K., 1984]. По данным Е.М. Трещалиной и соавт. (1990), этот опухолевый штамм обладает высокой чувствительностью к природным веществам и позволяет отбирать до 100 % средств с противоопухолевой активностью.

На этапе скрининга одновременно оценивали действие исследуемых препаратов как на развитие опухолевого процесса, так и на эффективность цитостатической терапии. При проведении химиотерапии применяли циклофосфан. Такой подход позволял уже на этапе первичного отбора выявлять средства, обладающие противоопухолевым действием, антиметастатической активностью, повышающие эффективность цитостатической терапии. В некоторых случаях экстракты, не оказывая влияния на рост опухоли и её метастазов, существенно увеличивали антиметастатическую или противоопухолевую активность цитостатика, что также представляло интерес и свидетельствовало о повышении противоопухолевой резистентности организма под влиянием испытуемого средства.

Проведенные эксперименты показали, что из 34 исследованных препаратов природного происхождения антиметастатической активностью обладают тималин и 18 растительных экстрактов (56 %): бадан тихоокеанский, бархат амурский, виноград черный, водяника черная, дудник даурский, календула лекарственная, левзея сафлоровидная, леспедеца двуцветная, лопух войлочный, маклея мелкоплодная, облепиха крушиновидная, орех маньчжурский, подорожник большой, родиола розовая, секуринега полукустарниковая, солодка голая, чистотел большой, шлемник байкальский (табл. 2). При их введении животным с опухолью наблюдалось снижение частоты метастазирования и количества метастатических узлов в легких либо одного из названных показателей. Причем у 13 из перечисленных выше экстрактов, что составляет 41 % от общего числа исследованных, индекс ингибирования метастазирования превышал 50 % (табл. 2).

Таблица 2. Влияние экстрактов из растений на развитие опухолевого процесса и эффективность лечения мышей с карциномой легких Льюис циклофосфаном

Название растения	Использование в народной медицине для лечения опухолей	Действие на опухоль	Действие на метастазирование	Увеличение эффективности химиотерапии	Химический состав
1	2	3	4	5	6
1. Аир болотный (Acorus calamus)		+	-	-	Эфирное масло, горечи, гликозиды, дубильные в-ва, витамин С
2. Бадан тихоокеанский (Bergenia pacifica)		+	++	+	Дубильные св-ва, изокумарины, углеводы, фенолкарбоновые к-ты
3. Бархат амурский (Phellodendron amurense)	+	-	+	-	Флавоноиды, органические к-ты, алкалоиды, кумарины, дубильные в-ва, витамины С и Р
4. Виноград черный (Vitis vinifera)		-	+	-	Дубильные в-ва, флобафены, лецитин, ванилин
5. Водяника черная (Empetrum nigrum)		-	+	-	Углеводы, эфирное масло, тритерпеноиды, сапонины, кумарины, дубильные в-ва, флавоноиды, витамин С, фенолкарбоновые к-ты
6. Дудник даурский (Angelica davurica)	+	-	++	Нет данных	Кумарины, эфирное масло
7. Календула лекарственная (Calendula officinalis)	+	+	++	нет данных	Каротиноиды, флавоноиды, тритерпеновые гликозиды, слизистые, дубильные и горькие в-ва, аскорбиновая и органические к-ты, смолы, сапонины
8. Княжик сибирский (Atragene sibirica)	+	+	-	-	Флавоноиды, сапонины, алкалоиды, витамин С
9. Копеечник ферганский (Hedysarum ferganense)		-	-	Нет данных	Дубильные в-ва, флавоноиды, углеводы, витамин С, каротин
10. Левзея сафлоровидная (Rhaponticum carthamoides)		+	++	+	Смолистые и дубильные в-ва, алкалоиды, экдистероиды, эфирное масло, каротин, аскорбиновая к-та, лигнаны
11. Леспедеца двуцветная (Lespedeza bicolor)		-	++	-	Флавоноиды, аскорбиновая и фенолкарбоновые к-ты, алкалоиды
12. Лихнес хальцедонский (Lychnis chalcedonica)		-	-	Нет данных	Экдистероиды, сапонины, углеводы, флавоноиды, алкалоиды, кумарины
13. Ломонос цельнолистный (Clematis integrif)	+	-	-	+	Алкалоиды, дубильные в-ва, смолы. карденолиды, сапонины
14. Лопух войлочный (Arctium lappa)	+	-	++	Нет данных	Оксикоричные к-ты, инулин, крахмал, эфирное масло
15. Маклея мелкоплодная (Macleaya microcarpa)		-	+	Нет данных	Алкалоиды: сангвинарин, хелеритрин, протопин, аллокриптомин
16. Манжетка обыкновенная (Alchemilla xanthochlora)	+	+	-	+	Аскорбиновая к-та, дубильные в-ва, горечи, флавоноиды, фосфор, кумарины
17. Облепиха крушиновидная (Hippophae rhamnoides)		+	++	+	Алкалоиды, тритерпеноиды, серотонин, дубильные в-ва
18. Одуванчик лекарственный (Taraxacum officinale)		-	-	+	Тритерпеноиды, горькие гликозиды, инулин, смолы, сахара
19. Ольха клейкая (Alnus glutinosa)	+	-	-	+	Дубильные в-ва, эфирные масла, смолы, полисахадиды
20. Орех маньчжурский (Iuglans mandshurica)		+	++	+	Флавоноиды, эфирное масло, дубильные в-ва, алкалоиды
21. Осина обыкновенная (Populus tremula)		-	-	+	Дубильные в-ва, гликозиды, эфирное масло, флавоноиды
22. Подорожник большой (Plantago major)	+	+	+	+	Флавоноиды, сапонины, аукубин, горькие, слизистые и дубильные в-ва, фитонциды, витамины К и С
23. Родиола розовая (Rhodiola rosea)		+	++	+	Флавоноиды, гликозиды, фенолы, стерины, органические кислоты, эфирные масла, дубильные в-ва
24. Секуринега полукустарниковая (Securinega saffruticosa)		-	++	нет данных	Алкалоиды, флавоноиды, дубильные в-ва, органические к-ты, смолы
25. Смолевка зеленоцветковая (Silene viridiflora)		-	-	+	Экдистероиды, тритерпеновые гликозиды, флавоноиды, алкалоиды, кумарины
26. Смолевка Фривальдского (Silene frivaldszkyana)		-	-	-	Экдистероиды, тритерпеновые гликозиды, флавоноиды, алкалоиды, кумарины
27. Солодка уральская (Glycyrrhiza uralensis)	+	-	++	+	Тритерпеновые сапонины, флавоноиды, сахара, пектины, смолистые и горькие в-ва
28. Тимьян Маршалиевского (Thymus marchallianus)	+	+	-	-	Фенолкарбоновые к-ты, флавоноиды, антоцианы, эфирное масло
29. Тысячелистник азиатский (Achillea asiatica)		-	-	+	Алкалоиды, эфирное масло, дубильные в-ва, органические к-ты, смолы, инулин, витамины С и К, флавоноиды
30. Чистотел большой (Chelidonium majus)	+	+	++	+	Алкалоиды, флавоноиды, сапонины, эфирное масло, органические и аскорбиновая к-ты, витамин А
31. Чистец болотный (Stachys palustris)	+	-	стимуляция; -	-	Флавоноиды, кумарины, следы алкалоидов, витамин С, каратиноиды
32. Шлемник байкальский (Scutellaria baicalensis)		+	++	++	Флавоноиды, дубильные в-ва, смолы, пирокатехины, крахмал
Примечание: «+» - достоверное торможение развития опухолевого процесса или индекс ингибирования метастазирования «+» ? 50 %; «++» - > 50 %.

Торможение роста опухоли вызывали 13 экстрактов: аира болотного, бадана тихоокеанского, календулы лекарственной, княжика сибирского, левзеи сафлоровидной, манжетки обыкновенной, облепихи крушиновидной, ореха маньчжурского, подорожника большого, родиолы розовой, тимьяна Маршалиевского, чистотела большого, шлемника байкальского, при этом 4 из них, не обладали антиметастатическим действием (аира болотного, княжика сибирского, манжетки обыкновенной, тимьяна Маршалиевского). Следует отметить, что среди препаратов, обладающих антиметастатической активностью, встречались не оказывающие влияния на развитие первичного опухолевого узла. К этой группе относились экстракты из бархата амурского, винограда черного, водяники черной, дудника даурского, леспедеци двуцветной, лопуха войлочного, маклеи мелкоплодной, секуринеги полукустарниковой, солодки голой.

Эффективность химиотерапии повышали следующие экстракты: бадана тихоокеанского, левзеи сафлоровидной, ломоноса маньчжурского, манжетки обыкновенной, облепихи крушиновидной, одуванчика лекарственного, ольхи клейкой, ореха маньчжурского, осины обыкновенной, подорожника большого, родиолы розовой, смолевки зеленоцветковой, солодки голой, тысячелистника азиатского, чистотела большого, шлемника байкальского (табл. 2).

Большой интерес представляют препараты, при применении которых наблюдается как подавление роста опухоли и её метастазов, так и повышение антибластомной активности циклофосфана. В эту группу вошли экстракты из 8 растений (25 %): бадана тихоокеанского, левзеи сафлоровидной, облепихи крушиновидной, ореха маньчжурского, подорожника большого, родиолы розовой, чистотела большого, шлемника байкальского.

У экстрактов из копеечника ферганского, лихнеса хальцедонского, смолевки Фривальдского не обнаружено влияния на развитие опухолевого процесса и эффективность химиотерапевтического лечения. При использовании чистеца болотного отмечена стимуляция метастатического процесса.

Анализ данных о химическом составе исследуемых растений показал, что невозможно связать наличие у них антибластомной, антиметастатической активности или свойств увеличивать эффективность цитостатической терапии с какой-либо одной группой биологически активных веществ, так как растения со сходным химическим составом обнаруживают различную фармакологическую активность. Наряду с этим обращает на себя внимание тот факт, что в состав большинства видов, представляющих интерес для дальнейшего исследования, входят алкалоиды, флавоноиды, дубильные вещества, кумарины (табл. 2).

Алкалоиды обладают широким спектром фармакологического действия на организм. Они оказывают транквилизирующее, стимулирующее действие на центральную нервную систему, влияют на артериальное давление (гипертензивное или гипотензивное действие), сердечно-сосудистую систему (суживают или расширяют сосуды), медиаторные системы, функциональную деятельность мышечной системы [Соколов С.Я., Замотаев И.П., 1988; Соколов С.Я., 2000]. Одним из первых препаратов растительного происхождения, используемых в онкологической практике, был алкалоид колхамин, выделенный из растений семейства Liliaceae: безвременника великолепного и безвременника осеннего [Переводчикова Н.И., 1986]. В лечении опухолей давно применяются винкаалкалоиды (винбластин и винкристин), полученные из барвинка розового. Эти препараты вызывают денатурацию белка микротрубочек тубулина, что приводит к остановке митоза [Гершанович М.Л. и др., 1999; Трещалина е.м., 2005]. На основе алкалоида из Мадагаскарского растения Catharanthus roseus создан навельбин [Armand J.P., 1990]. Существуют данные о том, что акридоновые алкалоиды индуцируют дифференцировку клеток человеческого промиелоцитарного лейкоза (HL-60) [`Kawii Satoru, 1999]. Эта группа биологически активных веществ широко исследуется с целью получения новых эффективных противоопухолевых препаратов [Wagner H. et al., 1988; Guinaudenu H. et al.,1988; Yanev S., Kructeva E., 1989].

Флавоноиды обладают антиоксидантными, радиопротекторными свойствами, оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему, капилляры сосудов, снижая проницаемость их стенок [Максютина, Н.П., 1985; Корсун В.Ф., Корсун Е.В., 2007]. Эти биологически активные вещества положительно действуют на пищеварительную систему, печень, почки, кроветворение. В медицине флавоноидные соединения используются как Р-витаминные (рутин, кверцитин, катехины чая), противоязвенные (ликвиритон), гипоазотемические (фларонин, леспенефрил, леспефлан), желчегонные (фламин, холосас, экстракт шиповника) средства [Корсун В.Ф., Корсун Е.В., 2007]. Флавоноиды содержатся в овощах, фруктах, чае, вине и являются важной частью пищевого рациона. Считают, что они могут быть средствами профилактики сердечно-сосудистых и опухолевых заболеваний [Martino, 2000; Grant W.B., 2002]. Частота заболеваемости и смертности от рака (рак молочной железы, простаты, прямой кишки) в западных странах выше, чем в сельскохозяйственных районах Азии. Полагают, что это связано с антиканцерогенным действием флавоноидов [Zand Rachel S.Rosenberg et al., 2002]. Доказано, что антиоксидантные свойства флавоноидов превосходят таковые у токоферола [Бородин Ю.И. и др., 1998], а, как известно, в профилактике опухолевых заболеваний важную роль играют вещества с антиоксидантной активностью.

Механизм противоопухолевого действия флавоноидов связывают с их способностью понижать активность цитоплазматической и митохондриальной АТФ-аз, что вызывает дефицит АДФ и неорганического фосфата, вследствие чего ингибируется гликолиз и подавляется развитие опухолевых клеток [Максютина Н.П., 1985]. Флавоноиды индуцируют клеточный апоптоз в опухоли и повышают активность генов супрессоров, которые вызывают супрессию онкогенов [Huang Hua-yi, Zha Xi-liang, 2002]. Доказано, что они являются индукторами дифференцировки и могут рассматриваться как перспективные средства для терапии лейкозов [Kinoshita Takeshi, 1985]. У этих соединений обнаружено антиканцерогенное действие [Futami H. 1991] и противоопухолевое действие [Xu De-ping, 2002; Kim M.H., 2003]. Выявлено, что биофлавоноиды повышают активность естественных киллерных клеток у мышей и индуцируют продукцию генов, определяющих синтез ряда цитокинов (итрерферонов г и б, ФНО-б) [Wie H., 1990]. У антоцианинов из ягод (голубика, черника, клюква, бузина, малина, земляника) обнаружены антиангиогенные свойства. Обработка экстрактом, содержащим эти вещества, клеток эндотелиомы снижало их способность к образованию гемангиомы и подавляло развитие опухоли более чем на 50 % [Багхи Д. и др., 2004].

Дубильные вещества используют как вяжущие, бактерицидные средства при воспалении слизистых оболочек рта и горла при желудочно-кишечных заболеваниях. Их противовоспалительные свойства обусловлены тем, что, проникая в межклеточное пространство, они связывают белки ферментов, которые вызывают развитие воспалительной реакции. При наружном применении танины также связываются с белками и образуют защитную пленку, оказывая бактерицидное и обезболивающее действие [Соколов С.Я., 2000]. Установлено, что дубильные вещества обладают противоопухолевым действием, они гасят развитие свободнорадикальных реакций, и эффективны при химиотерапевтическом лечении опухолей [Максютина, Н.П., 1985; Miyamoto Kenichi et all., 1987; Du Yu-hong, 2003].

Кумарины обладают спазмолитическим, коронарорасширяющим, антикоагулянтным, фотосенсибилизирующим и противоопухолевым действием [Максютина, Н.П., 1985; Соколов С.Я., Замотаев И.П., 1988]. Кумарины, выделенные из дудника лекарственного, пастернака посевного, ингибировали рост клеток Hela-S3, причем цитотоксическая активность кумаринов дудника оказалась выше [Gawron A., Glowniak K., 1987].

Многообразие фармакологических свойств алкалоидов, флавоноидов, дубильных веществ и кумаринов свидетельствует о их существенном влиянии как на опухолевые клетки, так и на организм. Очевидно, обнаруженная у исследованных нами экстрактов антибластомная активность связана с входящими в их состав биологически активными веществами.

Данные литературы свидетельствуют о том, что 40 % из общего числа обследованных видов применялись в народной медицине для лечения опухолей [Максютина Н.П.,1985; Растительные ресурсы СССР, 1984-1993; Телятьев В.В., 1987]. Совпадение эффектов, обнаруженных в эксперименте, с данными народной медицины отмечено в 34 % случаев. Следует отметить, что для ряда растений (13 видов), которые оказывали ингибирующее действие на опухоль либо изменяли эффективность цитостатической терапии, сведений об использовании их народной медициной для лечения опухолей в доступной литературе не встречалось (аир болотный, бадан тихоокеанский, бархат амурский, виноград черный, водяника черная, левзея сафлоровидная, леспедеца двуцветная, облепиха крушиновидная, одуванчик лекарственный, орех маньчжурский, осина обыкновенная, родиола розовая, секуринега полукустарниковая, шлемник байкальский).

Известно что, препараты полипептидной природы тималин и эпиталамин ингибируют развитие ряда спонтанных и индуцированных опухолей [Хавинсон В.Х., 1978; Анисимов и др., 1982; Беспалов В.Г., 2005]. Наши исследования на мышах с 3LL показали, что тималин подавляет развитие опухолевого процесса (ТРО = 53 %; ИИМ = 72 %) и повышает антибластомную активность циклофосфана, эпиталамин подобной активностью не обладал.

Учитывая представленные выше данные, при проведении дальнейших исследований использовали препараты полипептидной природы (тималин и эпиталамин) и экстракты, обладающие антиметастатической активностью (бадана тихоокеанского, бархата амурского, винограда черного, водяники черной, дудника даурского, календулы лекарственной, левзеи сафлоровидной, леспедеци двуцветной, лопуха войлочного, маклеи мелкоплодной, облепихи крушиновидной, ореха маньчжурского, подорожника большого, секуринеги полукустарниковой, солодки голой, чистотела большого, шлемника байкальского), а также экстракты из ломоноса маньчжурского, одуванчика лекарственного и осины обыкновенной, которые повышали эффективность цитостатической терапии.

Оценка влияния препаратов природного происхождения на рост 3LL у мышей показала, что из 22 исследованных препаратов тималин и 14 растительных экстрактов (бадан тихоокеанский, бархат амурский, водяника черная, дудник даурский, левзея сафлоровидная, леспедеца двуцветная, лопух войлочный, облепиха крушиновидная, орех маньчжурский, подорожник большой, секуринега полукустарниковая, солодка голая, чистотел большой, шлемник байкальский) оказывают ингибирующее действие на процесс метастазирования (ИИМ > 50 %), вызывая достоверное снижение таких показателей, как частота метастазирования, количество метастазов и/или их площадь (рис. 1).

Ряд экстрактов (бадан тихоокеанский, левзея сафлоровидная, облепиха крушиновидная, орех маньчжурский, подорожник большой, чистотел большой, шлемник байкальский) и тималин, наряду с антиметастатической активностью, достоверно тормозили рост первичного опухолевого узла (рис. 2).

Сухой экстракт осины обыкновенной в дозе 500 мг/кг подавлял рост опухоли (рис. 2), а введение мышам жидкой лекарственной формы вызывало некоторое увеличение массы опухолевого узла.

У животных, которым вводили экстракт календулы лекарственной, отмечена тенденция к снижению частоты метастазирования (ИИМ составил 55 %) и достоверное торможение роста опухоли (рис. 1).

Эпиталамин и экстракты ломоноса маньчжурского, маклеи мелкоплодной, одуванчика лекарственного не оказывали влияния на развитие опухолевого процесса у мышей.

Экстракт виноградных косточек вызывал как подавление, так и стимуляцию процесса метастазирования: при использовании его в дозах 100 и 200 мг/кг происходило достоверное уменьшение числа метастазов (ИИМ = 31-33%), а при снижении дозы до 50 мг/кг отмечено увеличение количества метастатических узлов и их площади.

Высокая антиметастатическая активность обнаружена у экстракта секуринеги полукустарниковой в дозе 1 мл/кг (ИИМ = 81 %), однако при увеличении дозы препарата (10 мл/кг) наряду с ингибицией диссеминации (ИИМ = 61 %) отмечена стимуляция роста опухолевого узла (на 34 %).

Неоднозначные результаты получены при исследовании экстракта леспедеци двуцветной. Применение препарата в дозе 1 мл/кг стимулировало процесс метастазирования у мышей с внутримышечно перевитой 3LL. При увеличении дозы до 5 мл/кг наблюдалось достоверное торможение роста опухолевого узла (ТРО = 17 %) и метастазов в легких (ТМ = 76 %). Антиметастатическое действие препарата выявлено при его введении в дозах 5 и 10 мл/кг животным с подкожно перевитой 3LL (ИИМ = 79 % и 56 % соответственно). В то же время, экстракт стимулировал рост опухоли в том случае, когда его вводили в дозе 10 мл/кг с 5 сут после трансплантации опухолевых клеток. Начало лечения препаратом в более поздние сроки (с 14 сут) не вызывало значимых изменений массы опухоли.



Рис. 1. Влияние препаратов природного происхождения на развитие процесса метастазирования карциномы легких Льюис у мышей (* - достоверные изменения показателей, по которым рассчитывали ИИМ)



Рис. 2. Влияние препаратов природного происхождения на рост карциномы легких Льюис у мышей (* - достоверные изменения массы опухоли)

Особый интерес представляли препараты, которые ингибировали развитие как метастазов, так и основного опухолевого узла (тималин, препарат подорожника и экстракты бадана тихоокеанского, левзеи сафлоровидной, облепихи крушиновидной, ореха маньчжурского, чистотела большого, шлемника байкальского).

Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о важной роли стресса в процессе диссеминации [Меерсон Ф.З., Сухих Г.Т., 1985; Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1995]. Некоторые исследователи рассматривают опухоль как стрессирующий фактор, вызывающий существенные изменения гомеостаза и формирующий состояние напряженности с фазными изменениями активности нейроэндокринного аппарата. Установлена важная роль нейрогормональных механизмов стрессорных реакций в развитии метастатического процесса, в регуляции некроза первичной опухоли, состоянии внутренней поверхности сосудов, систем гемостаза и иммунитета [Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987].

Стимулирующее влияние стрессорных воздействий на метастазирование реализуется при участии нейроэндокринной и иммунной систем. В связи с этим, одним из путей повышения противоопухолевой резистентности организма может быть использование препаратов, обладающих антистрессорным действием, и иммуномодуляторов. Работа в этом направлении проводится уже давно. Впервые понятие “антистрессоры” было предложено Г. Селье (1960), который в качестве антистрессоров использовал салицилаты, барбитураты, препараты группы опия, производные аминазина, некоторые соли. Особое место среди препаратов, перспективных для регуляции стресс-реакции, занимают адаптогены, обладающие широким спектром действия, практически безвредные, повышающие сопротивляемость организма к повреждающему влиянию различных факторов [Кириллов О.И., 1966]. В экспериментах на моделях перевиваемых и индуцированных введением канцерогена опухолей показано, что экстракт элеутерококка и рантарин препятствовали стимулирующему действию операционной травмы на развитие послеоперационных метастазов [Яременко К.В., Москалик К.Г., 1971; Яременко К.В., 1974].

В связи с этим, представляла интерес оценка действия исследуемых препаратов на развитие у животных острой стрессорной реакции.

Анализ полученных экспериментальных данных показал, что при подвешивании животных за шейную складку возникали изменения внутренних органов, однако они не всегда имели однотипный характер. Оценка этих изменений в процентах к норме позволила наиболее адекватно оценить тяжесть стрессорных повреждений. Так, снижение массы селезенки, тимуса и увеличение надпочечников - характерные изменения, возникающие в ответ на стрессорное воздействие, отмечались в 53 % случаев (10 серий опытов из 19).

В трех сериях экспериментов наблюдалось снижение массы всех исследуемых органов: селезенки, тимуса и надпочечников (<100 % от нормы). Уменьшение массы селезенки, которое сопровождалось повышением массы тимуса (> 100 % от нормы), обнаружено в 4 сериях опытов, при этом инволюция надпочечников выявлена в 3 случаях, в одном - их масса увеличивалась. Повышение массы селезенки (> 100 % от нормы), сопровождающееся уменьшением тимуса и увеличением массы надпочечников, встречалось однажды (табл. 3).

При определении степени повреждения внутренних органов в баллах и подсчете общей суммы обнаружено, что минимальное значение этого показателя составляло 5 баллов, максимальное - 16 (табл.3). Считают, что исследуемый препарат обладает антистрессорной активностью, если разница в сумме баллов между опытной и контрольной группой составляет 2 и более баллов.

Проведенные исследования показали, что препараты полипептидной природы тималин и эпиталамин обладают антистрессорной активностью. Тималин препятствовал снижению массы селезенки и тимуса у стрессированных мышей: по отношению к норме их масса составляла 137,8 % и 94,4 % соответственно против 97,4 % и 67,3 % (Р < 0,05) у стрессированных. Масса надпочечников не существенно отличалась от нормы (тималин - 93,8 %; стресс-контроль - 114,8 %). Количество животных с язвами под действием тималина уменьшилось до 10 % , тогда как в группе стресс-контроля этот показатель составлял 60 % (Р < 0,05). Тяжесть поражения внутренних органов у мышей, которым вводили тималин, оценивалась в 3 балла, у стрессированных животных - 8 баллов.

Таблица 3. Влияние экстрактов и препаратов из растений на развитие реакции острого стресса у мышей

№ серии	Группа наблюдения, доза препарата (количество животных)	Масса внутренних органов, % к норме	Количество язв в слизистой желудка (Х ± m)	Количество мышей с язвами, %	Выраженность стресс-реакции (балл)
		Селезенки	Тимуса	Надпочечников
1.	Контроль-стресс (12)	54,4*	66,1*	159,8	1,2 ± 0,4	58*	14
	Экстракт бадана, 5мл/кг (9)	63,9*	97,5*	175,4	0,3 ± 0,2	22*	10
2	Контроль-стресс (9)	45,5*	40,4*	126,7	1,0 ± 0,4	56*	15
	Экстракт бархата, 1 мл/кг (9)	66,3*	59,6*	158,7*	0,1 ± 0,1	11*	13
	Экстракт бархата, 5 мл/кг (9)	52,8	44,98	112,0	0,1 ± 0,1	11*	12
3.	Контроль-стресс (10)	62,2	64,5*	76,7	1,3 ± 0,7	40*	11
	Экстракт календулы, 5 мл/кг (10)	79,5	95,4*	86,0	0,2 ± 0,1	20	6
	Экстракт маклеи, 5 мл/кг (10)	65,4	52,8*	72,1	0,1 ± 0,1	10*	11
4.	Контроль-стресс (9)	45,5*	40,4*	126,7	1,0 ± 0,4	56*	15
	Экстракт левзеи, 1 мл/кг (10)	61,8*	39,5	128,0	0,3 ± 0,2	30	12
	Экстракт левзеи, 5 мл/кг (9)	47,5	46,1	118,7	0,2 ± 0,1	22	13
5.	Контроль-стресс (12)	54,4*	66,1*	159,8	1,2 ± 0,4	58*	14
	Экстракт леспедеци, 5 мл/кг (10)	67,9	79,6	67,6*	1,0 ± 0,3	60	11
6.	Контроль-стресс (9)	82,5	70,0*	79,5	0,7 ± 0,2	56*	8
	Экстракт коры и побегов облепихи, 1 мл/кг (9)	71,7	62,8	106,8*	0	0*	7
7.	Контроль-стресс (10)	84,9*	132,1*	89,7	1,7 ± 0,4	90*	5
	Экстракт коры облепихи, 5 мл/кг (8)	109,3	96,3	98,5	0,1 ± 0,1*	13*	3
8.	Контроль-стресс (10)	115,2	83,1*	126,7	1,6 ± 0,5	80*	7
	Экстракт ореха, 1 мл/кг (10)	123,2	76,9	108,0	0,1 ± 0,1*	10*	...

Подобные документы

• Препараты в офтальмологии

  Антибиотики как вещества природного, полусинтетического происхождения, подавляющие рост живых клеток. Механизм действия и токсическое влияние актериостатических препаратов широкого спектра. Применение противогрибковых средств и противовирусных препаратов.
  
  презентация [1,1 M], добавлен 16.09.2014
  

• Взаимосвязь биологической активности лекарственных препаратов с их строением

  Типы молекулярных мишеней для действия лекарственных средств. Влияние оптической изомерии на биологическую активность нестероидных противовоспалительных препаратов. Геометрическая изомерия. Влияние геометрической изомерии на их фармакологическое действие.
  
  курсовая работа [1,5 M], добавлен 20.11.2013
  

• Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов

  Направления развития терапии злокачественных опухолей. Классификация противоопухолевых препаратов. Методика идентификации препаратов. Противоопухолевые антибиотики, гормональные средства, антагонисты гормонов и средства растительного происхождения.
  
  дипломная работа [1,0 M], добавлен 21.08.2011
  

• Маточные средства

  Лекарственные препараты, повышающие или снижающие тонус и сократительную активность миометрии. Средства, усиливающие сократительную активность матки и действующие антимикробно. Лекарственные препараты синтетического и растительного происхождения.
  
  презентация [1,2 M], добавлен 23.04.2015
  

• Клиническая фармакология антибактериальных препаратов

  Возбудители внебольничных и госпитальных инфекций. Пути преодоления антибактериальной резистентности в педиатрии. Классификация антимикробных препаратов, механизм действия пенициллинов. Фармакокинетика и спектр активности антибактериальных препаратов.
  
  презентация [36,5 K], добавлен 19.04.2014
  

• Оценка действия антиаритмических препаратов методов холтеровского мониторирования ЭКГ

  Правила индивидуального выбора средств для длительной антиаритмической терапии. Принципы оценки ее эффективности при пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях. Влияние медикаментозных антиаритмических препаратов на функцию проводящей системы сердца.
  
  презентация [6,2 M], добавлен 17.10.2013
  

• Противовоспалительные препараты

  Метаболизм арахидоновой кислоты. Разносторонняя биологическая активность противовоспалительных препаратов. Основные их эффекты, правила назначения и дозирования. Изоферменты циклооксигеназы. Симптомы острого отравления аспирином и парацетамолом у детей.
  
  презентация [129,3 K], добавлен 19.04.2014
  

• Тяжелые металлы

  Главные источники поступления тяжелых металлов, их высокая биологическая активность, опасность для организма. Токсичность тяжелых металлов, способность вызывать нарушения физиологических функций организма. Применение препаратов из цинка и меди в медицине.
  
  презентация [1,2 M], добавлен 10.11.2014
  

• Анализ ассортимента интраназальных лекарственных препаратов в аптеке

  Классификация и характеристика интраназальных лекарственных препаратов в аптеке. Исследование совместимости и стабильности экстемпоральных капель для носа. Перспективные лекарственные формы для лечения острого инфекционного или аллергического ринита.
  
  курсовая работа [503,7 K], добавлен 22.02.2017
  

• Острые состояния организма

  Этиопатогенез, клиника и диагностика синдрома жировой эмболии, его легочная и мозговая формы. Профилактика и методы лечения. Принципы интенсивной терапии острого повреждения легких и острого респираторного дистресс синдрома. Уменьшение отека легких.
  
  реферат [23,1 K], добавлен 24.11.2009
  

• Противовирусные препараты

  История создания противовирусных препаратов и и х классификация: интерферон, индукторы интерферона, производные амантадина и других групп синтетических соединений, нуклеозиды. Противовирусные препараты растительного происхождения. Получение препаратов.
  
  курсовая работа [117,1 K], добавлен 31.01.2008
  

• Желчегонные средства растительного происхождения

  Основные функции, образование и компоненты желчи. Классификация желчегонных лекарств. Эффект препаратов растительного происхождения: цветка бессмертника песчаного, легалона, кукурузных рыльцев. Изучение в медицине холецистита и желчнокаменной болезни.
  
  презентация [5,0 M], добавлен 10.04.2014
  

• Резистентность при шизофрении

  Проблема терапевтической резистентности шизофрении. Лимит эффективности психотропных препаратов. Резистентность негативной симптоматики. Биологические методы преодоления лекарственной резистентности у больных шизофренией с позиции доказательной медицины.
  
  презентация [566,5 K], добавлен 08.12.2014
  

• Анализ ассортимента седативных средств растительного происхождения

  Седативные лекарственные средства растительного происхождения, представленные на отечественном рынке. Удельный вес данной группы лекарств в общем ассортименте аптеки. Расчет показателя скорости их реализации. Определение конкурентоспособности препаратов.
  
  курсовая работа [432,2 K], добавлен 13.04.2014
  

• Противотуберкулезные и противосифилитические препараты

  Группа противотуберкулёзных препаратов, спектр их активности и лекарственное взаимодействие. Различия препаратов I и II ряда, комбинированные препараты. Инфекции, передающиеся половым путем, основные принципы их лечения. Выбор препаратов от сифилиса.
  
  презентация [768,7 K], добавлен 20.10.2013
  

• Классификация лекарственных средств для лечения желудочно-кишечного тракта

  Характеристика препаратов, применяемых при нарушении секреторной функции желудка, 12-перстной кишки и поджелудочной железы. Анализ групп лекарственных препаратов: их фармакологическое действие, дозы, применение и формы выпуска, нежелательные реакции.
  
  курсовая работа [54,2 K], добавлен 30.10.2011
  

• Фитотерапия при заболеваниях слизистой оболочки полости рта и пародонта у детей

  Особенности заболеваний тканей пародонта у детей. Применение противовоспалительных и репаративных препаратов растительного происхождения. Принципы применения препаратов, обладающих обволакивающим, вяжущим действием. Лечение гипертрофического гингивита.
  
  реферат [658,7 K], добавлен 23.09.2012
  

• Сравнительный анализ гестагенных гормональных препаратов

  Особенности разработки гестагенных препаратов, предназначенных для гормонозаместительной терапии и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, гормонозависимых опухолей. Знакомство с теоретическими аспектами гестагенных гормональных препаратов.
  
  курсовая работа [66,3 K], добавлен 26.08.2017
  

• Терпены: ментол, валидол, терпингидрат

  Понятие и характеристика терпенов как углеводородов, скелет которых построен из звеньев изопрена, их физические и химические свойства. Принципы формирования лекарственных препаратов на основе данных соединений. Критерии оценки качества препаратов.
  
  презентация [692,3 K], добавлен 03.12.2014
  

• Гомеопатические и природные средства оздоровления

  Изучение истории возникновения и развития гомеопатии - самостоятельного направления медицины, в котором лечение производится экологически чистыми препаратами природного происхождения, обладающими иммуномодулирующим действием. Основные принципы лечения.
  
  контрольная работа [23,7 K], добавлен 22.09.2010
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам