Вміст мелатоніну, ІЛ-8 та ІЛ-10 в плазмі крові хворих на фіброміалгію: зв’язок з клінічними проявами та ефективністю лікування

вченої ради, доктор медичних наук,

професорГ.А. Ігнатенко

розлад тракт психологічний фіброміалгія

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

1. Вивчити циркадність продукції МТ, вміст в плазмі крові ІЛ-8 та ІЛ-10 та оцінити їх зв'язок з виразністю основних клінічних проявів та психологічним статусом хворих на ФМ.

2. Дослідити спектр та частоту функціональних розладів з боку серцево-судинної системи, органів дихання, шлунково-кишкового тракту, психологічного статусу та інсомнічних проявів у хворих на ФМ. Оцінити зв'язок симптомів інсомнії з іншими клінічними проявами ФМ.

3. На основі вивчення показників вільно-радикального окислення, метаболізму сполучної тканини та антиоксидантної системи оцінити спектр та виразність метаболічних порушень у цієї категорії пацієнтів.

4. Оцінити характер та важкість порушень психологічного статусу у хворих на фіброміалгію та наявність у них психологічних особливостей.

5. Дослідити зв'язок між біохімічними та психологічними проявами фіброміалгії і знайти лабораторні тести, що найбільше відповідають характеру психологічних змін.

6. На основі вивчення вмісту в плазмі крові МТ, його зв'язку з клінічними проявами, обґрунтувати показання до призначення МТ у хворих на ФМ та порівняти його ефективність з такою у флуоксетину (ФО) та при поєднанні обох препаратів.

Об'єкт дослідження - хворі на фіброміалгію.

Предмет дослідження - вміст мелатоніну, ІЛ-8 та ІЛ-10 в плазмі крові хворих на фіброміалгію, інтенсивність больового синдрому, виразність втоми, розладів сну, психологічний статус, лікувальна ефективність мелатоніну.

Методи дослідження: клінічні (розпитування, фізичне обстеження), біохімічні (визначення гіалуронової кислоти, показників ПОЛ та АОС), імуно-ферментні (визначення МТ, ІЛ-8 та ІЛ-10), психологічні (тестування), статистичні (комп'ютерний варіаційний та кореляційний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у хворих на ФМ доведено наявність порушення циркадності продукції МТ і на основі кореляційного аналізу оцінено його зв'язок з такими клінічними проявами ФМ як біль, втома, порушення сну, психологічні розлади і встановлено, що зниження рівня МТ в крові в нічний час асоціюється з глибокими порушеннями сну, виразністю втоми та депресії. Вперше у хворих на ФМ оцінено співвідношення між рівнями в крові прозапального цитокіну ІЛ-8 та протизапального - ІЛ-10 і встановлено наявність взаємозв'язку між ними та основними клінічними проявами ФМ. Показано, що високий рівень в крові ІЛ-8 і, особливо, зростання співвідношення ІЛ-8/ІЛ-10 асоціюється за інтенсивністю больового синдрому. Вперше продемонстровано, що у хворих на ФМ має місце оксидативно-нітрозативний стрес з пригніченням системи антиоксидантного захисту. На основі комплексного обстеження хворих на ФМ доведено наявність зв'язку між психопатологічними порушеннями та рівнями в крові ІЛ-8, ІЛ-10 та МТ. Встановлено наявність запального синдрому у хворих на ФМ і його можливу причетність до формування таких клінічних проявів як больовий синдром, порушення сну та втоми.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено необхідність визначення циркадності продукції МТ, оскільки у хворих на ФМ має місце значне зниження його пікових концентрацій в плазмі крові о 4 годині ранку. У хворих з низьким нічним рівнем МТ мають місце значні розлади сну та втома. Виділено лабораторні критерії, що дозволяють об'єктивізувати спектр метаболічних порушень у хворих на ФМ і на основі їх асоціативних зв'язків з клінічними проявами розроблено лабораторно-діагностичний комплекс для оцінки перебігу ФМ і контролю за ефективністю лікувальних заходів. Встановлено патерн психологічних порушень у хворих на ФМ, який характеризується накопиченням серед цієї категорії пацієнтів хворих з ознаками невротичної тріади - депресії, іпохондрії та істерії. На основі вивчення психологічного статусу, характеру інсомнії та циркадності продукції МТ розроблено індивідуалізовану схему патогенетичної фармакотерапії хворих на ФМ.

Встановлено, що призначення флуоксетину дозволяє зменшити прояви депресії та виразності больового синдрому, однак супроводжується зростанням ознак інсомнії, особливо - незадоволеність нічним сном, часті нічні пробудження, неприємні сновидіння, збереження втоми після сну, денна сонливість та неприємні відчуття під час сну. Включення до комплексу лікування хворих на ФМ гормону шишкоподібної залози МТ дозволяє не тільки компенсувати дефіцит МТ та проінсомнічні ефекти ФО, але й істотно прискорити зворотний розвиток основних симптомів ФМ. Особливо чутливими до призначення МТ є ознаки інсомнії. Результати досліджень впроваджено в ревматологічних відділеннях Вінницької та Хмельницької обласних клінічних лікарень та Українському державному НДІ реабілітації інвалідів, використовуються в лекційних курсах та при проведенні практичних занять на кафедрах факультетської терапії, госпітальної терапії №1 та №2 Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, поставлена мета, сформульовані задачі дослідження, виконаний аналіз наукової літератури, планування етапів дослідження, підбір та клінічне обстеження хворих. Автором особисто проведені всі клінічні, біохімічні, психологічні дослідження. Облік, аналіз первинного матеріалу, статистична обробка результатів, розробка основних положень, висновків та практичних рекомендацій, написання всіх розділів дисертації виконано дисертантом особисто. В роботах, опублікованих у співавторстві, автору належить основна ідея дослідження та фактичний матеріал. У дисертації не використані ідеї та розробки, що належать співавторам опублікованих наукових праць.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр факультетської терапії, госпітальної терапії №1, загальної та біоорганічної хімії, терапії медичного факультету №2, клінічної фармації Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова (жовтень 2006 року, протокол № 5).

Результати досліджень оприлюднені на Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів” (Вінниця, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Вінниця, 2004), міжнародному конгресі ревматологів (Единбург, 2004, Велика Британія), міжнародному конгресі ревматологів (Бірмінгем, 2005, Велика Британія), IV Національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), міжнародному конгресі ревматологів (Глазго, 2006, Велика Британія), пленумі правління асоціації ревматологів України (Київ, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них 5 статей у журналах, 5 - в матеріалах наукових форумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена державною мовою на 182 сторінці машинописного тексту, з яких залікового тексту 153 сторінок і складається зі вступу, 5 розділів (зокрема огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень), узагальнення й аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 306 найменувань (30 кирилицею, 276 - латиницею). Роботу ілюстровано 42 таблицями та 22 рисунком.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. У відповідності до мети та завдань дослідження обстежено 92 хворих на ФМ та 49 осіб контрольної групи, у яких проведено детальне клініко-біохімічне обстеження з визначенням інтенсивності больового синдрому, втоми, розладів сну, тривалості вранішньої скутості та функціональної здатності; визначено рівні цитокінів, МТ та здійснено кореляційний аналіз між клінічними проявами, показниками психологічного статусу та біохімічними параметрами обстежених хворих.

Діагноз ФМ встановлювали на основі критеріїв Американської Ревматологічної Асоціації (1990 р.). Середній вік хворих склав 40,8±6,59 років, середня маса тіла становила 72,307,50 кг. Усі хворі на ФМ були жіночої статі. Тривалість захворювання склала від 0,5 до 15 років (7,573,43 роки). Дебютувало захворювання у віці 33,23,9 роки. 78,3% хворих мали первинну ФМ, а у 21,7% мало місце поєднання ФМ з остеоартрозом.

Кількісне визначення карбонільних груп білків проводили за їх здатністю утворювати гідразони з 2,2-динітрофенілгідразином, які поглинають при 270 та 363 нм. Окислювальну (перекисну) модифікацію ліпідів плазми крові оцінювали за вмістом дієнових кон'югатів, використовуючи здатність супряжених подвійних зв'язків поглинати при 270 нм. Малоновий діальдегід (МДА) визначали за реакцією з тіобарбітуровою кислотою. Вміст гіалуронової кислоти в плазмі крові оцінювали за карбазоловою реакцією. В сироватці крові визначали вміст метаболітів оксиду азоту - нітритів за реакцією з реактивом Гріса. Вміст вільного токоферолу в плазмі крові визначали після його екстракції та очистки за реакцією Емері-Енгеля. Рівень ретинолу в сироватці крові досліджували за реакцією з трифтороцтовою кислотою. Вміст відновленого глутатіону в сироватці крові визначали з реактивом Елмана. Активність глутатіонредуктази оцінювали за швидкістю окислення NADPH в глутатіонредуктазній реакції, активність глутатіонпероксидази та супероксиддисмутази (СОД) в еритроцитах - спектрофотометричним методом.

Рівень селену в плазмі крові визначали кінетичним методом. Вміст МТу, ІЛ-8 та ІЛ-10 визначали імуноферментним методом з використанням стандартних наборів фірми “Diaclone”(Франція) та “IBL” (Німеччина). Оцінку психологічних особливостей хворих та групи контролю виконували шляхом застосування методики стандартизованого багатопрофільного опитувальника особистості (СБОО). Глибину депресії визначали за шкалою Гамільтона. Рівні реактивної та особистісної тривожності визначали за допомогою тесту Ч.Д. Спілберга та Ю.Л. Ханіна (2002). Дослідження когнітивних функцій організму проводили шляхом оцінки зорової та слухової пам'яті.

В роботі використані реактиви фірм “Лахема” та “Хемапол” (Чехія), “Реанал” (Угорщина), “Сігма” (США), “Мерк” та “Серва” (ФРН), набори та реактиви вітчизняного виробництва. Статистичну обробку отриманих результатів проводили класичними методами біометрії.

У хворих на ФМ проведена фармакотерапія флуоксетином, МТ та поєднанням флуоксетину з МТ. Для цього було виділено 3 репрезентативні групи хворих на ФМ. До першої групи увійшли 39 хворих, які отримували традиційне лікування з додаванням МТ в дозі 3 мг за 30 хвилин - 1 годину перед сном упродовж 4 тижнів. Другу групу склали 26 хворих, яким разом з традиційною терапією давали антидепресант ФО в дозі 20 мг на добу. Третю групу скали 27 пацієнтів, які отримували традиційну терапію, а також антидепресант ФО в дозі 20 мг на добу та МТ в дозі 3 мг на ніч.

У дослідженнях використовувалися такі лікарські засоби: МТ (ЗАТ “Київський вітамінний завод”, Україна), флуоксетин („КМП”, Україна).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили на персональному комп'ютері за допомогою стандартного програмного пакету “Statіstika 6.0” для Windows-98. Оцінювали середнє значення, їх помилки, стандартні відхилення, коефіцієнти кореляції, критерії Стьюдента і вірогідність статистичних показників (р).

Результати власних досліджень

Основними клінічними маніфестаціями ФМ були біль, втома, розлади сну та психоемоційні розлади. Біль, як основний прояв ФМ, у всіх пацієнтів мав ниючий, розлитий, монотонний характер, локалізувався переважно в шийно-плечо-лопатковій зоні (87%), ліктьових суглобах (65,2%), ділянках передпліччя, кистей та попереку (77,2%). У 22,8% хворих були симптоми, які вказували на наявність у них феномену Рейно.

Зонами переважної локалізації БТ були: середина верхньої межі трапецієвидного м'язу, ділянки шиї на рівні С5-С7, потилиці біля субокціпітального м'язу, на 2 см дистальніше латеральної кісточки плеча. Середня кількість БТ склала 14,12,16. При цьому розташування БТ в більшості випадків було двостороннім та симетричним.

Аналіз засвідчив, що у більшості хворих спостерігались функціональні розлади. Так, 29 хворих (31,5%) мали вегето-судинну дистонію (ВСД) за кардіальним типом, 39 хворих (42,4%) - ВСД за гіпертонічним типом. З СПТК було 19 осіб (20,6%) та з СГВ - 42 хворих (45,7%). Всі ці розлади спостерігались як ізольовано, так і в поєднанні між собою. Так, 6,5% хворих (6 осіб) мали поєднання ВСД за кардіальним типом з СПТК, майже 8,7% хворих (8 осіб) мали поєднання ВСД за кардіальним типом с СГВ. У 10 осіб (10,9%) нами зареєстровано поєднання ВСД за гіпертонічним типом з СПТК, а у 25 осіб (27%) відмічено поєднання ВСД за гіпертонічним типом з СГВ. Поєднання СГВ з СПТК відмічено у 5 осіб (5,4%).

Інтенсивність больового синдрому за ВАШ коливалась від 4 до 7 балів, а виразність втоми в окремих хворих сягала 7 балів і в середньому становила 5,241,39 балів. На втому постійну чи періодичну вказували всі хворі. При цьому пацієнти характеризувались істотною втратою функціональної здатності, яка за індексом НАQ була на рівні 1,550,92.

В тій чи іншій мірі порушення сну реєструвались у 100% пацієнтів і характеризувались незадоволеністю нічним сном (75%), проблемами з засинанням (58,7%), неможливістю знайти зручне положення тіла під час сну, частими нічними пробудженнями (68,5%), відчуттям недостатньо глибокого сну, та наявністю неприємних сновидінь (59,8%).

При аналізі зв'язку клінічних маніфестацій в залежності від інтенсивності больового синдрому було встановлено, що хворі з меншою інтенсивністю больового синдрому (від 4 до 5 балів, в середньому 4,540,50 бали) мали і меншу кількість БТ (12,701,75), менш виражені прояви втоми (4,261,03 бали), розлади сну (6,421,26 бали), меншу тривалість вранішньої скутості (1,780,72 год.). При інтенсивності больового синдрому в 5 балів і більше виразність втоми, розладів сну була достовірно більшою (6,400,70 та 7,481,17 балів відповідно), збільшувалась також кількість БТ (15,601,34), тривалість вранішньої скутості (2,380,36 год.) та HAQ (1,730,96). Не встановлено закономірностей залежності між больовим синдромом та тривалістю захворювання.

Порушення психологічного статусу реєструвалось в більшості обстежених хворих. Лише 4 особи (4,3%) мали нормальний психологічний стан. ІІ клас психологічного профілю або акцентуацію характеру мали 31 хворий (33,7%). Найбільша кількість хворих (53 або 75,6%) мала ІІІ клас або послаблене психічне здоров'я за однією з шкал цього тесту. Психологічний стан 10 хворих на ФМ (10,9%) оцінювався як такий, що потребує консультації психіатра та психологічної корекції за двома і більше шкалами тесту СБОО.

При дослідженні психологічних особливостей за тестом СБОО нами було встановлено, що більшість пацієнтів мали психоемоційні розлади за шкалами іпохондрії, депресії та істерії, що в сукупності складають „невротичну тріаду”. Психологічний профіль хворих за цими шкалами знаходився в межах від 70 до 80 Т балів. Нами не встановлено відмінностей за іншими шкалами цього тесту у порівнянні з групою контролю. В цілому, частота виявлення психологічних порушень у обстежених хворих становила 80,4%, що в два рази перевищує аналогічний показник у осіб контрольної групи. При цьому встановлено, що 39,1% хворих мали ІІІ клас психологічних порушень за шкалою депресії, тобто ці хворі потребували консультації психіатра та психологічної корекції. З акцентуацією характеру (ІІ клас) було 41,3% хворих і лише 19,6% мали нормальний психологічний профіль за шкалою депресії.

Було встановлено, що серед хворих на ФМ за шкалою Гамільтона майже всі пацієнти мали в тій чи іншій мірі прояви депресії і середній показник становив 19,98,28 балів. Серед них, 54 (58,7%) хворих мали глибокий депресивний епізод, а саме глибоку депресію (психотичну), де значення за шкалою становило більше 15 балів і в середньому дорівнювало 25,805,18 балів. В групі практично здорових осіб ми також зареєстрували осіб з важким депресивним епізодом, але таких було всього 9 (10,1%). 33,7% хворих на ФМ мали легкий депресивний епізод, або легкий ступінь депресії (9-15 балів). Натомість в групі практично здорових осіб легкий депресивний епізод нами відмічено у 43 (48,3%) осіб. 7 хворих на ФМ (7,6%) взагалі не мали депресивного епізоду, середнє значення в цій групі дорівнювало 7,300,49 балів, тоді як в групі контролю таких осіб 41,6%.

Зареєстровано у хворих зростання рівня реактивної тривожності (на 39,0%), особистісної тривожності (на 52,4%) та зниження когнітивних функцій - слухової пам'яті на 21,1% і зорової пам'яті на 19,0%.

При розподілі психологічних профілів та рівнів тривожності в залежності від інтенсивності больового синдрому, встановлено, що при зростанні інтенсивності болю (6 і більше балів), зростає і виразність іпохондричних (76,204,36 Т балів) та, більшою мірою, депресивних станів (79,604,86 Т балів). Серед інших психологічних особливостей не відмічено істотних відмінностей в залежності від інтенсивності больового синдрому. Рівні реактивної та особистісної тривожності також зростають при зростанні інтенсивності больового синдрому (52,208,55 та 54,609,49 балів), що може свідчити про вплив болю на формування певних психологічних розладів.

З огляду на можливу причетність МТ до частини клінічних проявів і циркадність його продукції в організмі ми провели визначення вмісту гормону в крові хворих на ФМ не лише вранці (о 8 год.), але й о 4 год., коли очікується його максимальна концентрація в крові (табл. 1).

Встановлено, що у осіб контрольної групи має місце чітко виражена циркадність продукції МТ в організмі - його концентрація на 4 год. ранку перевищувала таку на 8 год. в півтора рази.

Таблиця 1 Вміст МТ, ІЛ-8 та ІЛ-10 в плазмі крові хворих на ФМ

Тоді як у хворих на ФМ не зареєстровано таких значних відмінностей в концентраціях МТ в різний час. Відмінності між четвертою та восьмою годинами становили усього 10% і були статистично не значимими. Монотонність продукції МТ у хворих на ФМ виявилась основною особливістю цієї групи пацієнтів. Рівень МТ о 4 годині ранку, коли концентрація цього гормону має бути максимальною, був нижчим від такого в контролі на 31,8%, тоді як за рівнем в крові ранішнього МТ (о 8 годині ранку) хворі і особи контрольної групи практично не відрізнялись. Очевидно, зниження вмісту МТ в нічний час у хворих з ФМ може бути основою цілої низки розладів сну.

Рівень прозапального цитокіну (ІЛ-8) у хворих на ФМ виявився на 14,8% вищим в порівнянні з групою контролю, при помірному зниженні (на 8,8%) в крові протизапального та регуляторного цитокіну (ІЛ-10), що спричинило до суттєвого зростання співвідношення ІЛ-8/ІЛ-10 і вказувало на зсув біохімічного гомеостазу в бік переважання в організмі прозапальних інтермедіатів.

Нами виконана спроба встановити асоціацію рівня МТ, співвідношення ІЛ-8/ІЛ-10 з основними клінічними проявами ФМ. З'ясувалось, що кількість БТ, виразність болю та втоми були достовірно вищими у пацієнтів з мінімальним вмістом МТ в крові (нижче 25-го процентиля) і зменшувались по мірі його збільшення. В той же час не встановлено жодних закономірностей змін таких показників як порушення сну, вранішня скутість і втрата функціональної здатності пацієнтів від рівня МТ в крові на 8-у годину ранку. Наведені дані свідчать про можливе існування взаємозв'язку між рівнем МТ в крові та клінічними проявами ФМ. Причому більше значення має не ранішній, а нічний вміст цього інтермедіату, оскільки саме його зниження асоціювалось з більш виразною клінічною картиною ФМ.

Аналіз асоціативних зв'язків змін психологічного статусу з рівнем МТ о 4 годині ранку, показав, що зниження вмісту МТ в крові хворих асоціюється з формуванням у них таких психологічних особливостей, які маніфестуються ознаками іпохондрії, депресії та істерії. Їх виразність за відповідними шкалам сягала максимальних значень при рівні МТ нижче 39,0 пг/мл. Рівні реактивної та особистісної тривожності також зростали зі зменшенням рівня МТ в нічний час, тоді як ніяких закономірностей нами не було зареєстровано відносно когнітивних функцій організму.

Зростання виразності больового синдрому при ФМ перебуває в певній залежності від співвідношення ІЛ-8/ІЛ-10, як і виразність втоми та розлади сну за ВАШ. Однак функціональна здатність хворих (індекс HAQ), тривалість ранішньої скутості та основні компоненти розладів сну не мали достовірних змін в залежності від цього співвідношення.

Застосування всіх видів фармакотерапії виявилось ефективним, однак вказані терапевтичні комплекси по різному впливали на виразність больового синдрому, втоми, показники інсомнії та параметри психологічного статусу хворих (табл. 2).

Найбільша позитивна динаміка ранішньої скутості (на 15,0%), кількості БТ (на 21,3%) та інтенсивності больового синдрому за ВАШ (на 32,7%) спостерігалась при застосуванні комбінованої терапії МТ з ФО. Однак і застосування самого ФО суттєво знижувало виразність больового синдрому (за ВАШ болю - на 29,8%). Застосування самого МТ справляло мінімальний позитивний ефект на симптом болю (на 13,9%).

Таблиця 2 Динаміка болю та втоми за ВАШ та індексу HAQ у хворих на ФМ в процесі фармакотерапії (M)

Примітка. * - достовірні відмінності у порівнянні зі станом до лікування.

Застосування МТ виявилось найбільш ефективним стосовно зменшення втоми. На четвертому тижні лікування зменшення виразності втоми в цій групі хворих склало 36,218,9%. Дещо меншими були зміни цього показника у осіб, які лікувались МТ з ФО (на 29,410,0%). Найменшою (24,315,3%) виявилась динаміка цього показника у пацієнтів, які використовували лише ФО.

Індекс HAQ, що відображає функціональну здатність хворих, лише через чотири тижні лікування достовірно зменшився під впливом МТ (на 29,926,0) та, дещо менше знизилась величина останнього у хворих, які використовували комбінацію МТ з ФО (на 26,916,9%). Під впливом самого ФО динаміка цього показника склала всього 18,819,7%. Незважаючи на достовірно позитивну динаміку індексу HAQ через 4 тижні лікування в усіх групах, достовірних відмінностей між групами порівняння зареєстровано не було. Відзначено достатню ефективність стосовно показника розладів сну за ВАШ всіх трьох лікувальних комплексів. Однак, найбільш позитивною динаміка була в групі хворих, які отримували МТ (36,608,99%). Дещо меншу динаміку (26,708,97%) зареєстровано у осіб, що лікувались поєднанням МТ з ФО. При використанні лише ФО показник розладів сну за ВАШ поліпшився всього на 10,010,2% і мав достовірно повільнішу динаміку.

Встановлено, що в процесі лікування в залежності від терапевтичного комплексу показники інсомнії мали як позитивну, так і негативну динаміку (табл. 3).

Найкращу позитивну динаміку симптомів розладів сну зареєстровано в групі хворих, які приймали МТ. На 4-й тиждень лікування позитивна динаміка спостерігалась за всіма складовими розладів сну і коливалась від 19,228,5% для такого симптому як ранні просинання до 38,9±32,3% для симптому втоми після сну.

Зареєстровано негативний вплив ФО на основні компоненти сну. Лише за такими симптомами як проблеми з засинанням та ранні просинання відзначалась позитивна динаміка, яка склала 16,727,1% та 20,545,5% відповідно. За всіма іншими компонентами розладів сну негативна динаміка склала від 28,940,4% для симптому втоми після сну до 48,145,8% для неприємних сновидінь (майже в 1,5-2 рази відбулось погіршення цих симптомів).

Застосування комбінованої терапії МТ з ФО виявилось менш ефективним ніж самим МТ. Позитивна динаміка в цій групі пацієнтів склала від 14,249,9% для ранніх просинань до 27,227,0% для частих нічних пробуджень. Це свідчить про позитивний вплив МТ на побічні ефекти ФО стосовно розладів основних компонентів сну.

При дослідженні динаміки психологічних розладів під впливом різних варіантів фармакотерапії ми встановили, що найкраща позитивна динаміка у хворих була за шкалою депресії під впливом ФО та поєднання флуоксетину з МТ і склала через 4 тижні 6,828,76% та 6,368,47%. Під впливом МТ встановлено дещо гіршу динаміку за шкалою депресії - 4,947,25%.

Таблиця 3 Динаміка розладів сну за ВАШ та основних симптомів розладів сну у хворих на ФМ в процесі фармакотерапії (M)

Примітка. * - достовірні відмінності у порівнянні зі станом до лікування.

Застосування МТ сприяло максимальній позитивній динаміці рівня реактивної (11,615,6%) та особистісної (13,216,3%) тривожності. Менше знизились рівні реактивної та особистісної тривожності у пацієнтів, лікованих МТ з ФО (на 11,514,9 та 12,016,2%, відповідно). Мінімальні зміни даних показників (10,012,5% та 6,349,51%) виявлено у осіб, що в якості основної терапії використовували лише ФО. Призначення МТ призвело до максимального позитивного ефекту стосовно когнітивних функцій хворих - зорова пам'ять покращилась на 27,6±41,1%, а слухова - на 15,5±22,8%. Терапія ФО з МТ також призвела до позитивної динаміку зорової та слухової пам'яті (на 24,8±32,4% та 11,6±14,1%, відповідно). Застосування лише ФО не справляло достовірного впливу на когнітивні функції хворих на ФМ.

В процесі лікування спостерігали певну динаміку показників антиоксидантної системи. Зокрема, прийом МТ протягом 4 тижнів викликав достовірне збільшення таких показників антиоксидантного захисту організму як відновлений глутатіон (на 9,2620,80%), СОД (на 11,821,2%) та АОА (на 19,437,9%). Подібні результати отримані і при аналізі АОС хворих, які отримували комбіновану терапію МТ з ФО: кількість відновленого глутатіону через 4 тижні достовірно зросла на 11,823,0%, АОА зросла на 24,333,8%, СОД - на 38,148,4%. В групі хворих, що отримували лише ФО не зареєстровано істотних змін в показниках АОС. В той же час, при дослідженні показників перекисного окислення ліпідів виявилось, що кількість дієнових кон'югатів не змінювалась в жодній з досліджуваних груп. Натомість рівень МДА зазнавав певних змін в групах хворих, що лікувались МТ або поєднанням останнього з ФО. Через 4 тижні лікування динаміка МДА в цих двох групах склала 9,5418,40% та 13,118,6%, що достовірно відрізнялось стосовно стану до лікування. В групі хворих, лікованих ФО динаміка була незначною і склала лише 9,0715,10%. Тобто, нами встановлено, що МТ володіє самостійною антиоксидантною активністю і його застосування сприяє покращенню антиоксидантного захисту хворих з ФМ, тоді як застосування лише ФО не призводить до достовірних змін в системі ПОЛ-АОС.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто розв'язання наукової задачі: на основі вивчення циркадності продукції МТ та рівнів ІЛ-8 та ІЛ-1- в плазмі крові встановлено клініко-патогенетичне значення порушення циркадності продукції МТ та цитокінемії, визначено особливості цитокінового патерну та мелатонінового профілю у хворих з інсомнічними проявами, різною виразністю больового синдрому та психологічного статусу, обґрунтовано доцільність призначення МТ та його комбінації з ФО в залежності від клініко-біохімічних особливостей хворих на ФМ.

1. У хворих на ФМ має місце порушення циркадності продукції МТ зі значним зниженням пікових концентрацій МТ в плазмі крові о 4-й годині ранку на (31,8%). Встановлено достовірний обернений зв'язок між рівнем МТ о 4 год. ранку та виразністю больового синдрому, втоми та розладів сну. Зростання вмісту в плазмі крові хворих на ФМ ІЛ-8 на 14,8%, та зниження, на рівні тенденції ІЛ-10 з суттєвим зсувом співвідношення між ними в бік переважання ІЛ-8 асоціюється з інсомнічними розладами, виразністю больового синдрому та втоми.

2. Хворі на ФМ характеризуються множинністю клінічної маніфестації зі значною часткою функціональних розладів з боку ССС (ВСД за гіпертонічним і кардіальним типом - 82%), органів дихання (синдром гіпервентиляції - 51%), ШКТ (СПТК - 23%) та психологічними розладами (80,4%). У хворих на ФМ встановлено значне порушення сну з проблемами засинання (у 58,7% хворих), частими нічними пробудженнями (68,5%), незадоволеністю нічним сном (75,0%), відсутністю відчуття відпочинку після сну (100%). Встановлено існування прямих кореляційних зв'язків розладів сну за ВАШ та виразністю больового синдрому, кількістю БТ та втомою.

3. Встановлено, що ФМ асоціюється з біохімічними зрушеннями, які характеризуються порушенням метаболізму сполучної тканини зі збільшенням вмісту в крові гіалуронової кислоти (на 45,4%), помірною активацією вільно-радикального окислення (збільшення вмісту МДА на 14,2%), пригніченням факторів антиоксидантного захисту (зниження активності ГПО на 11,7%, СОД на 11,4% та вмісту селену на 22,9%).

4. Психологічний профіль хворих на ФМ характеризується зростанням частоти пограничних патологічних станів за шкалою депресії, іпохондрії та істерії. В межах „невротичної тріади” найбільші відхилення від норми мали місце за шкалою депресії, що свідчить про домінування саме депресивних рис характеру у хворих на ФМ. Зареєстровано у хворих на ФМ підвищені рівні реактивної (на 39,0%) та особистісної (на 52,5%) тривожності та зниження когнітивних функцій.

5. Низький рівень МТ в нічний час у хворих на ФМ тісно асоціюється з виразністю таких психологічних особливостей як депресивні, іпохондричні та істеричні прояви, а також з рівнем реактивної та особистісної тривожності, що вказує на можливу причетність МТ до формування психоемоційного профілю цієї категорії пацієнтів.

6. Використання ФО в лікуванні хворих на ФМ справляє помірний позитивний вплив на показники больового синдрому, психологічного статусу та, в меншій мірі, на синдром втоми. Встановлена здатність ФО справляти негативний вплив на більшість симптомів розладу сну. МТ виявляє здатність зменшувати синдром втоми, болю і, в меншій мірі, покращувати показники психологічного статусу. Максимальний позитивний вплив МТ справляє на симптоми інсомнії, нівелюючи проінсомнічні ефекти ФО при їх одночасному застосуванні. На біохімічному рівні призначення МТ супроводжувалось зростанням показників антиоксидантної системи.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою раннього виявлення психологічних порушень та контролю ефективності їх фармакологічної корекції до комплексу обстеження хворих на ФМ слід включати тест СБОО та шкалу Гамільтона.

2. У хворих на ФМ, які в комплексному лікування отримують препарат флуоксетин слід враховувати його можливий негативний вплив на процеси засинання, якість нічного сну та ранні пробудження.

3. Для виявлення порушень циркадності обміну МТ у хворих на ФМ вміст його в плазмі крові слід визначати о 4-й год. ранку.

4. У хворих на ФМ зі зниженим вмістом в плазмі крові рівня МТ, наявними розладами сну та за проінсомнічного впливу флуоксетину до комплексу лікування доцільно додавати МТ в дозі 3 мг за 30 хвилин - 1 годину перед сном.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Станіславчук М.А., Коляденко С.В. Анальгетичний ефект диклофенаку натрію, трамадолу та їх поєднання у хворих з суглобовим синдромом // Вісник Вінницького національного медичного університету. 2002. - №7(1) - C.216-217. (Здобувачем особисто зібрані та проаналізовані літературні джерела, підготовлено матеріали до друку).

2. Коляденко С.В., Станіславчук М.А. Лабораторні маркери у хворих на фіброміалгію // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2004. _ № 8(1). - С. 37-38. (Здобувачем особисто зібрані та проаналізовані літературні джерела, підготовлено матеріали до друку).

3. Коляденко С.В., Станіславчук М.А. Мелатоніновий профіль і рівні ІЛ-8 та ІЛ-10 у хворих на фіброміалгію //Український рематологічний журнал.- 2006.- №1 (23).- С.65-69. (Здобувачем проведено аналіз циркадності продукції мелатоніну, ІЛ-8 та ІЛ-10 у хворих на ФМ і виконано написання статті).

4. Коляденко С.В., Станіславчук М.А., Гнатишин М.С. Взаємозв'язок між психологічними розладами та клінічними проявами у хворих на фіброміалгію //Biomedical and biosocial anthropology.- 2006.- №6.- С.182-185. (Здобувачем особисто проведено аналіз результатів психологічного статусу та оцінено зв'язок з клінічними проявами ФМ, підготовлено матеріал до друку).

5. Коляденко С.В., Станіславчук М.А. Вплив додаткового призначення мелатоніну та його поєднання з флуоксетином на основні клінічні прояви фіброміалгії //Вісник Вінницького національного медичного університету.- 2006.- Т.10, №2.- С.263-268. (Здобувачем особисто проведено лікування хворих на ФМ, зібрані та проаналізовані літературні джерела, підготовлено матеріали до друку).

6. Kolyadenko S.V., Stanislavchuk M.A. Psychological status in patients with fibromyalgia // Rheumatology. - 2004. - Vol. 43(N2). - P. i112. (Здобувачем особисто оцінено психологічний статус хворих на ФМ, підготовлено матеріали до друку).

7. Kolyadenko S.V., Stanislavchuk M.A. Cytokines IL-8, IL-10 and melatonin in patients with fibromyalgia syndrome // Rheumatology. - 2005. - Vol. 44(N1). - P. i106. (Здобувачем особисто оцінено рівні цитокінів та мелатоніну у хворих на ФМ, зібрані та проаналізовані літературні джерела, підготовлено матеріали до друку).

8. Коляденко С.В., Станіславчук М.А. Рівні цитокінів в плазмі крові хворих на фіброміалгію // Матеріали ІV Національного конгресу ревматологів України. - Полтава, 2005. - С.176-177. (Здобувачем особисто зібрані та проаналізовані літературні джерела, підготовлено матеріали до друку).

9. Станіславчук М.А., Коляденко С.В. Інсомнія у хворих на фіброміалгію зв'язок з рівнем мелатоніну в крові // Тези наукових доповідей пленуму правління асоціації ревматологів України “Ревматичні хвороби з системними проявами: проблемні напрямки клініки, діагностики та вибір раціональної фармакотерапії”. - Київ, 2006. - С. 73-74. (Здобувачем особисто оцінено результати дослідження, зібрані та проаналізовані літературні джерела, підготовлено матеріали до друку).

10. Kolyadenko S.V., Stanislavchuk M.A. Melatonin level in patients with fibromyalgia syndrome // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45(N1). - P. i108. (Здобувачем особисто зібрані та проаналізовані літературні джерела, підготовлено матеріали до друку).

АНОТАЦІЯ

Коляденко С.В. Вміст мелатоніну, ІЛ-8 та ІЛ-10 в плазмі крові хворих на фіброміалгію: зв'язок з клінічними проявами та ефективністю лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 - ревматологія. - Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2007.

Дисертацію присвячено визначенню рівнів МТ, прозапального інтерлейкіну-8 (ІЛ-8) та протизапального інтерлейкіну-10 (ІЛ-10), вивченню взаємозв'язків між біохімічними показниками та клініко-психологічними проявами у хворих на фіброміалгію, а також впливу МТ, флуоксетину та їх комбінації на основні клінічні та психологічні прояви фіброміалгії. Встановлено, що у хворих на ФМ має місце порушення циркадності продукції МТ зі значним зниженням його пікових концентрацій в плазмі крові хворих о 4-й годині ранку, зростання вмісту в плазмі крові ІЛ-8 та зниження, на рівні тенденції, ІЛ-10 з суттєвим зсувом співвідношення між ними в бік переважання прозапального ІЛ-8. Показано, що у пацієнтів з низькими піковими концентраціями МТ має місце значне порушення сну та поглиблення депресивних психологічних рис характеру. Доведено, що застосування флуоксетину у хворих з ФМ виявляє здатність максимально покращувати показники психологічного статусу, зменшувати синдром болю при цьому посилюючи окремі прояви інсомнії. Призначення МТ забезпечувало максимальний позитивний вплив на порушення сну, синдром втоми та нівелювало проінсомнічні ефекти флуоксетину при їх одночасному застосуванні.

Ключові слова: фіброміалгія, МТ, цитокіни, флуоксетин, біль.

АННОТАЦИЯ

Коляденко С.В. Содержание мелатонина, ИЛ-8 и ИЛ-10 в плазме крови больных с ФМ: связь с клиническими проявлениями и эффективностью лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12 - ревматология. - Донецкий государственный медицинский университет им. М.Горького МЗ Украины, Донецк, 2007.

Диссертация посвящена определению уровней мелатонина, провоспа-лительного интерлейкина-8 и противовоспалительного интерлейкина-10, изучению взаимосвязей между биохимическими показателями и клинико-психологическими проявлениями у больных с фибромиалгией, а также влиянию мелатонина, флуоксетина и их комбинации на основные клинические и психологические проявления основного заболевания. В клинике обследовано 92 больных с фибромиалгией. Диагноз фибромиалгии устанавливали на основе диагностических критериев Американской Коллегии Ревматологов (АКР, 1990). Контрольную группу составили 49 практически здоровых человек. В исследовании использовались такие лекарственные средства как Вита-мелатонин в дозе 3 мг (ЗАО „Киевский витаминный завод”, Украина), флуоксетин в дозе 20 мг („КМП”, Украина). Установлено, что основными клиническими проявлениями фибромиалгии у обследованных нами пациентов являются сильный болевой синдром, который имеет ноющий, разлитой, монотонный характер и вызывает чувство разбитости; синдром усталости, который встречался практически у всех больных ФМ, потеря функциональной способности; нарушения сна в виде неудовлетворенности ночным сном, проблем с засыпанием, ночными пробуждениями, ранними пробуждениями, неприятными сновидениями, сохранением усталости после пробуждения, дневной сонливостью и неприятными ощущениями во время сна.

Показано, что у больных с ФМ имеет место нарушение циркадности продукции мелатонина, проявляющееся в значительном снижении пиковых концентраций мелатонина в 4 часа утра при тенденции к снижению мелатонина в 8 часов утра. Больные с низкими ночными уровнями мелатонина характеризуются значительными расстройствами сна в виде проблем с засыпанием, частыми ночными пробуждениями, более выраженной слабостью, отсутствием ощущения свежести после сна.

У больных с ФМ зарегистрировано повышение уровня провоспалительного цитокина (ИЛ-8) в крови и умеренное (на уровне тенденции) снижение противовоспалительного цитокина (ИЛ-10) с существенным смещением соотношения ИЛ-8/ИЛ-10 в сторону провоспалительного интермедиата. Установлена тесная корреляционная связь между уровнем в крови ИЛ-8 и ВАШ боли, ВАШ нарушений сна. Более тесные положительные корреляционные связи существуют между соотношением ИЛ-8/ИЛ-10 и ВАШ нарушений сна, ВАШ боли, ВАШ усталости. Паттерн психологических нарушений у больных с ФМ характеризуется накоплением среди этой категории пациентов больных с признаками невротической триады - депрессии, ипохондрии, истерии. Показано, что выраженность психологических нарушений, особенно синдром депрессии, тесно связан с болевым синдромом. Установлено сложный характер взаимосвязей между болевым синдромом, проявлениями инсомнии, психологических нарушений и биохимическими маркерами воспаления, метаболизма соединительной ткани, показателями оксидативно-нитрозативного стресса.