Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський державний медичний університет

УДК 616.12 - 008.46 - 036.12 - 002 - 091.818 : 612.017.1] - 085.225.2

14.01.11 - кардіологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Динаміка апоптоз-опосередкованих та імунозапальних факторів при лікуванні хронічної серцевої недостатності бета-адреноблокаторами

Мозгова Юлія Миколаївна

Харків - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії.

Офіційні опоненти:

- заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Власенко Михайло Антонович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії та нефрології;

- доктор медичних наук, старший науковий співробітник Єрмакович Ірина Іванівна, ДУ "Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України", завідуюча відділом популяційних досліджень.

Провідна установа: Національний науковий центр "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска", АМН України, відділ серцевої недостатності, м. Київ.

Захист відбудеться 15.06. 2007 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

Автореферат розісланий 12.05. 2007 року.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент Фролова Т.В.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) є істотною медико-соціальною проблемою, в тому числі в Україні. За даними національних реєстрів європейських країн та епідеміологічних досліджень, поширеність ХСН серед дорослого населення становить 1-5% та зростає пропорційно до віку, та в осіб віком понад 65 років вона становить 10% (Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності, 2006).

Точної статистики щодо поширеності захворювання в Україні немає, але можна припустити, що таких пацієнтів не менше ніж 1-1,5 млн. (Коваленко В.М., 2004). Це лише хворі зі зниженою насосною функцією лівого шлуночка та явними симптомами декомпенсації. Приблизно стільки ж пацієнтів мають симптоми захворювання при нормальній систолічній функції серця й удвічі більше з безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка. Таким чином, йдеться про 3-5 млн. хворих, причому їх число продовжує зростати. У країнах Об'єднаної Європи число хворих на серцеву недостатність перевищує 10 млн. (Remme W.J., Swedberg K., 2001). За даними Національного Інституту Серця, Легенів та Крові, у США на хронічну серцеву недостатність страждають більш ніж 5 млн. пацієнтів та щорічно діагностується 400 тисяч нових випадків захворювання (National Heart, Lung and Blood Institute, 2003). Прогноз при серцевій недостатності, за визначенням вчених, можливо порівняти з таким при найбільш несприятливих видах злоякісних новоутворень (Murray J., Stewart S., 2000; Valgimigli M та інш., 2005). Ці дані свідчать про необхідність подальшого вивчення ланок патогенезу захворювання, визначення предикторів несприятливого прогнозу захворювання з метою оптимізації терапевтичних програм.

Протягом останнього десятиріччя доведено, що при серцевій недостатності ступінь порушень систолічної та/або діастолічної функцій міокарда часто не корелює з виразністю клінічних проявів (Dini F.L та інш., 2000; Li Y. та інш., 2004). Існують докази того, що гемодинамічні порушення сприяють запуску комплексу ендогенних механізмів, що поглиблюють ураження міокарда й прогресування порушень периферичної циркуляції. Серед цих механізмів провідна роль належить дисбалансу нейрогуморальних систем (Воронков Л.Г., 2001; Малая Л.Т., 2002). Активація симпато-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем сприяють збільшенню секреції цитокінів - низькомолекулярних медіаторів білкового походження, синтезованих різними типами клітин, які, в свою чергу, викликають патофізіологічні та патоморфологічні зміни при хронічній серцевій недостатності (Bozkurt B, 2000; Kovalyova O., Asheulova T, 2001; Koike A. та інш., 2001; Волков В.І. та інші, 2003). Аномальна відповідь реакції запалення - важливий чинник у розвитку й прогресуванні захворювання. Існують дані, що високий рівень С-реактивного протеїну (СРП) є маркером несприятливого прогнозу при ХСН (J.L. Alonso-Martinez та інш., 2002). Низка інтерлейкінів (ІЛ), зокрема фактор некрозу пухлин- (ФНП-), є фізіологічними індукторами апоптозу (Iversen Р.О., та інш., 2001; Torre-Amione G., 2005).

При серцевій недостатності процес "запрограмованої клітинної смерті" має катастрофічний характер - інтенсивність загибелі кардіоміоцитів перевищує контрольні величини в 230 разів (Moe G.W., та інш., 2002). За сучасними уявленнями, апоптоз асоціюється експресією специфічних поверхневих клітинних рецепторів Fas/APO-1 (sCD95), які мають спорідненість до ФНП-б (Kubota T. та інш., 2001; Chao W. та інш., 2005). Можливо, втрата функціонуючих клітин, що спостерігається при переході від компенсаторної гіпертрофії до ХСН, обумовлена саме апоптозом (L. Rossig та інш., 2004; Li Y та інш., 2004). Однак, у цей час ще неможливо вирішити, чи є апоптоз причиною або частиною патогенетичного ланцюга розвитку ХСН (Kang P. та інш., 2000).

Вивчення динаміки цитокінового балансу, рівнів "сигнальних" молекул апоптозу при серцевій недостатності та у міру її прогресування, має істотне значення для визначення перебігу захворювання і прогнозу для кожного хворого. Залишаються маловивченими антицитокінові та антиапоптичні ефекти лікарських засобів, у тому числі й в-адреноблокаторів, що ввійшли в міжнародні стандарти лікування патології. Визначені питання підлягають комплексному дослідженню та роблять запропоновану роботу актуальною в умовах високої поширеності й високої смертності при серцевій недостатності в нашій країні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківського державного медичного університету МОЗ України і є складовою частиною науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії на тему: "Роль клітинних, імунозапальних і нейрогуморальних механізмів хронічної серцевої недостатності в реалізації ефектів нейромодулюючої терапії" (№ державної реєстрації 0105U002753, шифр ИН.14.01.11). У рамках зазначеної теми автором проводився підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження в динаміці спостереження, лікування, дослідження стану внутрішньосерцевої гемодинаміки за допомогою допплер-ехокардіографії, статистична обробка та аналіз отриманих результатів.

Мета та завдання дослідження. Підвищення ефективності діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності на основі комплексної оцінки рівня про- і протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну, показників апоптоз-опосередкованих факторів, параметрів морфофункці-онального стану серця й участі зазначених змін у реалізації ефектів в-адреноблокаторів.

Для досягнення мети були постановлені такі завдання:

1. Оцінити рівні про- й протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну залежно від тяжкості перебігу хронічної серцевої недостатності.

2. Визначити особливості активації апоптоз-опосередкованих факторів при різних функціональних класах (ФК) хронічної серцевої недостатності.

3. Вивчити особливості порушень систолічної та діастолічної функцій серця при різних функціональних класах хронічної серцевої недостатності.

4. Побудувати регресійні моделі функціональних класів хронічної серцевої недостатності з урахуванням параметрів морфофункціонального стану серця, рівнів про- й протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну та апоптоз-опосередкованих факторів.

5. Виявити предиктори вісімнадцятимісячного несприятливого прогнозу хворих на хронічну серцеву недостатність.

6. Провести порівняльну оцінку клініко-гемодинамічних та фармакологічних ефектів бісопрололу та карведилолу у хворих на хронічну серцеву недостатність.

Об'єкт дослідження - хронічна серцева недостатність зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка.

Предмет дослідження - динаміка рівнів про- та протизапальних цитокінів, апоптоз-опосередкованих факторів, ремоделювання серця, прогноз.

Методи дослідження: клініко-інструментальні, антропометричні, імуноферментні й статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Вивчено особливості активації апоптоз-опосередкованих факторів у хворих на хронічну серцеву недостатність залежно від тяжкості її перебігу. Виявлено, що при II та III ФК захворювання головним шляхом реалізації процесу апоптозу є система "трансдюсер-рецептор". При IV ФК активація апоптозу реалізується як за рахунок рецепторно-опосередкованого, так і безрецепторного шляхів.

У роботі продовжено вивчення залежностей динаміки рівнів про- й протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну залежно від ФК хронічної серцевої недостатності. Виявлено, що у хворих на ХСН III та IV ФК ХСН відбувається підвищення сироваткового вмісту ФНП-б та ІЛ-1в, зниження рівня ІЛ-4 при IV ФК. Сироватковий рівень С-реактивного протеїну прогресивно зростає, починаючи з II ФК.

Знайшло подальший розвиток вивчення процесів ремоделювання серця у хворих на хронічну серцеву недостатність з урахуванням параметрів, отриманих при допплер-ехокардіографії як лівих, так і правих відділів серця. Виявлено, що з ростом ФК захворювання відбувається збільшення порожнин лівого шлуночка, передсердя, зменшення інотропної дисфункції міокарда. Для хворих з I-II ФК ХСН характерний перший тип діастолічної дисфункції лівого шлуночка, при III ФК відбувається його модифікація у другий тип. Починаючи з II ФК відбувається дилатація порожнини правого шлуночка, зниження його скорочувальної та діастолічної функцій на тлі зростання тиску в легеневій артерії й розширення порожнини правого передсердя.

У роботі вдосконалений метод стратифікації несприятливого вісімнадцятимісячного прогнозу на основі комплексного застосування інструментальних та біохімічних методів досліджень хворих. Виявлено, що найбільш значущими факторами є: збільшення величини кінцево-систолічного об'єму (КСО) та кінцево-діастолічного тиску (КДТ); зниження фракції викиду (ФВ), тривалості індексу ізоволюмічного послаблення лівого шлуночка (IVRT), значення величини індексу маси тіла; підвищення сироваткових рівнів С-реактивного протеїну та sCD95.

Уперше за допомогою покрокового регресійного аналізу побудовані моделі функціональних класів захворювання.

В роботі продовжено вивчення впливу карведилолу та бісопрололу на перебіг захворювання. Виявлено, що застосування карведилолу порівняно з бісопрололом сприяє більшою мірою регресу патологічного ремоделювання міокарда, зниженню сироваткових рівнів ФНП-б та С-реактивного протеїну, а також призводить до зменшення вмісту ІЛ-1в та до зниження індексу ІЛ-1в/ІЛ-4. Використання обох в-адреноблокаторів однаковою мірою зменшує концентрацію трансдюсера екзогенного шляху активації системного апоптозу (sCD95).

Практичне значення отриманих результатів. Оцінка толерантності до фізичного навантаження, показників морфофункціонального стану серця, індексу маси тіла у хворих на хронічну серцеву недостатність зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка дозволяє відокремити осіб з несприятливим вісімнадцятимісячним прогнозом та дозволяє оптимізувати діагностику та контроль за лікуванням хворих на хронічну серцеву недостатність.

Застосування в-адреноблокаторів у хворих на хронічну серцеву недостатність дає можливість зменшення прогресування й регресу патологічного ремоделювання міокарда, а також зниження сироваткових рівнів прозапальних цитокінів та трансдюсера рецепторного шляху активації системного апоптозу. З урахуванням фармакологічних властивостей в-адреноблокаторів, застосування карведилолу є доцільним у хворих на хронічну серцеву недостатність із високим рівнем артеріального тиску; використання бісопрололу є виправданим при тахікардії.

Результати досліджень використовуються в навчальному процесі кафедр госпітальної терапії Харківського державного медичного університету і кафедри терапії та нефрології Харківської академії післядипломної освіти; впроваджені у лікувальну роботу кардіологічного відділення Сумського обласного госпіталю для інвалідів Вітчизняної війни, терапевтичного відділення Сумської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення Балаклійської центральної районної лікарні, інфарктного відділення 27-ї міської клінічної лікарні м. Харкова.

Особистий внесок здобувача. Матеріали, які подані в роботі, є особистим внеском автора у вирішенні проблеми, що вивчається. Дисертантом самостійно розроблено програму дослідження, особисто здійснено відбір тематичних хворих, їх детальне обстеження, лікування та динамічне спостереження за станом їхнього здоров'я, розроблено карти обстеження хворих. Автор проводила інструментальне дослідження морфофункціонального стану серця, визначення показників трофологічного стану, самостійно проводила забір матеріалу для досліджень, брала участь в проведенні імуноферментного аналізу сироватці крові для визначення рівнів апоптоз-опосередкованих факторів, про- та протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну. Дисертант особисто виконала науковий аналіз отриманих результатів та їх статистичну обробку, підготувала матеріали до друку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення й результати дисертації були доведені та обговорені на XV з'їзді терапевтів України (м. Київ, 2004 р.), науково-практичній конференції "Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики" (м. Харків, 2005 р.), науково-практичній конференції "Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики й лікування внутрішніх хвороб", присвяченій пам'яті академіка Л. Т. Малої (м. Харків, 2005 р.), IV Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (м. Київ, 2005 р.), міжвузівській конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету "Медицина третього тисячоріччя" (м. Харків, 2006 р.), науково-практичній конференції "Актуальні проблеми внутрішньої медицини" (м. Харків, 2006 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, з них 6 - у виданнях, рекомендованих ВАК України (3 - самостійно), 11 тез в матеріалах науково-практичних конференцій, з'їзду та конгресів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, трьох розділів аналізу отриманих результатів, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота виконана на 181 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 43 таблицями та 5 малюнками. Перелік літературних джерел нараховує 260 джерел: 65 кирилецею, 195 - латиною, що складає 26 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 124 хворих (83 чоловіки та 41 жінка, середній вік становив 64,3 ± 5,1 року) на хронічну серцеву недостатність із систолічною дисфункцією лівого шлуночка, І-ІV ФК. У всіх хворих ХСН була обумовлена ішемічною хворобою серця. До першої групи включено 32 пацієнта із хронічною серцевою недостатністю І ФК (25,8%). У другу групу ввійшов 31 хворий (25,0%) з ІІ ФК. Третю групу склав 31 хворий (25,0%) з хронічною серцевою недостатністю ІІІ ФК. До четвертої групи ввійшло 30 хворих (24,2%) із ІV ФК захворювання. Стратифікацію ХСН проводили з використанням критеріїв, рекомендованих Українською асоціацією кардіологів (Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих, 2006) та згідно Наказу МОЗ України №54 від 12.02.2002 року.

Контрольну групу склала 31 особа відповідної статі та віку, без клініко-інструментальних ознак хронічної серцевої недостатності. Клініко-інструментальне обстеження хворих проводилося на базі ДУ "Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України". Усім хворим проводилося комплексне обстеження при включенні в дослідження та через 18 місяців.

Допплер-ехокардіографічне дослідження виконували за загальноприйнятими методиками на сонографі Aloka SSD-280 LS (Японія).

Сироваткові рівні цитокінів (ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-4) та С-реактивного протеїну визначалися за допомогою імуноферментного методу із застосуванням наборів реагентів "ProCon TNF", "ProCon IL-1", "ProCon IL-4" "Протеїновий контур" (Росія) та "CRP EIA KIT 107-1668Z", фірми "DAI" (США), відповідно. Сироваткові рівні апоптоз-опосередкованих факторів sCD95 і р53 визначали імуноферментним методом із застосуванням наборів "sCD95 (APO1/Fas) ELISA KIT" та "р53 ELISA KIT", відповідно, фірми "DIACLONE Research" (Франція).

Згідно з протоколом дослідження 64 (51,6%) пацієнта на тлі базисної терапії приймали бісопролол (бісопролол-ратіофарм, Ratiopharm, Німеччина), 60 (48,4%) хворих отримували карведилол (коріол, KRKA, Словенія). Препарати призначались згідно з титраційними схемами (Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, 2005).

При проведенні статистичних розрахунків використовували одно- та двовибірковий критерій t Studenta, однофакторний дисперсійний аналіз (ANOVA) та метод апостеріорного порівняння середніх (за Тьюкі), кореляційний та покроковий регресійний аналіз, непараметричний метод Пуассона. Усі статистичні процедури проводили за допомогою пакетів прикладних програм STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США), Statgraphics 2.3 (StatGraph Corp., США) та Microsoft Excel 2000.

Результати дослідження та їх обговорення. Під час виконання роботи встановлено, що сироваткова концентрація ІЛ-1в була підвищеною у пацієнтів з III ФК порівняно з контрольним значенням (49,2%, при р<0,001), а також відносно до такого при I та II ФК (на 31,3% та на 23,0%, відповідно). Рівень цитокіну значно зростав при IV ФК, відрізняючись від контрольного (на 77,1%, при р<0,001), у I (на 55,9%), у II (на 46,1%) та в III (на 18,7%) групах.

Для рівня ФНП- було притаманно вірогідне його підвищення у пацієнтів з III ФК порівняно з контролем (на 27,7%, при р<0,02), по відношенню до такого при I и II ФК (на 20,1% и на 11,2%, відповідно). Рівень ФНП- значно зростав при IV ФК, відрізняючись від такого в інших групах.

Зміст протизапального цитокіну - ІЛ-4 був найбільш низьким у сироватці хворих IV ФК, вірогідно відрізняючись від такого в групі контролю (на 19,5%, при р<0,05), у II (на 16,2%) та в III (на 13,6%) групах. Так, у хворих з II ФК зміст С-реактивного протеїну був на 37,8% вищим за контрольний (р<0,05). У III групі рівень протеїну на 127,0 % вищим за такий у референтній групі, на 110,0% - порівняно з I, та на 64,7% по відношенні до II групи. Аналогічну закономірність помічено також у хворих з IV ФК.

У хворих III та IV ФК відбувається підвищення сироваткового рівня розчинного рецептора ФНП- - sCD95 (sFas/APO-1) порівняно з контролем (на 123,0%, p<0,01 и на 213,0%, p<0,001, відповідно). У третій групі концентрація даного білкового комплексу вірогідно була вищою порівняно з такою в I та в II групах (на 135,1% та на 88,0%, відповідно). Піковий рівень sCD95 виявлено в групі IV ФК, що відрізнявся від такого у хворих з I, II и III ФК (p<0,01).

Сироватковий зміст р53 при IV ФК перевищував контрольний рівень (на 245,3%, при p<0,001), а також в першій (на 264,3%), другій (на 206,9%) та третій (на 187,0%) групах (p<0,01).

Проаналізовано динаміку величини співвідношення сироваткового рівня ФНП-б до його клітинного рецептора sCD95 (ФНП-б/sCD95), що відображає баланс системи індуктор-рецептор реалізації апоптозу (P.O. Iversen та інш., 2001). Величина індексу ФНП-б/sCD95 у хворих з III та IV ФК серцевої недостатності вірогідно нижча за контрольне значення, відповідно на 42,3% (p<0,01) та на 46,9% (p<0,001). У хворих з II-IV ФК значення ФНП-б/sCD95 менше порівняно з першим ФК: на 13,7%, на 48,6%, на 52,7%, відповідно (p<0,001).

Під час аналізу даних було прораховано моделі, що описували функціональні класи хронічної серцевої недостатності. При проведенні багатофакторного регресійного аналізу з покроковим включенням змінних було відібрано параметри, що найкращим чином відображали б модель хворих з I ФК хронічної серцевої недостатності. Виявлено, що для хворих даної групи (порівняно з II-IV ФК) притаманні найбільш низькі значення кінцево-діастолічного тиску та об'єму, висока максимальна швидкість ранньо-діастолічного транстрикуспідального потоку та величини співвідношення ФНП-б/sCD95.

Для хворих з II ФК серцевої недостатності найбільш значущим є підвищення часових та швидкісних параметрів, що характеризують діастолічну функцію міокарда лівого шлуночка.

При III ФК захворювання характерним є прогресуюче (порівняно з хворими з I та II ФК) порушення діастолічної функції міокарда як лівого, так і правого шлуночків, високий сироватковий вміст прозапальних агентів, реверсія співвідношення індуктор/рецепція апоптозу; зменшення тривалості періоду уповільнення ранньо-діастолічного потоку трансмітрального кровотоку, співвідношення пікових швидкостей транстрикуспідального кровотоку, величини ФНП-б/sCD95; підвищення пікових швидкостей трансмітрального кровотоку, діастолічного розміру лівого передсердя, індексу жорсткості міокарда лівого шлуночка, величини кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка, сироваткового рівня СРП та ІЛ-1в. Найбільш характерними рисами IV ФК хронічної серцевої недостатності є: зниження маси тіла хворих, підвищення сироваткового рівня сигнальних молекул апоптозу (sCD95 и р53), концентрації ФНП-б, СРП, велике значення кінцево-діастолічного об'єму лівого та правого шлуночків, тиску в легеневій артерії, зниження фракції викиду лівого шлуночка, зменшення тривалості періоду сповільнення ранньо-діастолічного потоку трансмітрального кровотоку.

Вивчення показників морфофункціонального стану серця показало, що у групі хворих на хронічну серцеву недостатність І ФК кінцево-систолічний та кінцево-діастолічний об'єми лівого шлуночка перевищували референтні значення (на 13,6% и 97,2%, відповідно, при p < 0,01 для обох параметрів). У міру підвищення тяжкості захворювання виявлено прогресуюче збільшення цих величин. Так, кінцево-діастолічний об'єм лівого шлуночка в групі хворих з II ФК був на 30,7% більшим відносно до контролю (p < 0,001) та на 15,1 % в порівнянні до значення в I групі (I ФК). При III ФК даний параметр перевищував такий в групі контролю на 40,8% (p < 0,001), на 24,0% - в I и на 7,7% - у другій групах. Кінцево-діастолічний об'єм у хворих з IV ФК хронічної серцевої недостатності був на 76,5% більшим за референтне значення (p < 0,001), на 55,4% - в I, на 35,0% - в II та на 25,3% - в III групах (p < 0,02). Подібна динаміка була притаманна й для середньої величини кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночка. Зворотна закономірність була знайдена для величини фракції викиду лівого шлуночка: в I групі вона на 41,5% була нижчою за контрольну величину (p < 0,001). У II групі хворих фракція викиду була нижчою за референтне значення на 46,1% (p < 0,001). У III групі даний параметр був на 60,1% нижчим за контрольний (p < 0,001) та на 31,8% щодо I та на 25,9% до II груп. У хворих з IV ФК хронічної серцевої недостатності значення фракції викиду було на 66,9% меншим контрольної величини (p < 0,001), а також порівняно з I, II и III ФК (відповідно на 43,5%, на 38,5% та на 17,1%, при р < 0,02).

Паралельно до прогресування дилатації порожнини лівого шлуночка та зниження систолічної функції міокарда, зареєстровано зростання величини кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка. Так, у хворих з I ФК серцевої недостатності даний параметр вірогідно перевищував контрольне значення на 29,4% (p < 0,001). У II групі кінцево-діастолічний тиск був вищий за контрольний на 74,5% (p < 0,001), на 34,7% порівняно з I групою. У III групі ця величина більша за референтну на 109,7% (p < 0,001), на 62,0% порівняно до такої в I та на 20,2% - у II групі. У IV групі даний параметр був більшим за контрольний на 139,8% (p < 0,001), на 85,3%, порівнюючи з I, на 37,5% - з II та на 14,4% з III групами (p < 0,01).

При аналізі особливостей динаміки параметрів діастолічної функції міокарда лівого шлуночка залежно від тяжкості перебігу серцевої недостатності встановлено, що у хворих з I та II ФК відбувається формування I типу діастолічної дисфункції. Про це свідчить зниження величини співвідношення максимальних швидкостей трансмітрального кровотоку, зростання тривалості періодів сповільнення ранньо-діастолічного потоку та ізоволюмічного розслаблення міокарда лівого шлуночка. У хворих з III ФК серцевої недостатності відбувається модифікація I типу діастолічної дисфункції у другий.

Вивчаючи морфофункціональний стан правого шлуночка було встановлено, що починаючи з II ФК хронічної серцевої недостатності відбувається прогресуюче збільшення діастолічного розміру порожнини даної камери (на 23,5% більше контрольної (p < 0,02) та на 16,9% по відношенню до I групи). У III групі розмір правого шлуночка вірогідно перевищував референтний, а також в I та у II групах (на 36,1%, на 28,8% та на 10,2%, відповідно). Подібна ситуація спостерігалася й у IV групі. Отримані дані можуть вказувати на феномен геодинамічної взаємодії шлуночків (Stoian I., та ін., 2001), про що свідчить також прогресуюче підвищення (від I до IV ФК) рівня тиску в легеневій артерії.

За 1,5 роки тривалості даного дослідження з 124 хворих померло 25 (20,2%): 5 (20%) - на фоні повторного інфаркту міокарда. 1 хвора (4%) - під час гострого порушення мозкового кровообігу на фоні значущого прогресування серцевої недостатності. У 19 пацієнтів (76,0%) смерть настала на тлі декомпенсації серцевої недостатності. У цілому хворі, що померли мали більш тяжкий перебіг серцевої недостатності. Так, IV ФК діагностувався в 84,0% випадків порівняно з 9,1% відповідно до хворих, що залишилися жити (p < 0,001). У групі несприятливого 1,5 річного прогнозу захворювання частіше (p < 0,001) діагностувався цукровий діабет. Померлі мали низькі параметри трофологічного статусу порівняно з пацієнтами із сприятливим прогнозом (вірогідно нижчий індекс маси тіла (на 69,0%, при p < 0,05) та величину жирової маси тіла (p < 0,05)). У пацієнтів з несприятливим перебігом захворювання були вірогідно більшими об'єми лівого шлуночка в діастолу (на 38,7%, p < 0,001) та в систолу (на 78,4%, p < 0,001), нижча фракція викиду (на 72,2%, p < 0,05) та коротший період ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка (на 41,4%, p < 0,02), вищий тиск в легеневій артерії (на 22,8%, p < 0,05). У групі померлих середнє значення сироваткових рівнів ІЛ-1в, ФНП-б та С-реактивного протеїну, на момент включення в дослідження, були вірогідно вищими порівняно з групою сприятливого вісімнадцятимісячного перебігу захворювання (на 32,0%, при р < 0,05; на 30,6%, при р < 0,05 и на 100%, при р < 0,001, відповідно). Також, у даної категорії пацієнтів були вірогідно вищими сироваткові рівні sCD95 (на 116,8%, р < 0,001) та протеїну р53 (на 264,3%, р < 0,01).

Багатофакторний регресійний аналіз з покроковим включенням змінних продемонстрував, що найбільшу прогностичну значущість мають виразність систолічної (величини кінцево-систолічного об'єму (КСО) та фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка) та діастолічної (значення кінцево-діастолічного тиску (КДТ) лівого шлуночка, тривалість ізоволюмічного розслаблення шлуночка (IVRT)) дисфункції міокарда; зниження індексу маси тіла (ІМТ), високі сироваткові рівні С-реактивного протеїну та sCD95.

Описано рівняння прогностичного індексу (ПІ), що мало такий вигляд:

ПІ = -1,94 x IVRT + 0,49 х ln(КСО) - 0,40 х ln(ФВ) - 0,22 х

х ln(ІМТ) + 0,20 х ln(СРП) + 0,15 х ln(sCD95) + 0,10 х ln(КДТ)

Предиктором несприятливого 1,5 річного прогнозу перебігу хронічної серцевої недостатності є величина ПІ > 2 ОД.

У підгрупі хворих, що на тлі базисної терапії приймали бісопролол було досягнуто більше зниження частоти серцевих скорочень (на 31,8%) порівняно з пацієнтами, що приймали карведилол (p<0,05).

У хворих, що приймали карведилол виявлено більш виражене зниження систолічного артеріального тиску порівняно з вихідними (на - 15,7±3,0%, p < 0,05) значеннями та в групі бісопрололу (15,7±3,0 проти 6,9±1,2%, р<0,001). Подібна динаміка була притаманна також рівню діастолічного артеріального тиску.

У ході терапії в обох групах виявлено вірогідний приріст дистанції, що проходили хворі під час 6-хвилинного тесту по відношенню до вихідних значень (на 20,5±4,7%, при р<0,05 та на 30,8±4,2%, при р < 0,05, відповідно).

Лікарські засоби однаковою мірою впливали на перебіг захворювання.

На тлі лікування бісопрололом у хворих на хронічну серцеву недостатність на період закінчення дослідження виявлено зменшення кінцево-діастолічного (на 9,9%, p < 0,02) й кінцево-систолічного (на 16,9%, p < 0,05) об'ємів лівого шлуночка, підвищення фракції викиду (на 18,6%, при p < 0,05). Встановлено позитивні зміни параметрів, що характеризують діастолічну функцію лівого шлуночка: зниження кінцево-діастолічного тиску на 13,8% (p < 0,05), максимальної швидкості ранньо-діастолічного трансмітрального кровотоку - на 18,9% (p < 0,05), підвищення пікової швидкості пізно-діастолічного потоку (на 42,4%, p < 0,05) та періоду його уповільнення (на 6,3%, p < 0,05). Виявлено зниження величини відношення максимальних швидкостей потоків транстрикуспідального кровотоку (на 11,8%, р < 0,05). Відзначалось збільшення максимальної швидкості (на 12,8%, р < 0,05) та інтеграла транспульмонального потоку.

Подібні зміни було виявлено також у групі хворих, що приймали карведилол.

Після співставлення ступеня змін за кожним параметром морфофункціонального стану серця, поміж групами хворих, що приймали різні в-адреноблокатори було виявлено такі відмінності. У групі карведилолу зменшення величин кінцево-діастолічного та кінцево-систолічного об'ємів лівого шлуночка, а також кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка були вірогідно більш вираженими порівняно до таких у хворих, що приймали бісопролол (на 14,9%, при p < 0,001, на 20,0%, при p < 0,001 та на 55,3%, при p < 0,001, відповідно). У даній групі вірогідно вищим був також й приріст фракції викиду лівого шлуночка (на 13,0%, при р < 0,05).

Карведилол мав більш виражений коригуючий вплив щодо діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Так, в даній підгрупі відзначалося зменшення розміру лівого передсердя (на 0,2±0,09 проти 0,5±0,08 см, відповідно, при р < 0,02) та величини співвідношення пікових швидкостей трансмітрального кровотоку (на 60%, р < 0,02). Подібна ситуація була притаманною також розміру правого шлуночка (на 0,2±0,09, проти 0,6±0,1 см, відповідно, при р < 0,01) та правого передсердя (на 0,2±0,09 проти 0,6±0,1 см, відповідно, при р < 0,01). У групі карведилолу зменшення величини співвідношення пікових швидкостей транстрикуспідального кровотоку було на 81% більшим порівняно з підгрупою бісопрололу (p < 0,001). Виявлено вірогідно більше зменшення тиску в легеневій артерії, порівняно з хворими на хронічну серцеву недостатність, котрі приймали бісопролол (на 3,6±0,7, проти 9,1±1,5 мм рт. ст., відповідно, при р < 0,001).

На фоні терапії бісопрололом відбувалося вірогідне зменшення рівнів ФНП-б та СРП. При терапії карведилолом визначено порівняльну динаміку вказаних параметрів, а також зменшення концентрації ІЛ-1в та величини співвідношення ІЛ-1в/ІЛ-4.

На фоні терапії бісопрололом виявлено вірогідне зменшення концентрації sCD95 (на 23,3%, р < 0,05). Однак рівень даного розчинного рецептора не досяг такого в контрольній групі. Подібна статистична закономірність виявлена і у пацієнтів, що приймали карведилол.

Висновки

1. На основі комплексної оцінки цитокінового балансу, С-реактивного протеїну, закономірностей активації апоптоз-опосередкованих факторів, аналізу морфофункціонального стану серця, встановлено закономірності динаміки цих показників при прогресуванні хронічної серцевої недостатності та особливості впливу в-адреноблокаторів карведилолу та бісопрололу щодо виявлених змін.

2. У хворих з III і IV функціональними класами хронічної серцевої недостатності виявлено підвищення сироваткового вмісту ФНП-б (порівняно з контрольними величинами відповідно - на 27,7% та на 66,5%) й ІЛ-1в (порівняно з контрольною групою - на 49,2% та на 77,1%, відповідно), зниження рівня ІЛ-4 (на 19,5% щодо контролю) при IV функціональному класі. Величина співвідношення ІЛ-1в/ІЛ-4 при I і II функціональних класах більша за контрольну (відповідно - на 33,8% та 27,7%) з подальшим зростанням в III та IV ФК (відповідно - на 61,5% та 121,5%). Сироватковий рівень С-реактивного протеїну прогресивно зростає починаючи з II функціонального класу (на 37,8%, 135,1% і 289,2%, відповідно для II-IV функціональних класів).

3. При II та III функціональних класах хронічної серцевої недостатності головним шляхом реалізації процесу "програмованої клітинної смерті" є система "трансдюсер-рецептор" (рівень sCD95 при III функціональному класі хронічної серцевої недостатності вищий за контрольний на 123,0%; величина співвідношення ФНП-б /sCD95 у хворих з III функціональним класом менша за контрольну на 42,3% та на 48,6% у хворих з I функціональним класом; у пацієнтів з II функціональним класом значення ФНП-б /sCD95 нижче порівняно з I функціональним класом на 13,7%). При IV функціональним класі процес активації апоптозу реалізується як за рахунок рецепторно-опосередкованого (піковий рівень sCD95 порівняно з контрольним та I-III функціональними класами), так і безрецепторного (вміст р53 перевищує контрольний рівень на 245,3%, а також у хворих з I-III функціональними класами, відповідно на 264,3%, 206,9% і 187,0%) шляхів.

4. З ростом важкості перебігу хронічної серцевої недостатності відбувається збільшення порожнини лівого шлуночка і лівого передсердя, збільшення інотропної дисфункції міокарду. Для хворих з I-II функціональним класом хронічної серцевої недостатності притаманним є перший тип діастолічної дисфункції лівого шлуночка, при III функціональному класі захворювання відбувається модифікація в другий тип. Починаючи з II функціонального класу хронічної серцевої недостатності, виявляється дилатація порожнини правого шлуночка, зниження його скорочувальної та діастолічної функцій на тлі росту тиску в легеневій артерії й розширення порожнини правого передсердя.

5. Смертність хворих на хронічну серцеву недостатність протягом 1,5 років становила 20,2%. Предикторами несприятливого прогнозу є: збільшення величини кінцево-систолічного об'єму (165,40±6,03 мл) та кінцево-діастолічного тиску (17,50±3,78 мм рт. ст.); зниження фракції викиду (22,21±2,09%), періоду ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка (0,058±0,008 с), величини індексу маси міокарда (16,8±1,9 кг/м2); підвищення сироваткових рівнів С-реактивного протеїну (10,6±1,2 мг/л) та sCD95 (108,6±12,8 пг/мл).

6. Карведилол та бісопролол впливають на клінічний перебіг хронічної серцевої недостатності, разом з тим, карведилол більше сприяє регресу патологічного ремоделювання міокарда, зниженню сироваткових рівнів ФНП-б (на 19,8%) та С-реактивного протеїну (на 62,8%), а також призводить до зменшення вмісту ІЛ-1в і до зниження величини співвідношення ІЛ-1в/ІЛ-4. Використання обох в-адреноблокаторів однаковою мірою зменшує концентрацію трансдюсера екзогенного шляху активації системного апоптозу (sCD95).

Практичні рекомендації

серцевий недостатність протизапальний цитокін

1. Оцінка толерантності до фізичного навантаження, морфофункціонального стану серця, сироваткових рівнів С-реактивного протеїну та sCD95, а також обчислення індексу маси тіла у хворих на хронічну серцеву недостатність зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка дозволяє виділити осіб з несприятливим вісімнадцятимісячним прогнозом виживання.

2. Для стратифікації прогнозу захворювання рекомендуються використання рівняння прогностичного індексу (ПІ):

ПІ = -1,94 x IVRT + 0,49 х ln(КСО) - 0,40 х ln(ФВ) - 0,22 х ln(ІМТ)+ 0,20 х ln(СРП) + 0,15 х ln(sCD95) + 0,10 х ln(КДТ).

Предиктором несприятливого прогнозу хворих на хронічну серцеву недостатність є величина ПІ > 2 ЕД.

3. Застосування в-адреноблокаторів карведилолу та бісопрололу у хворих на хронічну серцеву недостатність дає можливість зменшення прогресування й регресу патологічного ремоделювання міокарда, а також зниження сироваткових рівнів прозапальних цитокінів та трансдюсера рецепторного шляху активації системного апоптозу.

4. З урахуванням фармакологічних властивостей в-адреноблокаторів, застосування карведилолу доцільно у хворих на хронічну серцеву недостатність із високим рівнем артеріального тиску; використання бісопрололу є найбільш виправданим при тахікардії.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Мозговая Ю.Н. Взаимосвязь иммуновоспалительных факторов и тяжести течения хронической сердечной недостаточности // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - №3. С. 50-54.

2. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н., Рачинский И.Д. Регрессионные модели функциональных классов хронической сердечной недостаточности // Вісник Сумського державного університету. - 2005. - №7 (79). - С.126-135. Автор проводила клінічне та інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

3. Рудык Ю.С., Мозговая Ю.Н. Аспекты взаимосвязи апоптоза и тяжести течения хронической сердечной недостаточности // Український терапевтичний журнал. - 2005. - №4. - С.42-45. Дисертант самостійно проводила обстеження хворих, вивчала рівні апоптоз-опосередкованих факторів у хворих із хронічною серцевою недостатністю, статистичну обробку отриманих результатів, зробила висновки.

4. Мозговая Ю.Н. Динамика морфофункционального состояния сердца в зависимости от тяжести течения хронической сердечной недостаточности // Український медичний альманах. - 2005. - Т. 8, №4. - С. 140-142.

5. Мозговая Ю.Н. Терапевтические возможности применения в-блокаторов и их влияние на состояние сигнальных молекул апоптоза и иммуновоспалительных факторов у больных хронической сердечной недостаточностью // Український медичний альманах. - 2006. - №3. С. 90-92.

6. Беловол А.Н., Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Стратификация прогноза больных хронической сердечной недостаточностью // Врачебная практика. - 2006. - №4. - С. 44-47. Автор забезпечувала обстеження хворих, аналіз та узагальнення отриманих результатів, проводила статистичну обробку отриманих даних.

7. Мозговая Ю.Н., Кравчун П.Г. Роль "провоспалительных" цитокинов в развитии хронической сердечной недостаточности // XV з'їзд терапевтів України: Матеріали з'їзду. - Київ, 2004. - С. 67-68. Внесок дисертанта полягав у обстеженні хворих на хронічну серцеву недостатність, аналізі та математичній обробці даних, узагальненні отриманих результатів.

8. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Апоптоз: природа феномена и его роль при хронической сердечной недостаточности // Актуальні проблеми захворювань серцево-судинної системи: Матеріали науково-практичної конференції. - Донецьк, 2005. - С. 22-27. Автор провела пошук та обробку літературних даних, зробила висновки.

9. Мозговая Ю.Н. Влияние цитокиновой агрессии на прогрессирование ХСН // Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини: Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених. - Харків, 2005.- С. 64.

10. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов и показателей массы тела у больных ХСН // Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Харків, 2005. - С. 51-52. Автор брала участь у відборі хворих для дослідження, проводила клінічне та інструментальне обстеження пацієнтів.

11. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Апоптоз как механизм прогрессирования хронической сердечной недостаточности // Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб, присв'яченої пам'яті академіка Л.Т. Малої: Матеріали науково-практичної конференції. - Харків, 2005. - С. 123. Автором проведено відбір хворих, статистична обробка отриманих результатів, оформлення і підготовка матеріалів до друку.

12. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н., Титова А.Ю. Иммуновоспалительные механизмы прогрессирования хронической сердечной недостаточности // Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики: Матеріали наукових праць науково-практичної конференції. - Харків, 2005. - С. 84. Дисертант приймала участь у зборі матеріалу та визначенні імунозапальних факторів у хворих, зробила висновки.

13. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Влияние факторов апоптоза на трофологический статус пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью // IV Національний конгрес геронтологів та геріатрів України: Матеріали конгресу. - Київ, 2005. - С. 144. Автором проведено відбір хворих, клінічні та функціональні методи дослідження, підготовлено матеріали до друку.

14. Мозговая Ю.Н., Титова А.Ю. Моделирование функциональных классов хронической сердечной недостаточности // Медицина третього тисячоліття: Матеріали конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету - Харків, 2006. - С. 64-65. Автор проводила відбір хворих, клінічні та функціональні методи дослідження, статистичну обробку отриманих результатів, підготовила матеріал до друку.

15. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Влияние терапии бета-адреноблокаторами на состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН // Щорічні читання: терапевтична клініка від науки до практичної охорони здоров'я, присвячені пам'яті академіка Л.Т. Малої: Матеріали науково-практичної конференції. - Харків, 2006. - С. 76. Автор брала участь у відборі, клінічному і функціональному обстеженні хворих, обробці та інтерпретації отриманих результатів.

16. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Клиническое течение хронической сердечной недостаточности под влиянием терапии бета-адреноблокаторами // Акту-альні проблеми внутрішньої медицини: Тези доповідей науково-практичної конференції. - Харків, 2006. - С. 29-30. Дисертант здійснювала набір клінічного матеріалу, проводила аналіз та статистичну обробку отриманих даних, обґрунтувала висновки

17. Кравчун П.Г., Мозгова Ю.М. Динаміка сироваткових рівнів "сигнальних" молекул апоптозу при лікуванні хронічної серцевої недостатності бісопрололом // XI конгрес Світової федерації лікарських товариств: Матеріали конгресу. - Полтава, 2006. - С. 289. Автор приймала участь у зборі матеріалу та визначала рівні апоптоз-опосередкованих факторів у хворих на хронічну серцеву недостатність, аналізувала вплив терапії на динаміку їх концентрацій, зробила висновки.

Перелік умовних скорочень

ІЛ - інтерлейкін

ІМТ - індекс маси тіла

КДТ - кінцево-діастолічний тиск

КСО - кінцево-систолічний об'єм

ПІ - прогностичний індекс

СРП - С-реактивний протеїн

ФВ - фракція викиду

ФНП-б - фактор некрозу пухлин-б

ХСН - хронічна серцева недостатність

ФК - функціональний клас

БАБ - -адреноблокатор

IVRT - індекс ізоволюмічного розслаблення

р53- протеїн р53

sCD95 - розчинний рецептор ФНП (АРО1/Fas)

Анотація

Мозгова Ю.М. Динаміка апоптоз-опосередкованих та імунозапальних факторів при лікуванні хронічної серцевої недостатності бета-адреноблокаторами. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. Харьківський державний медичний університет МОЗ України. - Харків, 2007.

Дисертація присвячена вивченню процесів активації апоптоз-опосередкованих факторів, про- та протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну у хворих на хронічну серцеву недостатність (ХСН) зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка та порівняльному впливу терапії в-адреноблокаторами (БАБ) на перебіг ХСН. Доведено, що прогресування ХСН супроводжується підвищенням активності прозапальних цитокінів (фактора некрозу пухлини-б, інтерлейкіну-1в), С-реактивного протеїну та зниженням рівня протизапального цитокіну (інтерлейкіну-4). При II та III ФК ХСН головним шляхом реалізації процесу "програмованої клітинної смерті" є система "трансдюсер-рецептор". При IV ФК ХСН процес активації апоптозу реалізується рецепторним і безрецепторним шляхами. Карведилол і бісопролол впливають на перебіг ХСН та сприяють зменшенню концентрації трансдюсера екзогенного шляху активації системного апоптозу (sCD95). Карведилол, порівняно з бісопрололом, більшою мірою сприяє регресу патологічного ремоделювання міокарда, зниженню сироваткових рівнів фактора некрозу пухлини-б і С-реактивного протеїну.

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, апоптоз, цитокіни, С-реактивний протеїн, стратифікація прогнозу, карведилол, бісопролол.

Аннотация

Мозговая Ю.Н. Динамика апоптоз-опосредованных и иммуновоспалительных факторов при лечении хронической сердечной недостаточности бета-адреноблокаторами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2007.

Диссертация посвящена вопросу повышения эффективности диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности на основе комплексной оценки показателей апоптоз-опосредованных факторов, уровня про- и противовоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, параметров внутрисердечной гемодинамики и участия указанных изменений в реализации эффектов в-адреноблокаторов.

Обследовано 124 больных хронической сердечной недостаточностью со сниженной систолической функцией левого желудочка, I-IV функционального класса. В первую группу вошли 32 пациента (25,8%) с І функциональным классом заболевания. Во вторую группу включен 31 больной (25,0%), у которых верифицирован ІІ функциональный класс сердечной недостаточности. Третья группа представлена 31 больным (25,0%) с ІІІ функциональным классом. Четвертая группа состояла из 30 пациентов (24,2%) с ХСН ІV функционального класса.

Контролем служили результаты обследования 31 практически здорового лица без клинико-инструментальных критериев хронической сердечной недостаточности. Всем больным проводили динамическое обследование: при включении в исследование и через 18 месяцев.

Допплер-эхокардиографическое исследование проводили на сонографе Aloka SSD-280 LS, Япония. Определение сывороточного уровня цитокинов (ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-4), С-реактивного протеина, а также апоптоз-опосредованных факторов (sCD95 и р53) проводили при помощи иммуноферментного метода.

Выявлено, что у больных с III и IV функциональными классами хронической сердечной недостаточности происходит значительное повышение сывороточного содержания ФНО- и ИЛ-1в, снижение уровня ИЛ-4 при IV ФК. Сывороточный уровень СРБ прогрессивно возрастает, начиная со II ФК.

Установлено, что при II-III фунциональных классах заболевания основным путем реализации процесса "программированной клеточной смерти" является система "трансдюссер-рецептор". При IV функциональном классе активация апоптоза реализуется как за счет рецепторно-опосредованного, так и безрецепторного путей.

Показано, что с ростом функционального класса заболевания происходит увеличение полостей левого желудочка и предсердия, усугубление инотропной дисфункции миокарда. Для больных с I-II функциональными классами сердечной недостаточности характерен первый тип диастолической дисфункции левого желудочка, при III функциональном классе заболевания происходит его модификация во второй тип. Начиная со II функционального класса, происходит дилатация полости правого желудочка, снижение его сократительной и диастолической функций на фоне роста давления в легочной артерии и расширения полости правого предсердия.

При помощи пошагового регрессионного анализа построены модели функциональных классов заболевания.

Выявлено, что наиболее значимыми факторами неблагоприятного восемнадцатимесячного прогноза являются: увеличение величины конечно-систолического объема и конечно-диастолического давления; снижение фракции выброса (до 22,21 2,09%), периода изоволюмического расслабления левого желудочка, значения индекса массы тела (до 16,8 1,9 кг/м2); повышение сывороточных уровней СРБ и sCD95. Описано уравнение прогностического индекса.

Показано, что карведилол и бисопролол оказывают сопоставимое влияние на клиническое течение заболевания, обладая различными фармакологическими свойствами. Карведилол, в сравнении с бисопрололом в большей мере способствует регрессу патологического ремоделирования миокарда, снижению сывороточных уровней ФНО- и СРБ, а также приводит к уменьшению содержания ИЛ-1в и к снижению величины ИЛ-1в/ИЛ-4. Использование обоих -блокаторов сопоставимо уменьшает концентрацию трансдюссера экзогенного пути активации системного апоптоза (sCD95).

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, апоптоз, цитокины, С-реактивный протеин, стратификация прогноза, карведилол, бисопролол.

Summary

Mozgova Y.M. Dynamics of apoptose-induced and immunoinflammatory factors in treatment of chronic heart failure by в-blockers.-Manuscript.

Dissertation on competition of scientific degree of candidate of medical sciences on specialty 14.01.11.- Cardiology.-Kharkov State Medical University of Ministry of health of Ukraine, Kharkov, 2007.

Dissertation is dedicated to studying processes of systemic apoptosis activation, pro- and anti-inflammatory cytokines, C-reactive protein in patients with chronic heart failure (CHF) with decreased systolic function of left ventricle and comparing of treatment CHF by в-blockers (BAB). It was shown that progress of CHF is associated by increasing of proinflmmatory cytokines activity (tumor necrosis factor-, interleukin-1в), C-reactive protein and decreasing of the anti-inflammatory cytokine (interleukin-4) level. In II and III FC of CHF the main way of realization of the process "programme cell death" is "transducer-receptor". In IV FC of CHF the process of apoptosis activation is realized by receptor and receptorless way. Carvedilol and bisoprolol have an influence on the clinical course of CHF and help to decrease concentration of transducer of exogenic way of systemic apoptosis activation (sCD95). Carvedilol more then bisoprolol helps to regress of pathologic myocardial remodeling, decreasing of serum levels of tumor necrosis factor-, C-reactive protein.

Key words : chronic heart failure, apoptosis, cytokines, C-reactive protein, risk stratification, carvedilol, bisoprolol.

...