Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Стан неоангіогенезу сарком матки - прогноз і тактика лікування

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Загальна характеристика роботи

променевий терапія саркома матка

Актуальність роботи. Саркоми матки (СМ) - гетерогенна група злоякісних уражень неепітеліальної природи, які на відміну від карцином матки епітеліального генезу, мають найгірший прогноз з летальністю більшості хворих протягом перших двох років після встановлення діагнозу (Воробйова Л.І., 2000). За узагальнюючими епідеміологічними даними Національного інституту раку США, станом на 2003 р. у світі СМ складають біля 1% від всіх пухлин жіночих статевих органів і від 2 до 5% серед усіх злоякісних пухлин матки, в Україні СМ складають від 0,4 до 8% відносно раку ендометрія (Воробйова Л.І. з співав. 2006).

Виходячи з раритетності СМ - недостітній клінічний досвід є головною причиною невдалих результатів лікування. Малочисельні публікації українських та зарубіжних клініцистів з проблеми СМ, як правило, мають фрагментарний та констатуючий характер щодо високої летальності та короткочасної виживаності. Ці показники обговорюються з врахуванням обсягів хірургічного лікування (ХЛ), використання променевої терапії (ПТ) і/або хіміотерапії (ХТ) на прикладах лейоміосаркоми (ЛМС), ендометріальної стромальної саркоми (ЕСС), карциносаркоми матки (КСМ) але без подальших пропозицій щодо покращення результатів лікування (Яринич В.І. з співавт. 2001: Вакулюк А.П., Комиссаренко Н.И., 2004; Oliva E. et al. 1999; Dem A. et al. 2000; Haberal A. et al. 2003 та ін.). Молекулярно-генетичні аспекти щодо виникнення СМ при ідентифікації локусів пошкоджень хромосом пухлинних клітин (Fuji H. et al. 2000; Hu J. et al. 2003; та ін.) залишаються поки що лише теоретичними розробками.

Незважаючи на неоднорідність нозологічних форм СМ, тактика лікування хворих на теренах СНД залишається принципово однаковою: екстирпація матки з додатками, а у випадках поширення пухлинного процесу на шийку матки або при первинній локалізації СМ у шийці матки - видалення верхньої третини піхви, параметрію та паракольпію, висічення кардинальних і сакрально-маткових зв'язок для запобігання розвитку місцевих рецидивів (Бохман Я.В., 1989, 2002). Проблема вибору тактики хірургічного та терапевтичного лікування хворих на СМ у разі виникнення рецидивів у куксі шийки матки також залишається складною, однак з приорітетом виконання повторних оперативних втручань (Семикоз Н.Г. з співат. 2006).

Виходячи з поширеного серед лікарів уявлення про фатальність СМ, пов'язаних з їх природньою резистентністю до протипухлинної терапії, доцільність використання ПТ і/або ХТ в багатьох спеціалізованих закладах країни вважається малоперспективним. Проблема лікування хворих на СМ ускладнюється невизначеністю вирішальних факторів прогнозу. Залишаються традиційними такі прогностичні чинники: вік пацієнток, розмір пухлини, кількість патологічних мітозів, обсяги хірургічних втручань (Ямчук М.М., 2003; Ensinger F., Weiss S., 1983; El Husseiny G. et al. 2002; та ін). Такий підхід є консервативним і потребує пошуку нових прогностичних факторів, що мають вирішальний вплив на визначення тактики лікування хворих на СМ. Виходячи з концепції Фолкмана (Folkman, 1971, 1972, 1997, 2000) привертає особливу увагу фактор неоангіогенезу, оскільки злоякісні пухлини завдяки розвитку власних мікросудин, набувають перманентного васкулярно-трофічного забезпечення, яке підтримує метаболізм, проліферацію пухлинних клітин, тобто сприяє пухлинній прогресії. Тому, на власну думку, встановлення щільності васкуляризації СМ при дослідженні біопсійного та операційного матеріалу як стану гіпер-, або гіповаскулярізації, дозволить не тільки прогнозувати перебіг хвороби, а і визначати доцільність антиангіогенної терапії (ААТ).

Така клінічна доцільність вже встановлена у хворих на рак органів репродуктивної системи, зокрема молочної залози, матки, яєчників (Лісняк І.О., 2004; Лукашина М.И. с соавт. 2003; Hesley M. et al. 2000; Linderholm et al. 2000; Kinoshita I. et al. 2001; Shaarawy et al. 2001; Berns E. et al. 2003; та ін). Показанням для призначення ААТ у таких хворих є високі рівні концентрації у сироватці крові VEGF (vascular endothelial growth factor). У той же час, актуальне питання щодо використання ААТ при комплексному лікуванні хворих на СМ з врахуванням нозологічних їх форм, залишається відкритим, що стало підставою для обрання теми дисертаційного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках планової НДР науково-дослідного відділу онкогінекології Інституту онкології АМН України «Вивчення віддалених результатів терапії хворих на злоякісні новоутворення геніталій після застосування органозберігаючих методів та заощадливих програм лікування» (2004-2005 р.р.) № держреєстрації 01 04U003209.

Мета роботи - оцінити вплив стану неоангіогенезу сарком матки на особливості перебігу хвороби та ефективність методів лікування.

Завдання дослідження:

Встановити прогностичне значення фактору неоангіогенезу СМ в залежності від їх основних нозологічних форм після хірургічного лікування.

Встановити прогностичну роль фактору неоангіогенезу СМ після хірургічного лікування та ад'ювантної хіміо-, та променевої терапії.

Визначити ступені впливу стану неоангіогенезу СМ (гіпер-, гіповаскулярізація) на перебіг хвороби з розробкою показань щодо застосування ААТ.

Об'єкт дослідження - хворі на СМ за основними нозологічними формами (ЛМС, АЛМС, ЕСС, ЕСМ, КСМ).

Предмет дослідження - стан неоангіогенезу і його вплив на прогноз хвороби та тактику лікування.

Методи дослідження - клінічні, гістологічні, імуногістохімічні, математичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше на підставі інтегрального (клініко-морфологічного) аналізу даних історій хвороб за основними нозологічними формами (ЛМС, АЛМС, ЕСС, ЕСМ, КСМ) визначена ефективність лікування хворих при застосуванні ХЛ, ПТ, ПХТ.

Вперше встановлена нова патогенетична ланка перебігу СМ - стан неоангіогенезу, який при АЛМС, ЕСС, і КСМ є розвиненим (гіперваскулярізація) і стає вирішальним прогностичним фактором агресивного перебігу хвороби.

Вперше встановлено, що для ЛМС і ЕСМ є більш притаманним стан гіповаскуляризації, що є відносно сприятливим прогностичним фактором перебігу хвороби.

Практичне значення отриманих результатів.

Встановлення особливостей стану неоангіогенезу СМ при дослідженні біопсійного та операційного матеріалу дозволяє на підставі наукового обгрунтованих алгоритмів перебігу хвороби, що створені для окремих нозологічних форм (ЛМС, АЛМС, ЕСС, ЕСМ, КСМ), визначати спупені щільності новоутворених мікросудин в пухлині за критерієм гіпер - або гіповаскулярізації. Такий підхід дозволяє індивідуалізувати тактику викоритання сучасних антиангіогенних препаратів у мультимодальному лікуванні хворих на СМ за їх клінічною доцільністю (показаннями) перед ХЛ або після нього в сполученні з ПХТ.

Особливий внесок здобувача

Здобувачем особисто створена інформаційна комп'ютерна база даних хворих на СМ, які знаходились на стаціонарному лікуванні у відділі онкогінекології ІО АМНУ (1976-2001 р.р.) за основними нозологічними формами - ЛМС, АЛМС, ЕСС, ЕСМ, КСМ. На підставі власно проведеного аналізу даних архівних історій хвороб враховані особливості анамнестичних та клінічних даних, зроблена оцінка результатів хірургічного та терапевтичних методів протипухлинного лікування, виконано співставлення з морфологічними діагнозами, що дозволило автору узагальнити результати клініко-морфологічних досліджень, з'ясувати роль та патогенетичне значення стану неоангіогенезу у перебігу СМ. З боку здобувача не були використані ідеї інших співавторів та результати їх досліджень. Самостійно написані всі розділи дисертаційної роботи, підготовлені матеріали публікацій.

Апробація результатів дисертації

Матеріали дисертаційного дослідження висвітлені та отримали позитивну оцінку на науково-практичній конференції акушерів та гінекологів України (Одеса, 2004), науково-практичній конференції онкологів України «Сучасні засоби супроводу в комплексному лікування онкологічних хворих» (Тернопіль, 2004), ХІ з'їзд онкологів України (Судак, 2006), засіданні проблемної комісії «Злоякісні новоутворення» ІО АМНУ (Київ, 2006), міжвідомчої проблемної комісії «Злоякісні новоутворення» МОЗ і АМН України (Донецьк, 2006), засіданні Вченої ради ІО АМНУ (Київ, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 робіт, включаючи 3 статті в журналах фахових наукових видань, визначених переліком ВАК України, 1 тези, отримано 1 патент на винахід.

Структура дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на 114 сторінках (ком'ютерний друк). Робота складається з вступу, розділу «Огляд літератури» з чотирма підрозділами, розділу «Результати власних досліджень» з шістьма підрозділами, розділу «Аналіз та узагальнення результатів досліджень», висновків, бібліографічного списку наукової літератури, що налічує 209 наукових праць, включаючи 148 джерел дальнього зарубіжжя. Дисертація ілюстрована 23 кольоровими фотографіями, містить 17 таблиць, 3 схеми.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Відповідно до мети і завдань роботи клінічний матеріал власних досліджень СМ за ретроспективним аналізом історій хвороб ІО АМНУ за 26-річний період (1976-2001) склав 136 хворих з відповідною морфологічною веріфікацією за гістологічною класифікацією ВООЗ (2003). Згідно класифікації FIGO усі досліджені випадки СМ відповідали І-ІІ стадіям розвитку пухлинного процесу. Розподіл хворих на СМ за нозологічними формами представлено в табл. 1.

Таблиця 1. Розподіл хворих на саркоми матки

Виходячи з різноманітної інфраструктури гомологічних форм СМ, доцільно вказати на особливості їх гістогенезу. ЛМС походить з гладких м'язевих клітин міометрію, АЛМС - з гладких м'язевих клітин судин міометрію, ЕСС - з стромальних клітин ендометрію (переважно екзофітний ріст), ЕСМ - різновид ЕСС (переважно ендофітний ріст по лімфатичним судинам строми міометрію), КСМ - з клітин мезенхіми та епітелію.

Заслуговують на увагу дані щодо частоти виникнення СМ за віковими категоріями хворих (табл. 2).

Таблиця 2. Розподіл хворих на саркоми матки залежно від віку

Найчастіше ЛМС виникають у хворих в пременопаузальному періоді (36-45 років), тоді як ЕСС і КСМ - в менопаузальному періоді з чіткою тенденцією виникнення хвороби переважно у похилому та старечому віці.

В анамнезі хворих на СМ встановлені конкурентна та фонова патологія. Так, серед 53 хворих на ЛМС рак молочної залози - (1,9%), рак язика - (1,9%), мастопатія - (16,9%), кісти яєчників - (3,7%), фіброміома матки - (15,1%). Серед 54 хворих на ЕСС (включно ЕСМ) рак яєчників - (1,8%), злоякісний карциноїд підшлункової залози - (1,8%), мастопатія - (12,9%), аднексит - (3,8%), фіброміома матки - (14,8%). Серед 29 хворих на КСМ був зафіксований лише 1 випадок раку молочної залози - (2,9%), при відсутності іншої патології за вищевказаною органною локалізацією, що була притаманні хворим на ЛМС і ЕСС матки. Стає очевидним, що для хворих на СМ, окрім КСМ, характерні асоційовані неоплазії органів репродуктивної системи.

В залежності від основних методів протипухлинного лікування хворі на СМ були розподілені наступним чином (табл. 3).

Таблиця 3. Розподіл хворих на саркоми матки залежно від методів лікування

Виходячи з даних цієї таблиці видно, що переважна частина хворих отримала комбіноване лікування.

ХЛ - головний і першорядний метод лікування хворих на СМ і у всіх 136 випадках лікування починалось з оперативних втручань за принципом радикалізму. Стандартним об'ємом операції була екстирпація матки з придатками, а при поширенні пухлинного процесу на шийку матки - операція Вертгейма.

Для підвищення абластики операцій виконувалось передопераційне опромінення з двох відкритих полів (СОД - 30 Гр.), однак ПТ переважно була застосована після ХЛ (СОД від 40 до 60 Гр.) з опроміненням органів і тканин малого тазу.

В схемах післяопераційної (ад'ювантної) системної (в/в) ПХТ хворих на СМ застосовано багато варіантів і оскільки проаналізовані історії хвороб за значний період часу, то простежується певна еволюція «змін приорітетів» при їх призначенні. Загальна тенденція виглядає наступним чином: у 80-х роках переважно застосовувався карміноміцин, олівоміцин, потім доповнюється вінбластином, вінкристином. З часом вони замінюються на платидіам, циклофосфан. На межі двох сторіч найчастіше застосовуються платиновмістні схеми ПХТ: при лікуванні хворих на ЛМС - цисплатин, адріаміцин, циклофосфан; цисплатин, епозид, 5-фторурацил; у хворих на ЕСС матки - цисплатин, метотрексат, доксорубіцин; цисплатин, циклофосфан; у хворих на КСМ - карбоплатин, циклофосфан, 5-фторурацил; карбоплатин, метотрексат, циклофосфан; карбоплатин, доксорубіцин, циклофосфан; карбоплатин, етопозид, метотрексат; цисплатин, адріабластин, циклофосфан; цисплатин, 5-фторурацил, циклофосфан. Переважна більшість вказаних курсів ПХТ за тією чи іншою схемою виконувалась, як правило, протягом 3-х тижнів (3-6 циклів).

Діагноз СМ у 136 хворих веріфіковано на підставі гістологічного дослідження операційного матеріалу. При макроскопічному огляді та препаровці пухлини вирізалось по одній тканинній пластинці з кожної зони окремо (периферична, проміжна, центральна) з наступною їх фіксацією в 10% розчині нейтрального формаліну, подальшою проводкою та заливкою в парафін за загальноприйнятою методологією. На санному мікротомі з парафінових блоків виготовлялись гістологічні зрізи (товщина 5-7 мкм) за таким принципом: 3 блока х 3 зони х 3 зріза з кожної зони = 27 зрізів. Зрізи забарвлювались гематоксилін-еозином, пікрофуксином за ван Гізоном. Для уточнювальної діагностики в окремих випадках додатково виготовлялись зрізи з використанням методів імуногістохімії. Зокрема, застосовані МКАТ для верифікації мезенхімального компоненту в СМ (СД 117/с-kit) і віментин. Останній також поряд з СД-34 дозволяв селективно забарвлювати ендотелій мікросудин СМ.

Морфологічний розділ досліджень проведено з використанням світлооптичного мікроскопу «Рейхерт» (Австрія) з кольоровою мікрофотоз'йомкою.

Результати досліджень ті їх обговорення.

В процесі виконання роботи завжди виникало головне питання: чому у хворих на СМ злоякісний процес має альтернативний перебіг: у одних пацієнток швидкий темп пухлинної прогресії, а у інших - повільний, навіть до відсутності протягом декількох років після отриманого лікування? При формуванні загального масиву досліджень всі хворі на СМ, як вже вказувалось, при комплексному діагностичному обстеженні (УЗД, КТ) відбирались для ХЛ без ознак метастазування, а первинна пухлина знаходилась у межах тіла і/або шийки матки (І-ІІ стадія). Оперативні втручання виконувались за принципом радикалізму та абластики; більшість пацієнток потім отримували ад'ювантну ПТ і/або ПХТ, однак непередбаченість клінічного перебігу захворювання після комбінованого лікування призвела здобувача до пошуків біологічних особливостей СМ, серед яких стан розвитку неоангіогенезу дає логічну відповідь щодо з'ясування клінічних розбіжностей їх перебігу - від фатального до сприятливого. В аспекті визначення прогнозу СМ доречно вказати, що такі традиційні чинники як «патологічні мітози» та «апоптоз» є об'єктивними для раку матки, а при саркоматозному її ураженні їх мікроскопічна візуалізація вкрай ускладнюється, оскільки в гістологічних зрізах завжди переважає «пучковість», а не «клітинність» пухлинних структур, які дуже часто є витягнутими та переплітаються між собою у хаотичних напрямках, що не дає об'єктивної змоги провести відповідні кількісні підрахунки. Навпаки, власні мікросудини СМ постійно візуалізуються, оскільки мають просвіти, а у тих випадках коли осередки неоангіогенезу були зародковими, то ендотеліальні скупчення або примітивні «паростки» визначались на підставі МКАТ-позитивного імуногістохімічного забарвлення.

За міжнародною гістологічною класифікацією пухлин жіночого статевого тракту (ВООЗ, 2003) термін ЛМС матки використовується для саркоми, що має міогенний генез, тобто походить з м''зевих клітин ендометрію. Однак, як свідчать результати проведених досліджень, ця хвороба може також виникати з м'язевих клітин, що входять до складу судин міометрію. Такий подвійний гістогенез виникнення ЛМС і АЛМС має принциповий клінічний сенс щодо прогнозування ризику метастазування (патент України на винахід) і дозволяє зрозуміти існуючі розбіжності у перебігу цієї хвороби (табл. 4).

Таблиця 4. Летальність хворих на лейоміосаркому тіла матки

Отримані результати переконливо свідчать, що виділення серед ЛМС окремого гістотипу - АЛМС не є штучним. Так, серед хворих на АЛМС, яким притаманний стан гіперваскулярізації, летальні випадки трапляються найчастіше до 3-х років - 81% пацієнток (проти 9,4% випадків смерті у хворих на ЛМС), і тільки поодинокі хворі на АЛМС живуть від 3 до 5 років. Зафіксовано лише 1 випадок, коли хвора на АЛМС пережила 5 років. Жодна хвора на АЛМС не дожила до 10 років, з дня операції. Протилежна клінічна ситуація складається у хворих на ЛМС (притаманна помірна або слабка васкулярізація). Тільки 3 пацієнтки померли протягом 3-х років з дня операції проти 17 померлих хворих на АЛМС за той же час. В подальшому кількість летальних випадків зростає й досягає певного піку в строки 3-5 років, потім знижується до 7 летальних випадків, а при досягненні терміну 10 років летальність знов підвищується до 11 випадків.

Таким чином, можна зробити суттєвий висновок про те, що перебіг хвороби серед пацієнток на АЛМС - агресивний, швидкий, а у хворих на ЛМС - навпаки, повільний, помірний. Однак, 10 і понад років не переживає жодна пацієнтка з ЛМС або АЛМС. З'ясування причин летальності хворих на ЛМС і АЛМС дозволяє звернути увагу на частоту метастазування (табл. 5).

Таблиця 5. Частота метастазування у хворих на лейоміосаркому матки

Частота метастазування у хворих на АЛМС (висока ступінь васкулярізації) є значно вищою ніж у хворих на ЛМС (середня або низька ступінь васкулярізації) після ХЛ. Однак, ПТ або ПХТ, що застосовуються як ад'ювантні протипухлинні засоби після операцій окремо або у поєднанні, фактично не запобігають розвитку метастазів.

На підставі узагальнюючих даних щодо з'ясування ролі та значення «судинної компоненти» у хворих на ЛМС і АЛМС створена інтегрований (клініко-морфологічний) алгоритм прогностичної оцінки перебігу хвороби (табл. 6).

Таблиця 6. Прогностичний алгоритм перебігу хвороби на лейоміосаркому матки

Висновки

В дисертаційній роботі на підставі клініко-морфологічного аналізу 136 хворих на саркоми матки (СМ), які є неоднорідною групою злоякісних пухлин мезенхімального походження, встановлена ключова роль неоангіогенезу в перебігу хвороби, що також є патогенетичним підгрунттям для застосування антиангіогенної терапії у разі визначення стану гіперваскуляризації пухлин.

Встановлено, що лейоміосаркома (ЛМС) має два піки захворюваності в преклімактеричному (34,0%) та клімактеричному (32,0%) періодах; ендометріальна стромальна саркома (ЕСС), в 50% випадках виникає в преклімактеричному періоді; карциносаркома (КСМ) має пік захворюваності у похилому та старечому віці (79,3%).

Наявність в анамнезі доброякісних пре-, та неоплазій (мастопатія, кісти яєчників, фіброміоми матки) у хворих на ЛМС матки (35,7%) та ЕСС матки (37,1%) вказує на генетичну нестабільність функціонування органів репродуктивної системи і підвищений онкоризик виникнення СМ у кожної третьої жінки з досліджених. Такий зв'язок з КСМ не простежується.

Враховуючи біологічні відмінності розвитку СМ за окремими нозологічними формами, встановлені морфометричні показники щільності васкуляризації за такими критеріями: ЛМС матки: при наявності 50 мікросудин (венозні+лімфатичні) у 1 полі зору мікроскопу (станд. зб. х120) стан неоангіогенезу визначається як «гіперваскуляризація», а менш 20 мікросудин як «гіповаскуляризація»; ЕСС матки - понад 30 мікросудин (гіперваскуляризація), менш 10 мікросудин (гіповаскуляризація); КСМ - понад 25 мікросудин (гіперваскуляризація), менш 15 мікросудин (гіповаскуляризація). При встановленні показників кількості мікросудин у СМ, що знаходяться у межах «сірої прогностичної зони» (20-50 при ЛМС, 10-30 при ЕСС, 15-25 при КСМ), ризик метастазування вважається середнім, однак завжди з несприятливим прогнозом.

Виходячи з подвійного гістогенезу ЛМС, у разі її походження з м'язевих клітин судин міометрію, виникає ангіолейоміосаркома (АЛМС) для якої властива гіперваскулярізація. Такий стан корелює з втричі більшою частотою метастазування у порівнянні з ЛМС, яка походить з м'язевих клітин міометрію з притаманним станом гіповаскулярізації. АЛМС призводить до 80% летальності в перші 3 роки незалежно від застосованих методів лікування (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ, ХЛ+ПТ+ПХТ).

Для ЕСС матки характерним є стан гіперваскуляризації, що корелює з розвитком метастазів у кожної другої хворої в перші 3 роки у порівнянні з ендометріальним стромальним міозом (ЕСМ), при якому метастазування за аналогічний термін часу не відбувається. Висока летальність хворих на ЕСС матки (48,6%) відбувається в перші 3 роки незалежно від застосованих методів лікування (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ, ХЛ+ПТ+ПХТ).

Стан гіперваскуляризації КСМ корелює з розвитком метастазів у (80,8%) випадках та аналогічною летальністю (80,8%) протягом перших 3-х років незалежно від застосованих методів лікування (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ, ХЛ+ПТ+ПХТ).

Природня резистентність АЛМС, ЕСС та КСМ до впливу ПХТ і ПТ свідчить про низьку ефективність хіміотерапевтичної та променевої дії, що потребує їх підсилення шляхом застосування антиангіогенної терапії на етапах неоад'ювантного та ад'ювантного лікування хворих на ці нозологічні форми СМ.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Галахін К.О., Воробйова Л.І., Микита М.В., Мельник М.М. Новый подход в оценке эндометриальной стромальной саркомы матки // Здоровье женщины. - 2004. - №4 (20). - с. 103-105. (Особистий внесок дисертанта - підбір хворих, обробка результатів, оформлення статті до друку).

Галахін К.О., Ковальчук Е.М., Воробйова Л.І., Микита М.В., Мельник М.М. Новий підхід в оцінці прогнозу лейоміосаркоми матки // Здоровье женщині. - 2004. - №2 (18).-с. 19-21 (Особистий внесок дисертанта - підбір хворих, обробка результатів, оформлення статті до друку).

Галахін К.О., Воробйова Л.І., Микита М.В. Спосіб прогнозування ризику метастазування при лейоміосаркомі матки. Патент №75488 Україна, UA, МПК (2006) А 61В10/00. - Заявка №20040604683; Заявл. 15.06.2006; Опубл. 17.04.2006 (Бюл. №4). (Особистий внесок дисертанта - реалізація ідеї, оформлення патенту, розподіл інтелектуальної власності - 33%).

Галахін К.О., Воробйова Л.І., Микита М.В. Карциносаркома матки: проблема прогнозу хвороби та тактики лікування // Вісник наукових досліджень. - 2004. - №3.-с. 33-35. (Особистий внесок дисертанта - підбір хворих, обробка результатів, оформлення статті).

Галахін К.О., Воробйова Л.І., Микита М.В. Саркома матки - прогноз в аспекті неоангіогенезу // Матер. ХІ з'їзду онкологів України.-Київ, 2006.-с. 178 (Особистий внесок дисертанта-узагальнення результатів досліджень, оформлення тез до друку).

Размещено на Allbest.ru