Хронорадіохіміотерапія при місцево-поширеному раку шийки матки

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Актуальність проблеми. За останні десятиріччя в клінічній онкології досягнуті істотні успіхи в діагностиці й лікуванні раку шийки матки (РШМ). Проте, дана патологія продовжує залишатися серйозною проблемою в онкогінекології, посідаючи друге місце у світі серед всіх злоякісних новоутворень жіночих статевих органів (29,4 %). В Україні протягом 10 років спостерігається тенденція до зростання захворюваності РШМ із 17,5 до 18,5 на 100 тис. населення, а розповсюджені форми даної патології зросли до 40% (Л.І. Воробйова, 2003; Н.Я. Жилка, 2005; Рак в Україні, 2006; Cancer statistics, 2003).

Основним а, інколи, єдино можливим методом лікування місцево-поширеного раку шийки матки (МПРШМ) є поєднана променева терапія (ППТ), за допомогою якої 5-річна виживаність досягає 65 % і варіює, за даними різних авторів, від 15 до 80 % залежно від ступеня поширеності пухлинного процесу (В.С. Іванкова, 2005; Н.Г. Семікоз, 2005; Л.І. Крикунова, 2004; Є.Є.Вишневська, 2004). Чимало пацієнток даної категорії гинуть від прогресування захворювання, рецидивів і метастазів пухлини в найближчий період після закінчення первинного лікування (Л.І. Воробйова, 2002; А.Б. Вінницька, 2005; К.Н. Костроміна, 2002; Л.А. Мар'їна, 2004; J.A. Green, 2001).

Пошук нових ефективних способів лікування пов'язаний з удосконаленням існуючих методів і методик ППТ шляхом оптимізації разових і сумарних доз опромінення, об'єму опромінюваних тканин, режимів фракціонування й використанням радіомодифікуючих засобів (препаратів платини, 5-фторурацилу, гідреа та ін.) (Н.Г. Семікоз, 2005; Д.А. Лазар, 2006; В.С. Іванкова, 2006; В.Л. Винокуров, 2003).

Комбінація опромінення з одночасною хіміотерапією є одним з найбільш перспективних науково-практичних напрямків сучасної онкогінекології. Протипухлинні препарати, які застосовуються, посилюють променеве ушкодження пухлинних клітин, синхронізують вступ їх у фази клітинного циклу, найбільш чутливі до променевого впливу, і зменшують їх кількість у фазі спокою (В.С. Іванкова, 2005; С.А. Тюляндин, 2003; В.М. Виноградов, 2004).

Нещодавні дослідження показали, що фторпіримідини мають тропність до клітин пухлинної тканини, в тому числі шийки матки, за рахунок сполучення високої концентрації ферменту тимідинфосфорилази в самій пухлині й особливостей селективного механізму його дії. Застосування фторпіримідинів як радіомодификаторів істотно підвищує ефективність консервативного лікування ряду злоякісних пухлин, зокрема РШМ на 10 % і більше (Н.Г. Семікоз, 2000; К.О. Галахін, 2005; В.С. Іванкова, 2006).

Однак для реалізації переваг даного комплексного підходу до терапії МПРШМ необхідно мінімізувати ступінь його токсичності.

В останні роки дослідження в цьому напрямку зосереджені, серед іншого, на проведенні протипухлинної терапії в хрономодульованому режимі з урахуванням добових ритмів проліферативної активності нормальної й пухлинної тканин (М.А. Бланк, 2000; М.І. Пилипенко, 2004; І.П. Москаленко, 2007; Ю.Я. Гріневич, 2007; Levi F., 2003).

Разом з тим, дані про проведення променевої терапії у хрономодульованому режимі, представлені окремими радіобіологічними й клінічними дослідженнями (М.А. Бланк, 1980; А.В. Важенін, 1998; Г.С. Васильева, 2004), а даних про хіміопроменеву терапію з урахуванням циркадних ритмів, зокрема РШМ, немає.

Неповне висвітлення проблеми одночасного застосування хіміо- і променевої терапії при МПРШМ, розрізненість використовуваних методик і видів хіміопрепаратів, протиріччя отриманих результатів, нечисленні публікації за даною темою у вітчизняній літературі свідчать про необхідність подальшого глибокого вивчення цієї важливої проблеми. Клінічно обґрунтованим є дослідження ефективності радіохіміотерапії, визначення показань до її використання залежно від особливостей пухлинного росту, а також вивчення впливу хрономодульованого режиму на клінічну ефективність променевого лікування та імунологічний статус хворих на РШМ у процесі проведення протипухлинної терапії.

Таким чином, вивчення вищезазначених актуальних питань є підставою для проведення дослідження, присвяченого підвищенню ефективності хіміопроменевої терапії хворих на МПРШМ шляхом розробки й застосування нетрадиційних режимів опромінення на фоні радіомодифікації 5-Fu у хрономодульованому режимі.

Метою роботи є підвищення ефективності поєднаного променевого лікування хворих на місцево-поширений рак шийки матки шляхом застосування нетрадиційного фракціонування дози опромінення на фоні радіомодифікації клітин пухлини 5-фторурацилом у хрономодульованому режимі.

Поставлена мета визначила розв'язання таких основних завдань:

1. Розробити методику променевого лікування із застосуванням режиму нетрадиційного режиму фракціонування дози на фоні застосування радіомодифікатора 5-фторурацил (5-Fu) і оцінити її ефективність у порівнянні із традиційним методом лікування хворих на місцево-поширений рак шийки матки.

2. Вивчити вплив розробленої схеми радіохіміотерапії на ступінь регресії пухлини у хворих даної патології з урахуванням часу доби проведення антибластомної терапії.

3. Оцінити токсичність різних схем хронорадіохіміотерапії.

4. Вивчити й оцінити ступінь впливу хронорадіохіміотерапії на пухлинні клітини шийки матки за допомогою даних електронної мікроскопії.

5. Вивчити вплив хронорадіохіміотерапії на деякі показники імунологічного статусу хворих на місцево-поширений рак шийки матки.

6. Оцінити ефективність розробленої хронорадіохіміотерапії у хворих з місцево-поширеними формами раку шийки матки по безпосередніх і найближчих результатах лікування.

7. Визначити й науково обґрунтувати оптимальний, хрономодульований режим радіохіміотерапії хворих на місцево-поширений рак шийки матки.

1. Матеріали та методи

У порівняльному аспекті проаналізовані результати терапії 127 хворих на РШМ T2bNх0-T3Nx-1M0 стадій, пролікованих у клініці ДУ “Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України” та Харківському обласному клінічному онкологічному диспансері за період 2003-2006 рр.

Вік хворих варіював у діапазоні 24-85 років з піком захворюваності у віці від 40 до 60 років. Середній вік склав 52,1±12,1 року. Медіана віку - 51,0 року.

Аналіз частоти зустрічальності різних стадій захворювання в нашому дослідженні показав, що хворі з Т2bNхМ0 стадією РШМ склали 44,9±9,7 % (57 хворих), з Т3Nх-1M0 - 55,1±12,2 % (70 пацієнток).

У всіх випадках діагноз верифіковано морфологічно. Плоскоклітинний незроговілий рак склав 76,4 % (97 пацієнток), плоскоклітинний зроговілий - 16,5 % (21 хвора) і аденокарцинома - 7,1 % (9 хворих).

Всі хворі на РШМ одержували ППТ за радикальною програмою. Залежно від схеми проведеного лікування пацієнтки були розподілені на 2 групи.

1-шу групу (основну) склали 78 хворих на РШМ, які одержували ППТ за розробленою нами методикою, середній вік склав 50,5±6,17 року, медіана віку - 50,0 років.

2-гу групу (контрольну) - 49 пацієнток, яким був застосований традиційний метод лікування - ППТ, середній вік - 54,2±1,96 року, медіана - 51,0 року.

У більшості хворих основної групи, була встановлена IIIa-b стадія захворювання, що склала 62,8 %.

Аденогенні форми РШМ зустрічалися в 5,1 % випадків в 1-й і 10,2 % - в 2-й групі. Екзофітна форма росту пухлини переважала у пацієнток обох груп порівняння. Параметральний варіант поширення пухлини превалював у 2-й групі, а змішаний - у хворих 1-ї групи. Таким чином, розподіл хворих за основними характеристиками пухлинного процесу в групах порівняння значимо не відрізнявся.

Термін спостереження за хворими склав 36 місяців.

Електронно-мікроскопічні дослідження проводили 16 хворим за стандартною методикою та аналізували за допомогою електронного мікроскопа ЕМ-125 Сумського ПО “Електрон” (Україна). Забір матеріалу проводили до початку лікування і після 3-го сеансу внутріпорожнинної гамма-терапії на апараті АГАТ-В.

Імунологічні дослідження 53 хворих на РШМ проводили до та наприкінці курсу протипухлинного лікування. Гематологічний аналіз виконували на автоматичному гематологічному аналізаторі SYSMEX M 2000 (Японія).

Для обробки отриманих даних нами була використана система комплексного статистичного аналізу й обробки даних STATISTICA 6.0.

При аналізі результатів обробки приймали як достовірні варіанти за рівнем не менш 95% (р< 0,05).

2. Методика проведення радіохіміотерапевтичного лікування

Хворі 1-ї групи одержували ППТ за радикальною програмою з використанням синхронізації клітин пухлини 5-Fu. Введення 1 мл 5-Fu проводили внутрівенно крапельно протягом 12 годин з наступним опроміненням на апараті РОКУС-АМ через 8 годин, РОД т. А/В 4 Гр 2 рази на тиждень, СОД 32 Гр (ЧДФ складає в т. А - 48 од., в т. В - 66 од.) + 8 г 5-Fu. У випадку залишків інфільтрату в параметрії додавали буст до 10 Гр (ЧДФ - 17 од.) у режимі дрібного фракціонування.

Внутріпорожнинне опромінення проводили на апараті АГАТ-В 2 рази на тиждень, РОД у т. А/В - 5/1,25 Гр, СОД т. А/В - 50-55/12,5-13,75 Гр (ЧДФ - в т. А - 117 од., в т. В - 14 од.), яке чергували з дистанційним опроміненням (“Спосіб хрономодульованої терапії неоперабельних форм органів малого таза”, деклар. патент № 66044А UA).

Хворим 2-ї групи був застосований традиційний метод лікування - поєднане опромінення: ДПТ на апараті РОКУС-АМ із СОД в т. А/В - 30/44-46 Гр (ЧДФ в т.А - 49 од, в т.В. - 73 од) і внутріпорожнинна гамма-терапія на апараті АГАТ-В т. А/В - 50-55/12,5-13,75 Гр (ЧДФ в т. А - 117 од., в т. В. - 14 од.).

Для вибору оптимального часу проведення хіміопроменевого лікування всі хворі 1-ї групи були розподілені на 2 підгрупи залежно від часу введення 5-Fu:

в 1-й - крапельне введення 5-Fu пацієнткам проводили з 12-00 до 24-00 з наступним гамма-опроміненням через 8 годин на малий таз (о 8-00 год.).

в 2-й - крапельне введення 5-Fu - з 18-00 до 6-00 з наступним опроміненням через 8 годин (о 14-00 год.).

3. Результати дослідження та їх обговорення

Клінічна оцінка ефективності розробленої методики лікування хворих на МПРШМ IIb-IIIb стадій проводилася шляхом порівняльного аналізу 2 груп пацієнток за такими критеріями: регресія первинної пухлини в процесі терапії (повна, часткова, стабілізація та прогресування процесу); оцінка променевих реакцій і ускладнень; аналіз безпосередніх і найближчих результатів лікування пацієнток.

Для визначення показань до застосування розробленої нами методики хіміопроменевої терапії хворим на МПРШМ проведено аналіз безпосередніх результатів лікування залежно від індивідуальних особливостей пухлинного росту. Безпосередні результати ефективності застосування ППТ оцінювалися даними клінічного й цитологічного обстежень, УЗД, а при необхідності КТ і іншими методами. Ступінь регресії визначали через 3 місяці після закінчення радикального курсу спеціального лікування.

Аналіз отриманих даних показав (табл. 1), що при ІІb стадії захворювання в 1-й групі повна резорбція пухлини досягнута у 93,13,4, в 2-й - у 96,43,6 % випадків. При IIIa-b стадії захворювання збільшення кількості повних клінічних регресій відзначено нами в групі хворих із застосуванням радіохіміотерапії до 85,75,1 % випадків і у 57,111,1 % - у групі із традиційним методом лікування.

Таблиця 1. Безпосередні результати лікування хворих на РШМ при різних стадіях пухлинного процесу

Результат лікування	Стадія T2bNxМ0	Стадія T3bNх-1M0
	1-ша гр. (n=29)	2-га гр. (n=28)	1-ша гр. (n=49)	2-га гр. (n=21)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Повна регресія пухлини	27	93,1±3,4	27	96,4±3,6	42	85,7±5,1*	12	57,1±11,1
Часткова регресія пухлини	2	6,9±3,1	1	3,6±3,6	4	8,2±4,3*	5	23,8±9,9
Стабілізація процесу	-	-	-	-	2	4,1±2,8	1	4,8±4,8
Прогресування процесу	-	-	-	-	1	2,0±2,0*	3	14,3±6,3

Примітка: * - вірогідно відносно 2-ї групи, p<0,05.

Отримані протягом дослідження безпосередні результати лікування свідчать, що при IIb стадії РШМ ефективність терапії практично однакова в групах порівняння й не залежить від схеми застосованого радикального курсу ППТ. Застосування радіохіміотерапії хворим IIIa-b стадії захворювання на 28,6 % вірогідно (р=0,01) збільшило кількість пацієнток з повною регресією пухлини порівняно зі стандартною схемою лікування.

Порівнюючи безпосередні результати лікування хворих на РШМ, залежно від гістологічної форми пухлини, можна зробити висновок, що у хворих з IIb стадією частота повних регресій пухлини при плоскоклітинному раці практично однакова як при незроговілому 96,03,5 і 95,04,3 % відповідно до груп порівняння, так і при зроговілому - 100,00,0 % в обох групах.

При IIIa-b стадії повна регресія пухлини при плоскоклітинному незроговілому раці склала в групі із застосуванням радіохіміотерапії 89,25,2 %, що вірогідно (р=0,003) вище, ніж у 2-й групі - 53,313,3 % (2-га група).

У хворих із плоскоклітинним зроговілим раком відсоток повних регресій пухлини в 1-й групі склав 70,015,3 %. У всіх хворих 2-ї групи відзначена повна регресія пухлини. Однак через невелику кількість пацієнток говорити про 100 % ефективності лікування некоректно. Через невелику кількість спостережень хворих з аденокарциномою (5 хворих при II і 4 - при III стадіях) складно оцінити ефективність досліджуваних схем ППТ.

Таким чином, повна регресія пухлини у хворих з IIIa-b стадією при плоскоклітинному незроговілому раці, яким застосовувалася радіохіміотерапія, спостерігалася в 1,7 разу частіше, ніж у групі хворих із традиційним методом лікування.

Аналізуючи безпосередні результати лікування IIb стадії залежно від форми росту пухлини, слід зазначити, що при екзофітній формі частота повних регресій пухлини спостерігається у 88,95,6 і 94,45,6 % хворих 1-ї та 2-ї груп. При ендофітній і змішаній формах - у всіх хворих.

При IIIa-b стадії процесу у 90,66,6 і 60,016,3 % випадків пухлина з екзофітною формою росту та у 82,17,4 і 54,515,7 % при ендофітній формі відповіла повною регресією на проведене лікування в 1-й і 2-й групах відповідно.

Використання радіохіміотерапії збільшує відсоток повних регресій у порівнянні з контрольною групою, однак якщо при екзофітній - на 30,6 % (р=0,024), то при ендофітній - на 27,6 % (р=0,04).

Аналіз безпосередніх результатів лікування хворих на МПРШМ IIb стадії процесу залежно від варіанту поширення пухлини на момент закінчення антибластомної терапії показав, що при IIb стадії захворювання при параметральному варіанті поширення повна регресія спостерігалася у 94,76,1 і 95,76,8 % випадків, при змішаному - у 90,010,0 і 100,0±0,0% відповідно до груп порівняння.

Порівняльний аналіз безпосередніх результатів лікування хворих на МПРШМ IIIa-b стадії при параметральному варіанті показав, що застосування радіохіміотерапії вірогідно (р=0,017) підвищує частоту повних регресій на 23,8 % у порівнянні з 2-ю групою.

При змішаному варіанті поширення пухлини в 1-й групі частота повних регресій відзначена у 82,17,4 % хворих, що на 28,8 % вище, ніж у контролі (р=0,045).

Таким чином, можна зробити висновок, що застосування радіохіміотерапії при IIIa-b стадії пухлинного процесу при плоскоклітинному раку, екзофітній і ендофітній формах росту та параметральному і змішаному варіантах поширення пухлини вірогідно підвищує відсоток повних регресій.

Отже, отримані нами результати свідчать про доцільність застосування розробленого нами методу радіохіміотерапії з використанням як радіомодифікатора 5-Fu у хворих на МПРШМ, що сприяє поліпшенню безпосередніх результатів лікування, особливо при IIIa-b стадії, за рахунок збільшення питомої ваги хворих з повною регресією пухлини.

При подальшому моніторингу з-під нашого спостереження вибули 3 пацієнтки, через загибель від соматичних захворювань, тому аналіз 3-річної виживаності проводився серед 124 хворих на МПРШМ.

Основним показником ефективності проведеного спеціального лікування є порічна виживаність. Аналізуючи дані кумулятивної порічної виживаності, розрахованої за методом Kaplan-Meier (табл. 2), у хворих на МПРШМ окремо за стадіями, необхідно відзначити, що при IIb стадії захворювання до 1 року спостереження як безрецидивна, так і загальна виживаність хворих основної групи склали 96,44,7 %, 2-річна - 92,84,9 % відповідно. Трирічна безрецидивна виживаність склала 85,76,7 %, а загальна - 89,35,9 %. У групі контролю безрецидивна та загальна виживаність хворих склала 1000,0 % тільки на 1 рік спостереження, на 2 роки - 96,46,2 % відповідно. Трирічна безрецидивна виживаність становила 92,95,0 %, а загальна - 96,43,6 %.

При IIIa-b стадії пухлинного процесу показник безрецидивної й загальної виживаності на 1 рік в основній групі склав 91,54,1 і 95,73,4 %, на 2 роки - 85,14,6 і 91,54,1 %, на три - 74,56,4 і 78,76,0 % відповідно.

Таблиця 2. Виживаність хворих на МПРШМ залежно від стадії та методик проведення спеціального лікування

Стадія (TNM)	Період виживаності	1-ша група (n=75)	2-га група (n=49)
		1 рік, %	2 роки, %	3 роки, %	1 рік, %	2 роки, %	3 роки, %
Т2bNхМ0 1 гр. n=28, 2 гр. n=28	безрецидивна	96,4±4,7	92,8±4,9	85,7±6,7	100,0±0,0	96,4±6,2	92,9±5,0
	загальна	96,4±4,7	92,8±4,9	89,3±5,9	100,0±0,0	96,4±6,2	96,4±3,6
Т3a-bNх-1M0 1 гр. n=47, 2 гр. n=21	безрецидивна	91,5±4,1*	85,1±4,6*	74,5±6,4*	80,9±7,3	57,1±9,5	42,9±11,1
	загальна	95,7±3,4*	91,5±4,1*	78,7±6,0*	85,7±7,1	61,9±9,8	42,9±11,1

Примітка. * - вірогідно відносно 2-ї групи, p<0,05.

Ефективність стандартної методики променевої терапії значно нижче, ніж при радіохіміотерапії. Безрецидивна виживаність у контрольній групі на 1 рік спостереження склала 80,97,3 %, на 2 роки - 57,19,5 %, на 3 роки - 42,911,1 %, що на 10,6; 28,0 і 31,6 % вірогідно нижче, ніж у групі із застосуванням радіохіміотерапії відповідно до років спостереження (р=0,01). Загальна виживаність у контрольній групі на 1 рік склала 85,77,1 %, на 2 роки - 61,99,8 % і на 3 - 42,911,1 %, що на 10,0; 29,6 і 35,8 % вірогідно нижче (р=0,02), ніж в основній групі відповідно рокам спостереження.

Таким чином, ефективність поєднаного опромінення IIb стадії РШМ за показниками безрецидивної й загальної виживаності до 3 років спостереження не залежить від методики проведеної спеціальної терапії.

Водночас при IIIa-b стадії даної патології застосування розробленої нами методики поєднаного опромінення із синхронізацією пухлини 5-Fu підвищує 3-річну безрецидивну виживаність в 1,7 разу, а загальну - в 1,8 разу в порівнянні із традиційним методом лікування.

Одним із критеріїв ефективності є безрецидивний період захворювання, оскільки прогресування процесу в малому тазі - найбільш частіша причина смерті хворих на МПРШМ.

У плані вивчення ефективності розробленої нами методики лікування в порівнянні зі стандартною ППТ суттєве значення має порівняльна оцінки частоти, характеру й особливостей рецидивування та метастазування.

З 124 пацієнток, що спостерігали протягом 36 місяців, маніфестація процесу відзначена у 30 хворих IIb-IIIb стадії (24,2 %). Частота рецидивів склала 8,9 % (11 хворих), метастазів 15,3 % (19 пацієнток).

Без урахування стадії захворювання в 1-й групі хворих рецидиви виникли у 7 із 75 хворих (9,3 %), у контрольної - у 4 із 49 пацієнток (8,2 %). Метастази визначені в 1-й групі - у 9 з 75 пацієнток (12,0 %), в контрольній - у 10 з 49 (20,4 %).

Таким чином, можна зробити висновок, що без обліку стадії захворювання застосування радіохіміотерапії істотного не впливає на показники локального контролю. Тоді як при використанні розробленої нами методики спостерігається достовірне зниження частоти метастазування в 1,7 разу (р=0,02).

Аналізуючи частоту виникнення рецидивів і метастазів у групах порівняння залежно від стадії пухлинного процесу (табл. 3), слід відзначити, що при IIb стадії МПРШМ рецидиви захворювання практично не спостерігалися.

Таблиця 3. Частота виникнення рецидивів і метастазів залежно від стадії пухлинного процесу

	Стадія T2bNxМ0	Стадія Т3a-bNх-1M0
	1-ша гр. (n=28)	2-га гр. (n=28)	1-ша гр. (n=47)	2-га гр. (n=21)
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
Рецидиви	1	3,64,6	-	-	6	12,84,9	4	19,08,7
Метастази	3	10,7 5,9	2	7,14,9	6	12,84,9*	8	38,210,9

Примітка. * - вірогідно відносно 2-ї групи, p<0,05.

При проведенні ППТ хворих на МПРШМ IIIa-b стадії за розробленою нами методикою рецидиви захворювання відзначені у 12,84,9 % хворих у порівнянні з 19,08,7 % пацієнток у контрольній групі (р>0,05). Частота виникнення рецидивів раку щодо строків спостереження в 1-й і 2-й групах була практично однаковою. Рецидиви виникали протягом 24 місяців.

Отже, застосування радіохіміотерапії знижує частоту рецидивування в 1,5 разу порівняно зі стандартною терапією, однак ці дані статистично незначущі.

При наступному моніторингу рецидивів захворювання не було відзначено, але хворі гинули від метастатичного ураження різних органів і генералізації процесу.

Частота метастазування при IIb стадії захворювання практично однакова в групах порівняння: 10,75,9 і 7,14,9 %, а при IIIa-b стадії - 12,84,9 і 38,210,9 % відповідно. Тобто, при IIIa-b стадії МПРШМ метастази виникали в 3,0 разу рідше в групі із застосуванням радіохіміотерапії порівняно зі стандартною ППТ.

Характер метастазування при IIb стадії ідентичний у групах порівняння. При IIIa-b стадії - у контрольній групі превалювала генералізація процесу на відміну від основної групи, де метастази мали локальний характер.

Таким чином, порівняльний аналіз ефективності розробленої методики та стандартного лікування хворих на МПРШМ показав, що при IIb стадії захворювання результати терапії не залежать від схеми антибластомної терапії.

Інша картина спостерігалась при IIIa-b стадії процесу. Застосування розробленої нами методики лікування вірогідно збільшує відсоток хворих з повною регресією пухлини на 28,8 % (р=0,008).

При подальшому моніторингу хворих до 36 місяців спостереження виявлено, що показники безрецидивної й загальної виживаності при використанні нетрадиційної методики опромінення на фоні радіомодифікатора 5-Fu на 31,6 і 35,8 % (р=0,02) відповідно вищі порівняно із традиційним методом лікування, причому різниця в показниках збільшується зі зростанням стадії пухлинного процесу, що зумовлено зниженням частоти виникнення рецидивів - в 1,5 разу і метастазів - в 3,0 разу.

Викладене вище, підтверджує ефективність розробленого нами способу лікування хворих на МПРШМ із використанням нетрадиційної методики опромінення і в якості синхронізатора клітин пухлини 5-Fu, використання якого дозволило поліпшити результати протипухлинної терапії даного захворювання (“Спосіб хрономодульованої терапії неоперабельних форм органів малого таза”, державний патент № 66044А UA).

При проведенні променевої та хіміотерапії у онкологічних хворих значно знижуються процеси адаптації, послаблюються репаративні процеси в прилеглих до пухлини тканинах і органах. Для оптимізації комбінації двох терапевтичних підходів з погляду ефективності необхідно враховувати і те, як переносять хворі лікування. Всі хворі задовільно перенесли лікування, важких ускладнень не відзначено. Спостерігалися загальні й місцеві променеві реакції. Загальні променеві реакції, що виражалися в проявах слабкості, лейкопенії, нудоти спостерігалися у всіх групах хворих і були слабко виражені.

Нудота спостерігалася у 22 з 78 хворих 1-ї групи (28,25,1 %) і у 9 з 49 пацієнток (18,45,6 %) контрольної.

Зміни з боку гематологічних показників у вигляді лейкопенії до рівня лейкоцитів 3,2 109 г/л спостерігалися у 2 із 78 хворих на МПРШМ (2,61,8 %) 1-ї групи. У контрольній групі лейкопенія спостерігалася у 3 із 49 хворих (6,13,5 %) і також не вимагала перерви в спеціальному лікуванні.

Ентероколіт в 1-й групі спостерігався у 23 із 78 хворих (29,55,2 %), в контрольній - у 7 із 49 пацієнток (14,35,1%).

Явища ректиту протягом 5-7 днів відзначені в 11 із 78 пацієнток (14,13,9) % - в 1-й групі спостереження у вигляді болю в прямій кишці, домішок слизу у випорожненні. У 2-й групі - у 7 із 49 хворих (14,35,1%).

Променеві реакції з боку сечовивідної системи у вигляді циститів відзначені у 17 із 78 жінок (21,84,7%) 1-ї і у 6 із 49 пацієнток (12,24,7%) 2-ї групи. Клінічна картина була типовою в обох досліджуваних групах.

Прояви токсичних реакцій в 1-й групі призвели до змушеної перерви в лікуванні на 7-10 днів у 6 із 78 хворих (7,73,0 %). Цим пацієнткам проводилася симптоматична терапія, після чого лікування було продовжено. У контрольній групі перерва була потрібна у 1 із 49 пацієнток (2,02,0 %). Слід зазначити, що у 37,95,3 та 74,52,3 % пацієнток 1-ї і 2-ї груп відповідно, ускладнень при проведенні даних методів лікування не спостерігалося.

Таким чином, ентероколіт зустрічався в 2,1 разу частіше у хворих, яким проводили розроблений нами метод лікування, ніж у групі хворих із традиційною ППТ. Частота прояву токсичності з боку сечовивідної системи у вигляді циститу превалювала в 1-й групі в 1,8 разу в порівнянні з контролем.

Токсичні реакції на введення хіміопрепарату не перешкоджали проведенню сеансів ППТ та в більшості випадків були не вираженими або помірними.

Порівняльний аналіз переносності променевого компонента показав, що статистично значимого посилення загальних променевих реакцій при використанні даного режиму фракціонування (4 Гр) та застосування хіміопрепарату 5-Fu як радіомодифікатора не відзначалося.

Таким чином, проведений порівняльний аналіз результатів лікування хворих на МПРШМ за розробленою і апробованою нами методикою радіохіміотерапії з використанням нетрадиційного опромінення пухлини на фоні синхронізації клітин пухлини 5-Fu шляхом внутрівенної інфузії протягом 12 год, виявив її високу ефективність при IIIa-b стадії захворювання, що дозволяє вважати принципово нову схему радіохіміотерапії досить ефективною з погляду лікування розповсюджених пухлинних процесів. Разом з тим, відзначено достовірне збільшення практично в 2 рази частоти нудоти, ентероколітів, циститів.

Токсичність розробленої нами методики радіохіміотерапевтичного лікування хворих на МПРШМ зумовлена режимом нетрадиційного фракціонування дози та використанням як радіомодифікатора препарату 5-Fu, з певною тропністю до слизової оболонки кишечника і синергізмом двох факторів антибластомної терапії.

Одним із шляхів зниження токсичності антибластомного лікування є використання хрономодулюючих підходів. Тому важливо проаналізувати частоту й ступінь вираженості токсичності даної методики радіохіміотерапевтичного лікування залежно від часових режимів протипухлинної терапії.

Для аналізу впливу тимчасових параметрів (хрономодуляція) проведеного лікування на ефективність запропонованої нами методики радіохіміотерапії у хворих на МПРШМ за показниками локального контролю й частості променевих реакцій пацієнтки основної групи були розділені на 2 підгрупи.

У 1-шу підгрупу ввійшли 29 хворих (денне введення 5-Fu), у 2-гу - 49 пацієнток (нічне введення 5-Fu).

Аналіз безпосередніх результатів радіохіміотерапії хворих на МПРШМ IIb-IIIb стадії в порівнюваних підгрупах залежно від стадії пухлинного процесу показав, що час проведення радіохіміотерапії не впливав на ступінь регресії пухлини: при IIb стадії процесу повна регресія пухлини склала 93,87,9 і 92,37,7 %, при ІІІa-b - 84,66,3 і 86,16,9 % відповідно до підгруп порівняння (р>0,05).

Безпосередні результати лікування МПРШМ залежно від гістологічної структури пухлини, форми її росту й варіанту поширення не мали достовірних розбіжностей при хрономодульованому підході до проведення лікування.

Аналізуючи найближчі та віддалені результати виживаності можна констатувати, що при IIb стадії пухлинного процесу одно-, двох- і трирічна, як безрецидивна, так і загальна виживаність хворих у підгрупі з денним введенням 5-Fu (1-ша підгрупа) склала 93,8±6,3 %. У підгрупі з нічним введенням 5-Fu (2-га підгрупа) річна як безрецидивна, так і загальна виживаності хворих з IIb стадією процесу склали - 100,0±0,0, 2-річна - 91,7±7,8 %, 3-річна - безрецидивна 83,3±8,3 %, загальна - 91,7±11,2 % відповідно.

При IIIa-b стадії показник безрецидивної виживаності в 1-й підгрупі на 1 і 2 роки спостереження склав 92,3±7,3 і 84,6±7,0 % відповідно, на 3 роки - 69,2±13,3 %. У підгрупі, де радіомодифікатор 5-Fu вводили у нічний час, показники безрецидивної виживаності склали: на 1 рік спостереження - 91,2±4,9 %, на 2 роки - 82,4±6,4 %, на 3 роки спостереження - 76,4±13,7 %.

Порівняльний аналіз показників безрецидивної виживаності при IIb-IIIb стадіях МПРШМ до 3 років спостереження не виявив розбіжностей в обох досліджуваних підгрупах: 75,8±13,5 та 76,1±13,8 %.

Порівняльна оцінка частоти рецидивування та метастазування у пацієнток на МПРШМ залежно від часу проведення антибластомної терапії, не враховуючи стадію захворювання, показала, що час проведення радіохіміотерапії не має достовірного впливу на частоту маніфестації захворювання.

При моніторингу протягом 36 місяців у хворих з IIb стадією МПРШМ локорегіонарні рецидиви спостерігалися у 1 пацієнтки (6,36,3 %) 1-ї підгрупи. Метастази відзначені у 2 із 16 хворих (12,58,5 %) та у 1 із 12 випадків (8,38,3 %) відповідно підгрупам порівняння.

При IIIa-b стадії рецидиви захворювання спостерігалися у 1 із 13 хворих (7,77,7 %) - в 1-й підгрупі та у 5 із 34 пацієнток (14,76,2%) - в 2-й (р>0,05).

Метастази в 1-й підгрупі спостерігалися у 3 із 13 хворих (23,112,2%), а в 2-й підгрупі - у 3 із 34 хворих (8,84,9 %) (р=0,23).

Слід зазначити, що маніфестація хвороби при ІІb та IIIa-b стадіях пухлинного процесу не залежить від часу проведення радіохіміотерапії й становить 24,18,1 % (7 із 29 хворих) і 19,65,9 % (9 із 46 пацієнток).

Таким чином, порівняльний аналіз ефективності розробленої нами методики радіохіміотерапії МПРШМ за показниками локального контролю не виявив відмінностей залежно від часових параметрів проведеного лікування.

Оцінка клінічної ефективності радіохіміотерапії хворих на МПРШМ свідчить про задовільне перенесення лікування.

Найобтяжливішими були прояви токсичної дії цитостатиків (нудота й блювання) спостерігалися у 8 із 29 хворих (27,68,4 %) 1-ї та у 11 із 49 пацієнток (22,46,0 %) 2-ї підгрупи, починаючи з початку лікування.

У підгрупі хворих з денним введенням радіомодифікатора 5-Fu у 12 із 29 пацієнток (41,49,3%) після 3 сеансу ДПТ спостерігалися ентероколіти. У 9 хворих проявлялася I-II ст. токсичності з відчуттям дискомфорту, метеоризму з посиленням перистальтики, транзиторними болями по ходу кишечнику, більш частою дефекацією - до 10 разів на добу. У 3-х хворих явища ентероколіту були більш вираженими - спастичні болі по ходу кишечника стійкого характеру, частота дефекації понад 10 разів на добу з домішкою слизу. Незважаючи на проведення симптоматичної медикаментозної терапії, що тільки зменшувала ступінь їх прояву, була потрібна перерва в лікуванні.

У другій підгрупі в 11 з 49 хворих на РШМ (22,46,0 %) спостерігалися маловиражені явища ентероколіту (дефекація 2-4 рази на добу при відсутності синдрому болісності), що не вимагало перерви в курсі лікування.

Явища ректиту, відзначені у 6 з 29 пацієнток (20,77,7 %) в підгрупі з денним веденням 5-Fu та у 5 із 49 (10,24,4 %) - в підгрупі з нічним, призвели до перерви в лікуванні до 5-7 днів у 3 хворих (10,3 %) 1-ї та в 1 (2,0 %) - 2-ї підгрупи.

Променеві реакції з боку сечовивідної системи у вигляді циститів відзначені у 7 із 29 жінок (24,18,1 %) 1-ї та у 10 із 49 (20,45,8 %) 2-ї підгрупи.

При подальшому моніторингу променеві реакції не переходили в променеві ускладнення. Слід зазначити, що у 18,8 % пацієнток 1-ї та у 40,0 % 2-ї підгруп ускладнень при проведенні розробленого методу радіохіміотерапевтичного лікування не спостерігалося.

Як зазначалося раніше, безпосередні результати лікування хворих на МПРШМ, безрецидивний період і загальна виживаність в обох підгрупах ідентичні. Однак, аналізуючи токсичність радіохіміотерапії залежно від часу її проведення потрібно відзначити, що у пацієнток, яким вводили препарат у денний час доби, превалювала токсичність ІІІ ступеня, що зумовлювало необхідність перерви лікування у 17,27,1 % випадків на відміну від хворих
з нічним введенням 5-Fu, де у більшості пацієнток спостерігалася токсичність I-ІІ ступеня й перерва в лікуванні відзначена тільки у 1 хворої (2,02,0 %). Частота прояву ентероколіту достовірно нижче в 1,7 разу, а ректиту - в 2 рази в підгрупі з нічним введенням 5-Fu.

У зв'язку з вираженими токсичними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту у хворих з денним введенням 5-Fu набір пацієнток у дану підгрупу було припинено і продовжено в підгрупу з нічним введенням 5-Fu, тому кількість хворих у досліджуваних підгрупах нерівнозначна.

Для вивчення впливу хрономодульованого підходу до проведення радіохіміотерапії на ультраструктуру клітин були досліджені пухлини у 16 хворих на МПРШМ, яким проводили антибластомну терапію з урахуванням фактора часу доби. За контроль брали біоптат пухлини до проведення спеціального лікування - 10 випадків. Гістологічно у всіх випадках верифіковано плоскоклітинний рак.

Крім дослідження ультраструктури клітин раку шийки матки за допомогою непараметричного методу Суслікова, була обчислена максимальна вірогідність (РМП).

Було встановлено, що радіохіміотерапія без урахування фактора часу приводить до загибелі пухлинних клітин у 62,5 % хворих на плоскоклітинний рак шийки матки (ПКР), що вірогідно відносно контрольної серії (дослідження проводили після сумарної ізоефективної дози в т. А 40 Гр). Однак вірогідних відмінностей між двома схемами хронорадіохіміотерапії не виявлено.

Таким чином, проведене дослідження показало, що радіохіміотерапія приводить до помітного позитивного результату. Однак вірогідної різниці між двома протоколами лікування за даними електронної мікроскопії не виявлено. В обох серіях залишаються випадки, коли не тільки виявляються пухлинні клітини, але й зберігається їх життєздатність, що може призводити до рецидивів. Слід також зазначити, що проведена терапія викликає певні зміни ультраструктури пухлинних клітин. У популяції спостерігаються переважно недиференційовані та низькодиференційовані клітини, збільшується їх розмір, деякі здобувають властивості, нехарактерні для клітин ПКР, зокрема посилюється білково-синтетична активність, про що свідчать розширені профілі гЕПМ і відсутність тонофібрил.

Аналізуючи деякі показники імунологічного статусу хворих на МПРШМ показав, що застосування 5-Fu з 18-00 до 6-00 години відрізняється збереженням відносної кількості лімфоцитів крові, менш вираженим Т-клітинним дефіцитом, підвищенням концентрації основних класів імуноглобулінів - G, A, M.

Таким чином, ефективність розробленого нами методу радіохіміотерапії, де в якості синхронізатора клітин пухлини використовувався 5-Fu як при денному, так і при нічному введенні однакова при IIb і при IIIa-b стадіях, але хрономодульований підхід до проведення радіохіміотерапії знижує токсичність проведеного лікування.

З урахуванням відсутності впливу часу проведення хіміопроменевої терапії на ступінь регресії первинної пухлини, меншої токсичності й ступеня її вираженості з боку шлунково-кишкового тракту, кращими деякими показниками імунологічного статусу доцільно використати протокол лікування з нічним введенням 5-Fu при лікуванні хворих на МПРШМ.

Оцінюючи в цілому ефективність методу, можна зробити такий висновок. Незважаючи на обсяги опромінення й додаткові тривалі інфузії 5-Fu з метою синхронізації клітин пухлини, лікування в запланованому обсязі перенесли всі хворі. Це можна пояснити принципово новим - хрономодульованим підходом до лікування МПРШМ.

Підвищення виживаності та збільшення тривалості життя без рецидиву й віддалених метастазів у хворих IIIа-b стадії МПРШМ при задовільній переносності вже зараз дозволяють рекомендувати дану методику для практичного використання.

Все це дозволяє розглядати принципово нову схему лікування МПРШМ досить ефективною як з погляду лікування поширених пухлинних процесів, так і відносно мінімізації ризику променевих реакцій і ускладнень.

Висновки

променевий хронорадіохіміотерапія пухлинний

1. Використання методики променевої терапії із застосуванням нетрадиційного фракціонування дози та радіомодифікатору 5-фторурацила у хворих на МПРШМ IIIa-b стадії збільшує безрецидивну трирічну виживаність на 31,6 % у порівнянні із групою стандартного лікування (74,56,4 і 42,911,1 %). Частота рецидивування в 1,5 разу, а метастазування в 3,0 разу вірогідно нижче, ніж при традиційній терапії.

2. Досить ефективними є обидва розроблені нами протоколи радіохіміотерапії при лікуванні хворих на МПРШМ IIIa-b стадії процесу в хрономодульованому режимі: відсоток повних регресій склав 84,66,3 і 86,16,9 % відповідно до денного та нічного введення 5-фторурацилу.

3. Хрономодульований підхід до проведення радіохіміотерапія (нічне введенням 5-Fu) сприяє зниженню токсичності лікування та ступеня його прояву при всіх стадіях пухлинного процесу: частоти ентероколіту - в 1,7 разу, а ректиту - в 2 разу в порівнянні з денним введенням.

4. Радіохіміотерапія приводить до загибелі пухлинних клітин у 62,5 % хворих на плоскоклітинний рак шийки матки IIb-IIIb стадій (дослідження проводилося після сумарної ізоефективної дози в т. А 40 Гр). Однак залишаються ділянки, у яких не тільки зберігаються пухлинні клітини, але й залишається їх життєздатність, що може призвести до рецидивів. Відмінностей у ступені вираженості променевого патоморфозу залежно від часу проведення радіохіміотерапії за даними електронної мікроскопії не виявлено.

5. Аналіз деяких показників імунного статусу показав, що при використанні 5-Fu у нічний час залишається в межах норми відносна кількість лімфоцитів, менш виражений дефіцит Т-лімфоцитів (CD3+) і зберігається більш високий вміст основних класів імуноглобулінів.

6. Ефективність розробленого нами методу радіохіміотерапії при лікуванні хворих на МПРШМ IIIa-b стадії процесу в хрономодульованому режимі не залежить від часу проведення антибластомної терапії: безрецидивна 3-річна виживаність становить 69,213,3 і 76,413,7 % відповідно до денного й нічного введення 5-Fu.

7. Розроблена методика: нетрадиційний режим фракціонування дози опромінення та використання радіомодифікатора 5-Fu із урахуванням часу доби їх проведення (хрономодулювання) є ефективним способом підвищення локального контролю, але, з огляду на токсичність проведеного лікування, варто віддавати перевагу протоколу з нічним введенням 5-Fu, що дозволяє знизити його токсичність і виконати в повному обсязі програму радіохіміотерапії.

Практичні рекомендації.

1. Проведене дослідження обґрунтовує доцільність широкого впровадження розробленої методики поєднаного променевого лікування МПРШМ (нетрадиційного режиму фракціонування дози опромінення з синхронізацією клітин пухлини 5-Fu), особливо при ІІІ стадії процесу, що дає змогу підвищити ефективність лікування.

2. Використання нетрадиційного режиму фракціонування дози опромінення із синхронізацією клітин пухлини 5-Fu можливе за умови точного визначення анатомічного поширення пухлинного процесу (засоби візуалізації - УЗД, при можливості МРТ, або КТ, комплексу клініко-лабораторних та ендоскопічних досліджень) та адекватної топометричної підготовки хворих.

3. Висока ефективність розробленого нами методу поєднаного променевого лікування хворих на МПРШМ не залежить від застосування хрономодульованого підходу до проведення радіохіміотерапії: як при денному, так і при нічному введенні 5-Fu ступінь променевого патоморфозу пухлини та показники 3-річної виживаності ідентичні, але з огляду на токсичність лікування слід використовувати з нічним введенням 5-Fu.

4. Враховуючи разові дози та синергізм дії променевої та хіміотерапії з метою профілактики токсичних проявів лікування всім хворим необхідно проводити превентивну терапію.

Література

1. Немальцова О.А., Акуліна О.А. Радіомодифікатори в променевій терапії хворих на місцево-поширений рак шийки матки // Укр. радіол. журн. -2001.-Т.IX, вип.2. -С.137-138.

2. Сухіна О.М., Немальцова О.А., Тарасова О.М., Грищенко Т.П. Радіохемотерапія місцевопоширеного раку шийки матки // Укр. радіол. журн. -2004. -Т.XІІ, вип. 2. - С.208-210.

3. Сухіна О.М., Никифорова Н.А., Москаленко І.П., Немальцова О.М., Кулініч Г.В., Сорочан П.П. Клінічний перебіг іноперабельного раку шийки матки в процесі хрономодульованої радіохемотерапії // Укр. радіол. журн. -2005. - Т.XIІІ, вип. 2. - С.153-156.

4. Никифорова Н.А., Сухіна О.М., Сорочан П.П., Ревенкова С.І., Москаленко І.П., Немальцова О.А., Кузьменко О.В. Гематоімунологічний статус іноперабельних хворих на рак шийки матки при використанні поєднаної хемопроменевої терапії // Укр. радіол. журн. - 2005. - Т.XIІІ, вип.2. - С.162-167.

5. Сухіна О.М., Немальцова О.А., Старенький В.П. Застосування хемопроменевої терапії в лікуванні розповсюджених форм раку шийки матки //Пром. діагностика, пром. терапія. - Київ, 2005. -Вип. 4. - С.66-69.

6. Сухіна О.М., Немальцова О.А. Нові підходи до лікування місцево-поширених форм раку шийки матки // Пром. діагностика, пром. терапія. -Київ, 2005. -Вип. 3. -С. 58-61.

7. Сухіна О.М., Немальцова О.А., Грищенко Т.П. Вплив різних радіомодифікаторів на безпосередні результати хемопроменевої терапії іноперабельних хворих на рак шийки матки // Укр. радіол. журн. -2005. -Т.XIІІ, вип.3. - С.413-415.

Размещено на Allbest.ru

...