Корекція гематологічних порушень та оптимізація якості життя хворих на солідні пухлини

Відновлення гематологічних показників після трансплантації ЕКС у хворих на нефробластому сприяло проведенню повнодозної цитостатичної терапії у вірогідно більшій кількості хворих у порівнянні з контролем (на 40%, р<0,05). Крім того, у досліджуваних хворих завдяки більш швидкому відновленню показників крові відмічалось також і більш раннє поновлення ХТ: в період з 7-10 по 15-20 добу після трансплантації - у 100% випадків, тоді як в контролі поновлення ХТ в даний період було можливим лише в 30% випадків та ще у 30% випадків - з 15-20 по 25-30 добу дослідження.

Позитивний ефект від трансплантації ЕКС, який полягав в забезпеченні можливості проведення хворим цитостатичної терапії згідно протоколів лікування при відносно стабільних показниках крові без додаткової їх корекції, в середньому тривав 92±6 діб проти 35±4 доби - в контролі (р<0,001).

Отримані результати по відновленню гематологічних показників у хворих на нефробластому свідчать про кращу ефективність трансплантації ЕКС при цитостатичній гемосупресії у порівнянні з КСФ-Г: трансплантація ЕКС сприяла більш тривалому ефекту відновлення кровотворення (92±6 діб проти 35±4 доби) та мала ширший спектр дії (сприяла відновленню як кількості лейкоцитів, так і кількості еритроцитів при відсутності позитивного впливу КСФ-Г на вміст останніх). Відсутність клінічно значущого впливу КСФ-Г на вміст еритроцитів відмічають і інші дослідники (Декстер Т.М., 1991).

Завдяки позитивному впливу трансплантації ЕКС на відновлення нейтрофілів при цитостатичній лейкопенії у хворих на нефробластому та остеогенну саркому було досягнуто зменшення частоти інфекційних ускладнень на 29% (р<0,05). В структурі інфекційних ускладнень переважала гарячка без виявленого вогнища інфекції; частота клінічно підтверджених інфекцій (пневмонія, бронхіт) у досліджуваних хворих була на 24% меншою ніж в контролі (р<0,05). (Менша частка інфекційних ускладнень та більш легкий їх перебіг у досліджуваних хворих можна пояснити більш швидким виходом хворих із лейкопенії після трансплантації ЕКС, що перешкоджало розвитку нових інфекційних процесів та переходу епізодів гарячки в клінічно підтверджені інфекції.

За 5 років спостереження не було зареєстровано негативного впливу трансплантації ЕКС на перебіг пухлинного процесу у хворих на нефробластому та у хворих на остеогенну саркому. Аналіз віддалених результатів лікування цих хворих виявив вищі показники виживаності.

Позитивний вплив ЕКС на перебіг цитостатичної гемосупресії підтверджують також результати, які були одержані при лікуванні хворих з різними типами солідних пухлин (третя досліджувана підгрупа). Позитивні зміни перебігу лейкопенії протягом 2 тижнів після трансплантації визначались у 80% хворих. Кількість лейкоцитів за рахунок нейтрофілів збільшувалась з 3-6 доби після введення ЕКС і нормалізувалась на 7-10 добу: кількість лейкоцитів 4,280,46х 109/л проти 2,320,22х 109/л (p<0,05) та кількість нейтрофілів 2,520,22х 109/л проти 1,100,18х 109/л - до трансплантації (p<0,05). Виявлено кращий клінічний та гематологічний ефект від введення ЕКС у хворих з гострою лейкопенією (тривалістю < 1 міс.) у порівнянні з хворими зі стійкою депресією кровотворення (тривалістю > 1 міс.): вірогідне зростання кількості лейкоцитів відбувалось на 7-10 добу проти 25-30 доби. Ці результати можна пояснити значним загальним цитостатичним навантаженням у хворих з стійкою депресією кровотворення. В даній підгрупі хворих отримано також позитивний ефект трансплантації ЕКС при цитостатичній анемії та тромбоцитопенії. Вірогідне зростання вмісту гемоглобіну та кількості тромбоцитів відбувалось на 15-20 добу після трансплантації (р<0,05), нормалізація вмісту гемоглобіну - на 25-30 добу та кількості тромбоцитів 15-20 добу дослідження. Позитивний гематологічний ефект отримано у 23 (92%) хворих: 13 (52%) хворим було продовжено ХТ в запланованих режимах; 5 (20%) хворим, яким трансплантація проводилась на тлі прогресування пухлинного процесу з розвитком віддалених метастазів, подальше цитостатичне лікування не проводилось у зв'язку з його недоцільністю; ще у 5 (20%) хворих, яким трансплантація проводилась після завершення цитостатичного лікування, відновлення кровотворення сприяло покращанню їх загального стану (ІК зріс на 227%). Ефект від трансплантації був відсутній у 2 хворих на рак молочної залози ІV ст.

Позитивний ефект трансплантації ЕКС по відновленню показників периферичної крові при цитостатичній гемосупресії можна пояснити здатністю гемопоетичних клітин ембріональної печінки до проліферації та диференціювання в організмі реципієнта (Fine A, 1994, Morrison S.J., 1997), тобто їх замісним ефектом. Припускається, що ембріональні гемопоетичні клітини можуть стимулювати цитокінову cистему реципієнта, зокрема продукцію КСФ-ГМ, КСФ-Г, ІЛ-3, і таким чином впливати на відновлення гемопоезу.

Трансплантація ЕКС у хворих на солідні пухлини з імунологічними порушеннями після завершення протипухлинного лікування із досягненням ремісії. У хворих на різні солідні пухлини (третя досліджувана група ), після завершення протипухлинного лікування з досягненням ремісії були виявлені імунологічні порушення у вигляді зниження у порівнянні зі здоровими людьми абсолютної кількості лімфоцитів (р<0,01) та їх CD3+, CD4+, CD8+, CD16+-субпопуляцій (p<0,001), а також зниження CD19+- лімфоцитів (р>0,05). Це могло бути обумовлено як впливом пухлинного процесу на імунну систему хворих (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005), так і імуносупресивною дією протипухлинних засобів лікування (Караулов А.В., 1999).

Трансплантація ЕКС сприяла зростанню абсолютної кількості лімфоцитів, їх CD3+та CD16+- субпопуляцій через 2 міс. дослідження (р<0,05), а також тенденції до підвищення в даний період CD19+ та CD4+- лімфоцитів, однак дані показники, за винятком абсолютної кількості лімфоцитів, не досягали рівня таких у здорових людей. Відбувалось також зростання на 54±4% кількості CD8+- клітин, але воно було невірогідним (р>0,05). Важливо відмітити, що в цей період відмічалась нормалізація співвідношення CD4+ та CD8+-лімфоцитів: 1,68±0,10 проти 1,37±0,12 до трансплантації (р<0,1). В подальший термін спостереження (6-12 міс. після трансплантації) абсолютна кількість лімфоцитів продовжувала зростати за рахунок CD3+, CD4+ та CD16+- субпопуляцій. Кількість CD4+- лімфоцитів в цей період була вірогідно вищою відносно значень вихідних даних (0,46±0,05х 109/л проти 0,20±0,06х 109/л, р<0,05).

Зменшення ступеня імунологічної недостатності після трансплантації ЕКС відмічено в усіх хворих, проте його темпи були неоднаковими: швидше відновлювались показники у пацієнтів, яким проводилось оперативне лікування, повільніше - у хворих з опроміненням.

Крім відновлення імунологічних показників після трансплантації ЕКС відмічалось також покращання загального статусу хворих з підвищенням їх працездатності. Вірогідне зростання ІК відбувалось через 2 міс. після трансплантації: 84,75±5,20% проти 68,20±4,52% (р<0,05). Через 6 міс. дослідження ІК зріс до 86,15±5,82%, що супроводжувалось збільшенням на 42% числа працездатних осіб відносно вихідних даних. Вірогідні зміни в динаміці загального статусу хворих відмічено також і за шкалою ECOG: 1,07±0,20 балів проти 1,71±0,16 (р<0,05).

Протягом 1 року після завершення протипухлинного лікування ознак прогресування пухлинного процесу у даних хворих виявлено не було. Три роки після лікування без рецидивів та метастазування прожило 11 (78%) хворих. Більше 5 років після досягнення ремісії нами спостерігалось 5 (35%) хворих: 2 хворих на рак нирки ІІ ст., 2 хворих на рак ободової кишки ІІІ ст. та 1 хворий на заочеревинну пухлину. З рештою 43% хворих, які проживали в інших місцевостях, через 3 роки після трансплантації зв'язок був втрачений і їх подальша доля нам невідома.

Проте слід зазначити, що результати даного дослідження по відновленню імунологічних показників крові, покращанню загального стану хворих та віддалені результати лікування ми не можемо пов'язувати лише з позитивною дією трансплантації ЕКС через відсутність адекватної контрольної групи. Неможливість підбору адекватного контролю для дослідження була пов'язана з тим, що хворі в періоді ремісії не потребують стаціонарного лікування, що значно погіршує контакт з ними.

Результати трансплантації ЕКС по оптимізації якості життя у інкурабельних хворих на рак підшлункової залози. У досліджуваних хворих на рак підшлункової залози ІV ст. після паліативного хірургічного лікування з приводу механічної жовтяниці відмічалось значне погіршення якості життя (за шкалою ВАШ - від 2,4 до 4,2 балів). Основними симптомами, які погіршували ЯЖ хворих, були: загальна слабкість, зниження енергійності, погіршення сну, швидке стомлення, страх перед хворобою, відчуття внутрішньої напруги, безнадійності та безпорадності. Протягом 1 міс. після трансплантації хворі відмічали зменшення загальної слабкості, розширення рухового режиму, підвищення енергійності, покращання сну, відчуття психологічного комфорту, зменшення внутрішньої напруги, бажання жити та боротись з хворобою. Через 2 міс. після трансплантації стан хворих залишався відносно стабільним.

Відповідно динаміці клінічних проявів, відмічено позитивні зміни в динаміці рівня ЯЖ в цілому: вірогідне підвищення ЯЖ відмічалось через 1 та 2 місяці після введення ЕКС: 5,18±0,35 балів та 4,98±0,34 балів проти 3,25±0,28 балів - на вході в дослідження. В контрольній групі вірогідне зростання ЯЖ відзначалось лише через 1 місяць дослідження і, найімовірніше, було зумовлено зменшенням ендогенної інтоксикації після хірургічного усунення механічної жовтяниці. В подальші терміни дослідження рівень ЯЖ даних хворих знову знижувався.

Через 6 місяців після трансплантації у досліджуваних хворих також відбувалось погіршення загального стану у зв'язку з наростанням ендогенної інтоксикації внаслідок прогресування пухлинного процесу. Відмічалось зниження і ЯЖ, проте її рівень в цей період був вірогідним вищим у порівнянні з контролем (на 39%, р<0,05).

Виявлено, що зростання рівня ЯЖ досліджуваних хворих супроводжувалось зменшенням інтенсивності втомлюваності: трансплантація ЕКС сприяла вірогідному зменшенню втомлюваності відносно вихідного рівня - через 1 та 2 міс. дослідження (на 24% та 31% відповідно) та відносно контролю - через 2 та 6 міс. дослідження (на 21% та 17%).

Трансплантація ЕКС також впливала на імунну систему хворих на рак підшлункової залози: зростала кількість CD16+- лімфоцитів (НК) через 1 міс. після введення ЕКС із подальшим їх зниженням, підвищувалась абсолютна кількість лімфоцитів з тенденцією до зростання кількості CD3+, CD4+ та CD8+- субпопуляцій - через 2 міс. дослідження.

У досліджуваних хворих на рак підшлункової залози не було виявлено негативного впливу трансплантації на перебіг пухлинного процесу. Навпаки, було відмічено вірогідне зростання строків тривалості життя хворих: 9,4±0,6 міс. проти 6,9±0,5 міс. в контролі (р<0,05). Зростання строків виживаності хворих після трансплантації могло бути обумовлено: 1) проведенням паліативної ХТ у 25% хворих, яке стало можливим завдяки покращанню загального стану хворих та протекторній дії трансплантації ЕКС на кровотворення; 2) можливим зменшенням темпів ракового виснаження завдяки трофічній дії ЕКС.

Таким чином, отримані результати проведеного дослідження дають підставу вважати трансплантацію ЕКС ефективним методом терапії супроводу при гематологічних порушеннях цитопенічного характеру у хворих на різні солідні пухлини та значному зниженні ЯЖ інкурабельних онкологічних хворих і дозволяють рекомендувати її для використання в комплексному лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами.

Висновки

Обґрунтовано доцільність застосування трансплантації ЕКС в якості методу терапії супроводу при гематологічних порушеннях цитопенічного характеру та прогресуючому схудненні у хворих на різні солідні пухлини з метою оптимізації протипухлинного лікування; показано можливості трансплантації для покращання якості життя інкурабельних хворих на рак підшлункової залози.

1. У хворих на солідні пухлини органів черевної порожнини, жіночих статевих органів та нирки з анемією та прогресуючим схудненням до проведення цитостатичного лікування трансплантація ЕКС забезпечує можливість проведення протипухлинного лікування у вірогідно більшій кількості хворих (на 55%, р<0,01) шляхом корекції даних порушень.

2. Трансплантація ЕКС при цитостатичній гемосупресії у хворих на остеогенну саркому та у хворих на нефробластому сприяє кращому дотриманню режимів цитостатичного лікування: вірогідно зростає кількість хворих, які можуть продовжувати повнодозне цитостатичне лікування (на 35,6% хворих на остеогенну саркому та на 40% - хворих на нефробластому (р<0,05); завдяки протекторній дії ЕКС на кровотворення знижується частота інфекційних ускладнень під час проведення цитостатичної терапії (на 29%, р<0,05). У хворих на нефробластому з цитостатичною гемосупресією трансплантація ЕКС при порівнянні з КСФ-Г має ширший спектр дії та спричиняє більш стійкий ефект по відновленню кровотворення: після трансплантації ЕКС відбувається відновлення як кількості лейкоцитів, так і еритроцитів, тоді як при застосуванні КСФ-Г клінічно значущого впливу на вміст еритроцитів не виявляється; позитивний гематологічний ефект, який забезпечує можливість проведення хворим оптимальної цитостатичної терапії, триває 92±6 діб у хворих з трансплантацією проти 35±4 доби в контролі (р<0,001).

3. Не виявлено суттєвого впливу типу пухлини та програм цитостатичного лікування на строки та темпи відновлення показників крові після трансплантації ЕКС у хворих з цитостатичною гемосупресією: вірогідне зростання кількості лейкоцитів відбувається з 7-10 доби, кількості еритроцитів та тромбоцитів - з 15-20 доби після введення ЕКС.

4. Трансплантація ЕКС у хворих на остеогенну саркому та у хворих на нефробластому сприяє зростанню строків загальної виживаності (у хворих на остеогенну саркому 2-річна загальна виживаність зростає на 7,9%, 3-річна - на 9,4% та 5-річна - на 14,3% з вірогідним зростанням медіани тривалості життя до 21,2 міс. проти 10,4 міс. (р<0,05); у хворих на нефробластому 2-річна виживаність зростає на 20%, 3-річна - на 16,7% та 5-річна - на 11,5%).

5. У хворих на рак підшлункової залози ІV ст. трансплантація ЕКС забезпечує покращання якості життя з вірогідним підвищенням її рівня через 2 місяці дослідження відносно вихідних даних та через 6 місяців відносно контролю і сприяє зростанню строків тривалості життя до 9,4±0,6 міс. проти 6,9±0,5 міс. - в контролі (р<0,05).

6. Трансплантація ЕКС у хворих на солідні пухлини викликає ряд імунологічних змін. У хворих на остеогенну саркому ІІ та ІІІ ст., яким проводиться цитостатична терапія, відбувається тимчасове (тривалістю 7-30 діб) вірогідне підвищення кількості CD3+, CD4+- лімфоцитів, титру ТСФ та кількості ВГЛ. У хворих з різними солідними пухлинами після завершення лікування з досягненням ремісії захворювання трансплантація ЕКС сприяє вірогідному підвищенню абсолютної кількості лімфоцитів, CD3+ та CD16+- субпопуляцій - через 2 міс. та кількості CD4+- лімфоцитів - в період з 6 до 12 міс. дослідження. У хворих на рак підшлункової залози ІV ст. відбувається тимчасове вірогідне зростання кількості НК через 1 міс. після трансплантації та абсолютної кількості лімфоцитів з тенденцією до підвищення кількості CD3+, CD4+ та CD8+- субпопуляцій - через 2 міс. дослідження.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Радзієвська Л.В. Імунотерапія хворих остеогенною саркомою гемопоетичними клітинами ембріональної печінки людини // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2000. - №1. - С.61-64.

2. Бендюг Г.Д., Гриневич Ю.Я., Смикодуб О.І., Храновська Н.М., Глуховська І.Ю., Іванкова В.С., Радзієвська Л.В., Снігирь Н.В. Вплив трансплантації клітин ембріональної печінки на деякі показники, що характеризують стан імунної системи онкологічних хворих в динаміці протипухлинного лікування // Гематологія і переливання крові. - 1998. - Вип. №29. - С. 214-220. (Особистий внесок дисертанта - проведення трансплантації ЕКС хворим на остеогенну саркому та хворим на нефробластому, аналіз показників периферичної крові після трансплантації).

3. Смикодуб О.І., Радзієвська Л.В. Проблеми якості життя хворих онкологічного профілю та сучасні можливості їх вирішення // Онкология. - 2001. - Т.3, №2-3. - С. 220-226. (Особистий внесок дисертанта - огляд та аналіз літературних даних, написання статті.)

4. Радзієвська Л.В., Снігир Н.В., Смикодуб О.І. Трансплантація гемопоетичних клітин ембріональної печінки людини до проведення протипухлинного лікування у хворих із солідними пухлинами, ускладненими анемією та схудненням // Трансплантологія. - 2004. - Т.7, №3. - С. 337-340. (Особистий внесок дисертанта - збір, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу, проведення трансплантації хворим, підготовка роботи до друку).

5. Застосування трансплантації кріоконсервованих гемопоетичних клітин ембріональної печінки в комплексному лікуванні хворих на злоякісні новоутворення: Метод. рекомендації. Автори: Гриневич Ю.Я., Смикодуб О.І., Бендюг Г.Д., Радзієвська Л.В., Снігир Н.В., Глухівська І.Ю., Іванкова В.С., Храновська Н.М. - Київ, 1999. - 9 с.

6. Етичні питання та норми при роботі з ембріональними тканинами людини: Метод. рекомендації. Автори: Смикодуб О.І., Архипенко І.В., Бушнєва В.О., Демчук М.П., Новицька А.В., Радзієвська Л.В., Самусь Н.В., Смикодуб О.О. - Київ, 2004. - 20 с.

7. Smikodub A.I., Grinevich Yu.A., Bendyug G.D., Radziyevskaya L.V., Snigir N.V., Khranovskaya N.N., Gluhovskaya I. Yu., Ivankova V.S. Transplantation of cryopreserved fetal liver hemopoietic cells in complex treatment of cancer patients // Abstr. of the XXV-th Anniversery meeting of the international society for oncodevelopmental biology and medicine. - Montreux (Switzerland), 1997. - Tumor biology. - 1997. - №18, suppl. 2. - P. 127.

8. Радзієвська Л.В., Смикодуб О.І., Снігир Н.В., Бендюг Г.Д., Глуховська І. Ю., Іванкова В.С., Храновська Н.М. Імунотерапія злоякісних пухлин гемопоетичними клітинами ембріональної печінки людини // Матеріали науково-практичної конференції "Імунотерапія при лікуванні злоякісних новоутворень." - Київ, 1998. - С. 104-110.

9. Smikodub A.I., Snigir N.V., Radzievskaya L.V., Grinevich Y.A., Bendug G.D. Experiense in Treatment of Patients Suffering from Leukoses and Solid Tumors by Fetal Stem Cells // Abstr. of the 10th International Symposium Supportive Care in Cancer. - San Antonio (USA), 1998. - Supportive Care in Cancer. - 1998. - Vol.6, №2. - P. 166.

10. Smikodub A.I., Radzievskaya L.V. The Need to Apply Hemopoietic Cell Suspensions in Patients at the Beginning of Treatment of a Cancer Disease with Complicated Progress // Abstr. of the 11th MASCC International Symposium. - Nice (France), 1999. - Supportive Care in Cancer. - 1999. - Vol. 7, № 3. - P.105.

11. Радзієвська Л.В. Застосування трансплантації ембріональних клітинних суспензій у лікуванні онкологічних хворих // Матеріали I Українського з'їзду сімейних лікарів. - Київ, Львів, 2001. - С.203.

12. Радзієвська Л.В. Застосування ембріональних клітинних суспензій на різних етапах ведення онкологічних хворих в практиці сімейного лікаря // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції "Сімейна медицина - досягнення і перспективи".- Київ, Харків, 2002. - С.119.

13. Радзиевская Л.В. Возможности лечения онкологических больных с цитостатической миелосупрессией эмбриональными стволовыми клетками // Матеріали ІІ з'їзду лікарів загальної (сімейної) практики України. - Харків, 2005. - С. 215-216.

Размещено на Allbest.ru