Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування альфа-2в інтерферону в лікуванні хворих на лейоміому матки

2. Безсимптомний перебіг лейоміоми спостерігається як при великих розмірах (7,1%), так і при її малих формах (14,3%). У 33,9% пацієнток встановлена ізольована ЛМ, у 66,1% жінок - ЛМ в поєднанні з гіперплазією ендо- та міометрія.

Діагностовано поєднання лейоміоми з гіперплазією ендометрія (38,1%), аденоміозом (27,4%), ГЕ та аденоміозом (10,1%), ендометріозом яєчника (0,6%). Поєднана патологія зустрічається з однаковою частотою як при симптоматичних, так і безсимптомних варіантах лейоміоми матки.

3. Встановлено підвищення продукції ФНПб, ІЛ-4, ІЛ-8 у сироватці крові в жінок із лейоміомою матки незалежно від тривалості захворювання. Рівень ІФНб збільшується зі зростанням пухлини та тривалістю захворювання, різко зменшуючись після 7 років.

При поєднанні лейоміоми з гіперплазією ендометрія та аденоміозом рівні ФНПб та ІФНб знижуються у крові у 2,8 і в 8,1 рази відповідно. Рівень сироваткового ІФНб 30 пг/мл й менше є діагностичним критерієм поєднання ЛМ з гіперплазією ендометрія та аденоміозом.

4. Підвищення рівнів ФНПб і ІЛ-8 в перитонеальній рідині вказує на ріст лейоміоми матки. Рівень ІФН-б не залежить від розмірів ЛМ, ІЛ-4 знижується, ФНПб збільшується в 9 разів при лейоміомі 10-13 тижнів, ІЛ-8 - у 2,4 рази при ЛМ більше 14 тижнів.

При тривалості захворювання 3-4 роки виявлено збільшення продукції ФНПб та ІЛ-8, та зниження - при тривалості більше 7 років із одночасним підвищенням ІЛ-4.

Концентрації ФНПб, ІЛ-8, ІЛ-4 різко збільшувалися, а ІФНб знижувався при поєднанні ЛМ з ГЕ та аденоміозом. Найбільш високі рівні ФНПб, ІЛ-4 та ІЛ-8 знайдені при інтрамуральній локалізації вузлів.

5. Підвищення продукції ІФНб та ІЛ-4 в матковій артерії вказують на зростання лейоміоми матки.

Найбільш високі показники ФНПб та ІЛ-8 в матковій артерії встановлені при ізольованій лейоміомі, при поєднаній патології матки - найбільш низькі. Збільшення продукції ФНПб та ІЛ-4 в матковій артерії встановлено при субсерозній локалізації, а ІЛ-8 - при інтрамуральній та субмукозній лейоміомах.

6. Застосування б-2в ІФН - лаферобіону при консервативному лікуванні хворих на лейоміому матки дозволило в 3,3 рази знизити тяжкість клінічних симптомів, у 2,7 рази - частоту мено- та метрорагій, зменшити об'єм міоматозної матки в середньому на 8%, об'єм найбільшого вузла - на 15,6%. При цьому клінічна ефективність терапії збільшується при розмірі матки не більше 8 тижнів, пременопаузальному віці жінки та при поєднанні ЛМ з гіперплазією ендометрія.

7. Включення в схему гормональної терапії б-2в інтерферону дозволяє через 3 місяці досягти клініко-патогенетичної ефективності в 91,9% хворих (при традиційному лікуванні - у 62,9%). Вказаний ефект зберігається протягом не менше 6 місяців після закінчення гормональної терапії.

Практичні рекомендації:

1. Новий спосіб діагностики лейоміоми матки в поєднанні з аденоміозом і гіперплазією ендометрія - за рівнем сироваткового ІФНб. При рівні ІФНб в сироватці крові менше 30 пг/мл діагностується ЛМ в поєднанні з аденоміозом і ГЕ з точністю 86%.

2. Необхідне активне спостереження за хворими з лейоміомами матки. На етапі виявлення ЛМ основною задачею є виключення патології, що вимагає хірургічного лікування. У процесі динамічного спостереження слід проводити вивчення рівня б-ІФН у хворих і включати б-2в інтерферон у комплекс гормональної терапії.

3. Схема терапії, що рекомендується: лаферобіон внутрішньом'язово по 1 млн.од. через день на курс 8 ін'єкцій з 4-го по 18 день менструального циклу або на 4-й день після вишкрібання. Курс повторити тричі протягом 3 менструальних циклів. З 5-го по 25 день приймати прогестагени від 3 до 6 місяців.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лубяная С.С., Шелыгин А.С., Анистратенко С.И., Шелыгин М.С. Диагностическая значимость определения цитокинов в периферической крови у гинекологических больных // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. - Збірник наукових праць. - Київ-Луганськ, 2003. - Вип. 9. - С. 184-189. (Здобувачу належить огляд літературних джерел, відбір пацієнтів, спостереження, математико-статистичний аналіз).

2. Шелыгин М.С. Особенности репродуктивной функции у женщин с различными формами миомы матки // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. пр. - Київ-Луганськ, 2004. - Вип. 11. - С. 160-164.

3. Шелигін М.С. Порушення репродуктивного здоров'я у жінок з сукупними гіперплазіями ендо- та міометрія // Український медичний альманах. - 2004. - № 5. - С. 73-74.

4. Лубяная С.С., Шелыгин М.С. Особенности продукции цитокинов лимфоцитами периферической крови у женщин с лейомиомой матки // Український медичний альманах. - 2006. - Т. 9, № 4 (додаток). - С. 89-92. (Здобувачем проведені спектрофотометричні дослідження, статистичне опрацювання дани0,).

5. Шелигін М.С. Клінічні аспекти використання альфа-2в інтерферону в лікуванні хворих на поєднані гіперплазії ендо- та міометрія //Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ:Інтермед. - 2005. - С. 681-684.

6. Шелигін М.С., Луб'яна С.С. Деклараційний патент України на винахід “Спосіб консервативного лікування жінок з лейоміомою матки у сполученні з гіперплазією ендометрія” 11870 U, 16.01.2006. Бюл. №1. (Здобувач запропонував і оцінював ефективність способу лікування, оформлена патентна документація).

АНОТАЦІЯ

Шелигін М.С. Клініко-патогенетичне обґрунтування застосування альфа-2в інтерферону в лікуванні хворих на лейоміому матки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена проблемі оптимізації консервативного лікування хворих на лейоміому матки шляхом наукового обґрунтовування використання б-2в інтерферону та оцінки його клінічної ефективності на підставі дослідження деяких клініко-цитокінових механізмів патогенезу ЛМ.

У зв'язку з цим обстежено 168 хворих із різними формами ЛМ та 30 здорових жінок. У 33,9% пацієнток встановлена ізольована ЛМ, у 66,1% жінок - ЛМ в поєднанні з гіперплазією ендо- та міометрія.

Показаний взаємозв'язок клінічних варіантів перебігу ЛМ з продукцією ФНПб, ІЛ-8, ІЛ-4, бІФН в системному та регіональному кровотоках. При поєднанні ЛМ з ГЕ та аденоміозом рівні ФНПб і ІФНб знижуються в крові у 2,8 і у 8,1 рази. Рівень сироваткового ІФНб менше 30 пг/мл є діагностичним критерієм поєднання ЛМ з ГЕ та аденоміозом. Показано, що концентрації ФНПб, ІЛ-8, ІЛ-4 різко збільшувалися. Найбільш високі рівні ФНПб, ІЛ-4 і ІЛ-8 знайдені при інтрамуральній локалізації вузлів. Науково обґрунтована ІФН-замісна терапія в комплексному лікуванні хворих на ЛМ дозволила зменшити вміст у крові ФНПб у 12,2 рази, збільшити ІФНб в 6 разів, знизити тяжкість симптомів у 3,3 рази, досягти клініко-патогенетичної ефективності в 90,4% випадків.

Ключові слова: лейоміома матки, цитокіни, ФНПб, альфа-інтерферон, гіперплазія ендометрія, лікування.

АННОТАЦИЯ

Шелыгин М.С. Клинико-патогенетическое обоснование использования альфа-2в интерферона в лечении больных лейомиомой матки. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медцинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика МЗ Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена проблеме оптимизации консервативного лечения больных с лейомиомой матки путем научного обоснования использования б-2в интерферона и оценки его клинической эффективности на основании исследования некоторых клинико-цитокиновых механизмов патогенеза ЛМ.

Научная новизна работы заключается в исследовании уровней цитокинов ФНОб, ИФНб, ИЛ-4, ИЛ-8 в сыворотке, перитонеальной жидкости и кровотоке маточной артерии у женщин с ЛМ. Впервые определены их взаимосвязи с наличием гиперпластических процессов эндометрия, с размерами опухоли, локализацией узлов, длительностью заболевания и показана их возможная роль в механизмах развития ЛМ. Установлено, что снижение концентрации ИФНб в сыворотке крови может быть диагностическим тестом сочетания ЛМ с гиперплазией эндометрия (ГЭ). Впервые предложено использовать определение цитокинов в сыворотке крови в диагностике раннего выявления роста миоматозных узлов. Впервые предложена в практику здравоохранения усовершенствованная схема консервативной терапии с использованием антипролиферативного эффекта б-интерферона.

У 168 больных с различными формами ЛМ проведены клинические, эхоскопические, иммуноферментные, морфологические и математико-статистические методы исследования. Контрольную группу составили 30 здоровых женщин. Консервативное лечение проведено у 98 больных, которые методом рандомизации были разделены на 2 группы. В основную группу вошли пациентки, получавшие б-2в ИФН - лаферобион по 1 млн.ед. вместе с гестагенами в течение 3-х месяцев. Контроль эффективности проводился через 3 и 6 месяцев. В группу сравнения вошли пациентки, получающие лечение только прогестагенами в том же режиме. Изолированная ЛМ диагностирована у 33,9% пациенток, у 66,1% женщин выявлена сочетанная патология, связанная с гиперплазией эндо- и миометрия. При этом ГЭ - у 38,1%, диффузные формы аденомиоза - у 27,4%, у 10,1% пациенток выявлены сочетание ЛМ с ГЭ и аденомиозом. Сочетанная патология матки встречается как при симпоматических, так и бессимптомных ЛМ с одинаковой частотой. При больших размерах ЛМ частота сочетанных гиперплазий эндо- и миометрия выявлена в 2,5 раза чаще.

При ЛМ 7-9 недель концентрация ИФНб в крови была существенно ниже, чем у здоровых женщин. Однако продукция ИФНб статистически значимо увеличивалась при росте опухоли более 10 недель. Содержание ФНОб, ИЛ-4, ИЛ-8 в крови достоверно превышало контрольные показатели, однако их уровни не зависели от роста опухоли. Продукция ИФНб не изменялась в ПЖ при больших размерах опухоли в отличие от сыворотки крови. В ПЖ наиболее высоким было содержание ИЛ-8 при объеме матки 14-17 недель, которое составило 408,2±71,3 пг/мл. Резкий подъем уровня ФНОб в ПЖ отмечен при увеличении ЛМ до 10-13 недель. Наоборот, содержание ИЛ-4 в ПЖ достоверно снижается, несмотря на увеличение размеров опухоли. При миоме 7-9 недель уровень ИЛ-4 составил 238,7±16,5 пг/мл, не имея отличий от сывороточного показателя, а при увеличении матки до 14-17 недель ИЛ-4 уменьшился в 1,7 раза по сравнению с исходным, составив 139,5±43,8 пг/мл.

У пациенток с ЛМ установлены изменения местного иммунитета и в зависимости от локализации миоматозных узлов. Выявлены достоверные отличия в содержании в ПЖ ФНОб и ИЛ-8, при этом уровни ИФНб не отличались. Содержание ФНОб в ПЖ у больных с интрамуральной ЛМ было в 8,5 раз выше по сравнению с субмукозной и в 1,9 раза выше уровня при субсерозной локализации. Наиболее высокие уровни ФНОб и ИЛ-4 в кровотоке МА установлены при субсерозной локализации узлов (189,3±27,9 пг/мл и 226,1±14,2 пг/мл, соответственно). Достоверно возрастает концентрация ИФНб при всех локализациях по сравнению с контрольным значением, однако различий в зависимости от локализации узла не установлено. Концентрация ИЛ-8 в кровотоке МА была максимальной у пациентов с интрамуральной ЛМ (476±89,1 пг/мл) в сравнении с субмукозной (172,4±38,8 пг/мл) и субсерозной ЛМ (76,9±14,7 пг/мл).

Уменьшение объема миоматозной матки при использовании ИФН-терапии произошло в среднем на 8%, выявлено достоверное уменьшение среднего объема наибольшего узла на 15,6%. Частота мено- и метроррагий после лечения снизилась в 2,7 раза у женщин. Тяжелое течение ЛМ с оценкой более 7 баллов отметило в 3,3 раза меньшее число женщин после лечения. Наибольшая эффективность консервативного лечения наблюдалась при использовании лаферобиона у пациенток в возрасте от 41 до 55 лет. Клинико-патогенетический эффект составил 91,9% через 3 мес. и 95,2% через 6 мес. При этом клиническая эффективность терапии увеличивается при размере матки не более 8 недель, пременопаузальном возрасте женщины и при сочетании ЛМ с ГЭ.

Ключевые слова: лейомиома матки, цитокины, ФНОб, альфа-интерферон, гиперплазия эндометрия, лечение.

Summary

Shelygin M.S. Clinical and pathogenetic substantiation of using б2в interferon in treatment of patients with leiomyoma uteri. - Manuscript.

Thesis for getting a degree of Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.01. - Obstetrics and Gynecology. - National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupik of Ukraine Ministry of Health , Kyiv, 2007. The thesis covers the problems of optimizing conservative therapy of patients with leiomyoma uteri by scientific substantiation of using б-2в interferon and evaluating its clinical effectiveness on the grounds of investigation of some clinical cytokine mechanisms of leiomyoma pathogenesis. In this connection 168 patients with different leiomyoma types and 30 healthy women were examined. 33,9% patients were diagnosed isolated leiomyoma, 66,1% - leiomyoma in combination with endo- and myometrium hyperplasia. There was shown the correlation of variants of leiomyoma clinical course with production of TNF-б, IL-8, IL-4, б-interferon in systemic and regional blood flow. In case of the combination of leiomyoma with endometrium hyperplasia and adenomyosis the level of TNF-б and б-interferon is reduced in blood by a factor of 2,8 and 8,1. The б-interferon level in blood serum of less than 30 picograms per ml. is a diagnostic criterion of the combination of leiomyoma with endometrium hyperplasia and adenomyosis. It was proved that TNF-б, IL-8, IL-4 concentration was rising sharply. The highest levels of TNF-б, IL-8, IL-4 were discovered in cases of intramural nods localization. Scientifically proved б-interferon therapy of patients with leiomyoma uteri allowed to decrease TNF-б level in blood by a factor 6, reduce the symptoms severity by a factor 3,3, achieve clinical and pathogenetic effectiveness in 90,4% cases.

Key words: leiomyoma, cytokines, TNFб, б-interferon, endometrium hyperplasia, treatment.

Размещено на Allbest.ru