Алкогольное поражение печени
Роль и значение цинксодержащих ферментов в процессе окисления этанола. Исследование метаболизма и токсичности ацетальдегида в разных тканях организма человека. Особенности окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле и начальных стадиях алкоголизма.
Рубрика | Медицина |
Вид | реферат |
Язык | русский |
Дата добавления | 08.10.2014 |
Размер файла | 135,9 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Алкогольное поражение печени
Катаболизм этилового спирта осуществляется главным образом в печени.
Здесь окисляется от 75% до 98% введённого в организм этанола.
Окисление алкоголя - сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические процессы клетки. Превращение этанола в печени осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита - ацетальдегида.
А) Окисление этанола NAD-зависимой алкогольдегидрогеназой.
Основную роль в метаболизме этанола играет цинксодержащий NAD+- зависимый фермент - алкогольдегидрогеназа, локализующаяся в основном в цитозоле и митохондриях печени (95%). В ходе реакции происходит дегидрирование этанола, образуются ацетальдегид и восстановленный кофермент NADH.
Рис. 1. - Метаболизм этанола:
Где:
1 - окисление этанола NAD+ - зависимой алкогольдегидрогеназой (АДГ);
2 - МЭОС - микросомальная этанолокисляющая сисгема;
3 - окисление этанола каталазой.
Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида.
Рассмотрим формулу для проверки соотношения NADH и NAD+ в клетке:
С2Н5ОН + HAD+ - СН3СНО + NADH + H+
Фермент алкогольдегидрогеназа - димер, состоящий из идентичных или близких по первичной структуре полипептидных цепей, кодируемых аллелями одного гена. Существуют 3 изоформы алкогольдегидрогеназы (АДГ): АДГ1, АДГ2, АДГ3, различающиеся по строению протомеров, локализации и активности. Для европейцев характерно присутствие изоформ АДГ1 и АДГ3. У некоторых восточных народов преобладает изоформа АДГ2, характеризующаяся высокой активностью, это может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т. е., он не является индуцируемым ферментом.
Б) Окисление этанола при участии цитохром Р450 - зависимой микросомальной этанолокисляющей системы системы.
Цитохром Р450-зависимая микросомальная этанолокисляющая сисгема (МЭОС) локализована в мембране гладкого ЭР гепатоцитов. МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется этанолом, другими спиртами, лекарствами типа барбитуратов и приобретает существенное значение при злоупотреблении этими веществами. Этот путь окисления этанола происходит при участии одной из изоформ Р450 - изофермента Р450 II E1. При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50-70% за счёт гипертрофии ЭР и индукции цитохрома Р450 II E1:
С2Н5ОН + NADPH + Н+ + О2 > СН3СНО + NADP+ + 2Н2О
Кроме основной реакции, цитохром Р450 катализирует образование активных форм кислорода (О2-, Н2О2), которые стимулируют ПОЛ в печени и других органах.
В) Окисление этанола каталазой.
Второстепенную роль в окислении этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах цитоплазмы и митохондрий клеток печени. Этот фермент расщепляет примерно 2% этанола, но при этом утилизирует пероксид водорода:
СН3СН2ОН + Н2О2 > СН3СНО + 2Н2О
Г. Метаболизм и токсичность ацетальдегида.
Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами: FAD -зависимой альдегидоксидазой и NAD+ -зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ):
СН3СНО + О2 + H2O > СН3СООН + Н2О2
Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента алъдегидоксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, пероксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации ПОЛ.
Другой фермент ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) окисляет субстрат при участии кофермента NAD+:
СН3СНО + Н2О + NAD+ > СН3СООН + NADH + H+
Полученная в ходе реакции уксусная кислота активируется под действием фермента ацетил-КоА-синтетазы. Реакция протекает с использованием кофермента А и молекулы АТФ. Образовавшийся ацетил-КоА, в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации окса-лоацетата в митохондриях гепатоцитов, может "сгорать" в ЦТК, идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел. В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ.
Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка желудка и кишечника) и в компартментах клетки. Например, изоформа АлДГ, локализованная в митохондриях гепатоцитов, обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, чем цитозольная форма фермента.
Ферменты, участвующие в окислении этанола, - алкогольдегидрогеназа и АлДГ по разному распределены: в цитозоле - 80%/20% и митохондриях - 20%/80%. При поступлении больших доз алкоголя (более 2 г/кг) из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле резко повышается концентрация последнего. Ацетальдегид - очень реакционно-способное соединение, он неферментативно может ацетилировать SH-, NH2- группа белков и других соединений в клетке и нарушать их функции. В модифицированных (ацетилированных) белках могут возникать "сшивки", нехарактерные для нативной структуры (например, в белках межклеточного матрикса - эластине и коллагене, некоторых белках хроматина и липопротеинов, формирующихся в печени).
Ацетилирование ядерных, цитоплазматических ферментов и структурных елков приводит к снижению синтеза экспортируемых печенью в кровь белков, например альбумина, который, удерживая Na+, поддерживает коллоидно-осмотическое давление, а также участвует в транспорте многих гидрофобных веществ в крови.
Нарушение функций альбумина в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны сопровождается поступлением в клетки по градиенту концентрации ионов натрия и воды, происходит осмотическое набухание этих клеток и нарушение их функций. Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/NAD+, что снижает активность NAD+ - зависимых ферментов в цитозоле и менее значительно в митохондриях. Равновесие следующей реакции смещается вправо:
Дигидроксиацетонфосфат + NADH + Н+ - Глицерол-3-фосфат + NAD+ Пируват + NADH + Н+ - Лактат + NAD+
Восстановление дигидроксиацетонфосфата, промежуточного метаболита гликолиза и глюконеогенеза, приводит к снижению скорости глюконеогенеза. Образование глицерол-3-фосфата повышает вероятность синтеза жира в печени. Увеличение концентрации NADH по сравнению:
NAD + (NADH > NAD+)
- замедляет реакцию окисления лактата, увеличивается соотношение лактат/пируват и ещё больше снижается скорость глюконеогенеза. В крови возрастает концентрация лактата, это приводит к гиперлактацидемии и лактоацидозу. NADH окисляется ферментом дыхательной цепи NADH-дегидрогеназой. Возникновение трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране не приводит к синтезу АТФ в полном объёме. Этому препятствует нарушение структуры внутренней мембраны митохондрий, вызванное мемб-ранотропным действием этилового спирта и повреждающим действием ацетальдегида на мембраны. Можно сказать, что ацетальдегид опосредованно активирует ПОЛ, так как связывая SH-группы глутатиона, он снижает количество активного (восстановленного) глутатиона в клетке, который необходим для функционирования фермента глутатионпероксидазы, участвующего в катаболизме Н2О2. Накопление свободных радикалов приводит к активации ПОЛ мембран и нарушению структуры липидного бислоя.
Рисунок 2. - Эффекты этанола в печени:
Где:
1 > 2 > 3 - окисление этанола до ацетата и превращение его в ацетил-КоА (1 - реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 - реакция катализируется АлДГ).
Скорость образования ацетальдегида (1)часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (2), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH, образованного в реакциях окисления этанола (1, 2), ингибирует глюконеогенез (6). Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК, ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8). Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.
На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК - основной источник энергии для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, требует участия NADPH, который образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле. Из жирных кислот и глицерол-3-фосфата образуются ТАГ, которые в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Повышенная продукция ЛПОНП печенью приводит к гипертриацилглицеролемии. При хроническом алкоголизме снижение синтеза фосфолипидов и белков в печени, в том числе и апобелков, участвующих в формировании ПОНП, вызывает внутриклеточное накопление ТАГ и ожирение печени.
Однако в период острой алкогольной интоксикации, несмотря на наличие большого количества ацетил-КоА, недостаток оксалоацетата снижает скорость образования цитрата. В этих условиях избыток ацетил-КоА идёт на синтез кетоновых тел, которые выходят в кровь. Повышение в крови концентрации лактата, ацетоуксусной кислоты и в-гидроксибутирата служит причиной метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации. Как уже было сказано ранее, реакция образования ацетальдегида из этанола протекает под действием алкогольдегидрогеназы.
Поэтому при повышении концентрации ацетальдегида и NADH в клетках печени направление реакции меняется - образуется этанол. Этанол - мембранотропное соединение, он растворяется в липидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами. Этанол может проходить через мембраны в межклеточное пространство и кровь и далее в любую клетку организма.
Д) Влияние этанола и ацетальдегида на метаболизм ксенобиотиков и лекарств в печени.
Характер влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков и лекарств зависит от стадии алкогольной болезни: начальная стадия алкоголизма, хронический алкоголизм или острая форма алкогольной интоксикации.
Микросомальная этанолокисляющая сисгема (МЭОС) наряду с метаболизмом этанола участвует в детоксикации ксенобиотиков и лекарств. На начальной стадии алкогольной болезни биотрансформация лекарственных веществ протекает более активно вследствие индукции ферментов системы. Этим объясняют феномен лекарственной "устойчивости". Однако при острой интоксикации этиловым спиртом тормозится био-трансформация лекарственных веществ. Этанол конкурирует с ксенобиотиками за связывание с цитохромом Р450П E1, вызывая гиперчувствительность (лекарственную "неустойчивость") к некоторым принятым одновременно с ним лекарственным препаратам. фермент ацетальдегид алкоголизм
Кроме того, у людей, страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдают избирательную индукцию изоформы Р450II E1 и конкурентное ингибирование синтеза других изоформ, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков и лекарств. При злоупотреблении алкоголем индуцируется также синтез глюкуронилтрансфераз, но снижается образование УДФ-глюкуроната. Алкогольдегидрогеназа обладает широкой субстратной специфичностью и может окислять разные спирты, в том числе и метаболиты сердечных гликозидов - дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкуренция этанола с сердечными гликозидами за активный центр алкогольдегидрогеназы приводит к снижению скорости биотрансформации этой группы лекарств и повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя.
Повышение концентрации ацетальдегида вызывает целый ряд нарушений в структуре белков (ацетилирование), мембран (ПОЛ), модификацию глутатиона, необходимого для одного из самых важных ферментов обезвреживания ксенобиотиков - глутатионтрансферазы и фермента антиоксидазной защиты глутатионпероксидазы.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что алкогольное поражение печени сопровождается нарушением важнейшей функции этого органа - детоксикационной.
Литература
1. Т.С. Сейтембетов и др., «Биохимия в вопросах и ответах».
2. А.Я. Николаев, «Биологическая химия».
3. Т.Т. Березв, Б.Ф. Коровкин, «Биологическая химия».
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Схема метаболизма этанола, значение печени в данном процессе. Причины и механизмы алкогольного повреждения печени, скорость и степень ее самовосстановления. Факторы, способствующие развитию алкогольной болезни печени. Острая алкогольная интоксикация.
курсовая работа [319,8 K], добавлен 06.11.2010Общая характеристика болезней печени. Токсическая дистрофия печени человека. Этиология и патогенез, патологическая анатомия по стадиям, осложнения, исходы. Роль пункционной биопсии печени в диагностике гепатитов. Медикаментозное поражение печени.
реферат [34,4 K], добавлен 25.05.2014Гипносуггестивная терапия и особенности ее гипноанализа. Стадии развития алкоголизма как заболевания. Развитие научных представлений о природе гипноза и методах его применения в медицине. Использование аутогенной тренировки при воздействии на психику.
курсовая работа [34,0 K], добавлен 01.10.2016Понятие и классификация ферментов (энзимов). Их общие и отличные от неорганических катализаторов свойства, белковая природа. Катализируемые ими реакции. Виды изоферментов и их роль в обмене веществ. Относительная активность ферментов в тканях человека.
презентация [1,8 M], добавлен 11.11.2016Особенности воздействия алкоголя на организм человека. Основные факторы, определяющие степень тяжести отравления. Состояние алкогольного опьянения. Лекарственные препараты от алкогольной интоксикации организма. Первая помощь при отравлении алкоголем.
реферат [53,4 K], добавлен 11.08.2016Головной мозг как главный регулятор всех жизненных функций организма. Строение сердца человека. Роль и значение печени и почек в жизнедеятельности организма человека. Влияние табачного дыма на легкие. Воздействие наркотиков на центральную нервную систему.
презентация [2,9 M], добавлен 19.02.2016Свойства этанола и процессы окисления его до ацетальдегида. Действие спирта на кровеносные сосуды, мышечные артериолы и сосуды головного мозга. Клинические признаки алкогольной интоксикации и необходимость распознавания наличия алкогольной зависимости.
доклад [21,7 K], добавлен 18.06.2009Ферментативная система биотрансформации ксенобиотиков. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и патология. Анализ роли полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в детерминации бронхиальной астмы и туберкулеза.
диссертация [245,8 K], добавлен 15.01.2009Рассмотрение основных факторов риска лекарственного взаимодействия. Анализ индукторов микросомальных ферментов печени: фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Знакомство с особенностями взаимодействия лекарственных средств при выведении из организма.
презентация [243,0 K], добавлен 20.10.2013Анализ ведущих симптомов при поражении печени и их дифференциальная диагностика. Поражение органов кроветворения (миелопролиферативные заболевания). Основания для постановки диагноза "Цирроз печени токсической этиологии, стадия сформировавшегося цирроза".
история болезни [38,4 K], добавлен 14.12.2010Строение печени и ее функции в организме человека. Классификация цирроза печени. Основные методы исследования в гистологии. Алгоритм действий приготовления гистологического препарата. Выявление цирроза печени на основании гистологического исследования.
дипломная работа [3,4 M], добавлен 29.06.2015Классификация и распространение углеводов, их значение для жизнедеятельности человека. Использование рефрактометрии в анализе глюкозы. Анализ глюкозы как альдегидоспирта, влияние щелочей, окислителей и кислот на препараты. Стабилизация растворов глюкозы.
курсовая работа [690,1 K], добавлен 13.02.2010Системные проявления при гепатитах, формы течения. Особенности острого вирусного гепатита А. Алкогольные поражения печени. Эволюция острой циклической формы. Гепатотропные вирусы, вызывающие поражение печени. Постнекротический цирроз печени при сифилисе.
презентация [6,1 M], добавлен 20.11.2014Опасность неумеренного употребления спиртных напитков в дозах, вызывающих алкогольное опьянение. Формирование психической и физической зависимости от алкоголя, развитие функциональных нарушений организма. Симптомы, течение, стадии и лечение болезни.
реферат [28,9 K], добавлен 05.06.2010Характеристика сестринского ухода при заболеваниях печени. Строение печени, ее функции, расположение и размеры. Анализ особенностей сестринского процесса в реабилитационном процессе больных с заболеванием печени. Организация исследования и его результаты.
дипломная работа [5,1 M], добавлен 28.05.2015Рассмотрение общего влияния поджелудочной железы на физиологическую активность органов и систем организма человека. Изучение влияния гипофиза, поджелудочной и околощитовидных желез, надпочечников; их роль в регуляции минерального обмена в тканях зуба.
презентация [241,4 K], добавлен 04.11.2014Отклонения в концентрации и составе липопротеидных фракций крови - нарушения метаболизма липидов в печени, жировой и мышечной тканях. Атеросклероз: этиология, патогенез. Регуляции содержания холестерина в клетке. Принципы лечения и профилактики атеросклер
реферат [28,0 K], добавлен 22.01.2010Особенности всасывания, распределения в тканях организма, выведения лекарств и препаратов. Роль белков в фармакокинетике (транспорте) ионов и молекул. Транспортные свойства мембраны, свойства и механизмы диффузии. Характеристика фагоцитоза и пиноцитоза.
презентация [965,9 K], добавлен 26.07.2013Понятие и особенности детского алкоголизма, его исследование в разных странах. Пути протекания детского алкоголизма, психология приобщения к алкоголю, влияние алкоголя на организм ребёнка. Психотерапия как метод лечения от детской алкогольной зависимости.
курсовая работа [257,1 K], добавлен 19.10.2008Основной синдром алкоголизма. Три стадии развития алкоголизма. Алкогольные психозы. Алкогольный делирий. Алкогольный галлюциноз. Хронические алкогольные психозы. Алкогольный бред ревности. Алкогольное недоумие. Алкогольные энцефалопатии.
лекция [7,2 K], добавлен 25.02.2002