Виды и этапы валидации. Биофармация и фармакокинетика

Размещено на http://allbest.ru

1. Виды и этапы валидации. Квалификация и валидация процессов

Валидация является широким и обобщающим понятием, направленным на демонстрирование степени гарантии качества выпускаемой продукции путем тестирования технологических процессов, инженерных систем, оборудования, производственных помещений, методик контроля и др. Этот процесс логично взаимосвязан и перекликается с многими фундаментальными науками (химия, физика, математика и др.) которые позволяют более детально рассматривать свойства лекарственных средств, сырья из которого они изготавливаются, стадии обработки до получения готового продукта, и помогают выявить и оценить наиболее критичные операции, несоответствия в которых повлекут за собой непоправимые последствия, тем самым предупреждая появление на рынке некачественного лекарственного средства.

Валидация- это действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики, доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам (ЕС руководство по GMP).

Частные случаи валидации, определение которых приводится в GMP:

Квалификация - действия, которые подтверждают, что конкретное оборудование работает правильно и действительно приводит к ожидаемым результатам. (ЕС руководство по GMP).

Валидация методик - документированное подтверждение того, что утвержденная методика контроля пригодна для применения при производстве и контроле качества лекарственных средств.

Валидация очистки - документированное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такой уровень чистоты оборудования, который необходим для производства лекарственных средств.

Валидация процесса - документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами, производя лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным требованиям к продукции и ее качеству.

Как мы видим, квалификация является более узким понятием, в отличии от валидации, и определяет отдельное направление, которое относится к тестированию параметров инженерных систем, производственных помещений, технологического и лабораторного оборудования, и других технических средств на соответствие требованиям GMP и других нормативных документов регламентирующих безопасный выпуск лекартсвенных средств требуемого качества.

Стадии квалификации:

Квалификация проекта - это процесс документального подтверждения того, что проект производства (инженерной системы, оборудования, склада и др.) соответствует заданию на проектирование и требованиям GMP.

Квалификация монтажа - документальное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или измененных) выполнен в соответствии с проектом и другой технической документацией.

Квалификация функционирования - документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или измененные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями, во всех режимах работы.

Квалификация эксплуатации - документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование в комплексе работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с промышленным регламентом, технологическими инструкциями и спецификацией на продукт.

Виды валидации процесса:

Перспективная валидация - валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации.

Сопутствующая валидация- валидация, которая проводится в ходе серийного производства продукции, предназначенной для продажи.

Ретроспективная валидация- аттестация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на полученных данных о производстве и контроле серий продукции.

Повторная валидация (ревалидация) - повторение первичной валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), выполненные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции.

Повторная валидация (ревалидация) проводится:

в плановом порядке в сроки, устанавливаемые предприятием в Отчете о проведении валидации.

до возобновления производства в случаях изменения документации и/или условий производства, которые могут повлиять на качество полупродукта и готового продукта. Объем валидационных работ определяется предприятием исходя из внесенных изменений.

2 Биофармация и фармакокинетика. Биофармацевтические факторы

Биофармация -- раздел фармацевтической науки, который изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. Этим словом удачно и достаточно полно определен комплекс зависимостей, связывающий между собой лекарственное вещество и лечебный (профилактический) эффект приготовленного лекарственного препарата.

Фармакокинетика изучает влияние организма на лекарственное вещество, пути его поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарств из организма.

Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм изучает роль фармацевтических факторов, исследует биологическую доступность препаратов и методы ее определения; разрабатывает методы определения лекарственных веществ в биологических жидкостях; изучает фармакокинетику препаратов в зависимости от содержания действующего (лекарственного) вещества в крови и других биологических жидкостях.

Тщательные исследования процессов всасывания лекарственных веществ показали, что на терапевтическую активность (эффективное высвобождение лекарственных веществ) особое влияние оказывают следующие факторы, которые названы биофармацевтическими:

Химическая природа лекарственного вещества (например, соль, кислота, комплексные соединения). Проведенные исследования показали, что химическая модификация вещества значительно сказывается на кинетике всасывания и высвобождения его из организма. Она обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Кинетика высвобождения и всасывания во многом обусловлена характером лекарственного вещества. Одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного вещества в разных химических состояниях. В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества.

Вспомогательные вещества, их природа, количество. Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные вещества, их природа и количество. Являясь своеобразной матрицей для активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному, и во всех случаях применения так или иначе воздействуют на систему «лекарственное вещество--организм». Они могут усиливать, снижать или изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин (комплексообразование, адсорбция, молекулярные реакции и т.д.), которые способны резко изменить скорость и полноту всасывания действующихвеществ.

Физическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размер частиц, распределение частиц по размерам, пористость, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.). Оно оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Многочисленными исследованиями установлены точные количественные характеристики зависимости между скоростью и полнотой всасывания лекарственных веществ и их концентрацией и размером частиц. Такая тривиальная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакологическому эффекту лекарства: с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях.

Влияние одновременно принятых медикаментов. Этот фактор является немаловажным, так как может привести к летальному исходу пациента. Поэтому в последнее время все большее внимание уделяется оценке возможности одновременного принятия нескольких лекарственных препаратов с учетом особенностей организма пациента.

Установление точной дозировки.

Фармацевтическая технология во многом обусловливает качество препарата, в том числе его терапевтическую эффективность. Процесс превращения исходных лекарственных веществ в лекарственный препарат -- это, прежде всего, технологический процесс. Способ получения лекарственных препаратов во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическуюэффективность.

Выбор способа гранулирования при получении таблеток обусловливается сохранностью многих лекарственных веществ в готовой лекарственной форме. Распространенной стадией технологического процесса является влажная грануляция с последующей сушкой, при которой наблюдаются изменения поверхностных и дезинтегрирующих свойств таблеток: дисперсности, прочности, растворения. При влажной грануляции часто имеют место деструктивные процессы типа гидролиза, окисления, изомерии. Величина давления, создаваемого при изготовлении таблеток, определяет не только физико-химические свойства (например, прочность), но и способность их распадаться и высвобождать лекарственное вещество.

Вид лекарственной формы и пути введения. Этот фактор оказывает влияние на скорость всасывания лекарственных веществ, их концентрацию в биожидкостях, характер распределения в тканях и органах. Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарства в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит лекарство до того, как оно попадает в кровь. При ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло, минуя печень, иные лекарственные вещества при пероральном пути введения подвергаются химическому воздействию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного вещества при ректальном пути введения больше, чем при пероральном применении. При выборе пути введения учитывается также, какой характер действия ожидается от лекарственного вещества (преимущественно местное или общее -- на весь организм). Все эти вопросы находят должное освещение при разборе элементов фармакокинетики.

Определение роли физиологических факторов,свойственных отдельным лицам. валидация лекарственный дозировка вспомогательный

В каждом случае изготовления препарата должны быть подобраны фармацевтические факторы с учетом всестороннего их влияния на активные и побочные реакции лекарственного вещества. Следует применять только те вещества, те технологические процессы, создавать те лекарственные формы, которые будут обеспечивать получение терапевтически адекватных препаратов с требуемой активностью.

3. Качественный экспресс-анализ лекарственных форм

Необходимым условием анализа лекарств в аптеках является быстрота выполнения анализа, в связи с этим методы анализа должны быть просты, не требовать сложного оборудования, затрата лекарства и реактивов должна быть минимальной (0,5-2 мл жидкой лекарственной формы или 0,05-0,1 г порошка), чтобы отпадала необходимость в повторном изготовлении лекарства. Этим требованиям отвечает химический экспресс-анализ, который среди других видов внутриаптечного контроля занимает ведущее место.

Качественный экспресс-анализ проводится капельным методом в маленькой фарфоровой чашечке, на предметном стекле или фильтровальной бумаге. Фильтровальную бумагу кладут на стекло, в капилляр набирают раствор исследуемого вещества и, прикладывая его к фильтровальной бумаге, выпускают из него жидкость. Из другого, более крупного капилляра в центр на образовавшееся пятно исследуемого вещества выпускают соответствующий реактив, в результате на фильтровальной бумаге появляется окраска (продукт взаимодействия исследуемого вещества с реактивом).

При использовании крепких кислот и щелочей реакции рекомендуется проводить на предметном стекле, так как крепкие кислоты и щелочи разрушают бумагу. Часто для качественных реакций используют реактивные бумажки, пропитанные соответствующими реактивами и высушенные. Например, реактивные бумажки, пропитанные раствором сульфата меди, служат для идентификации сульфаниламидных препаратов, карбоновых кислот, барбитуратов.

Количественный экспресс-анализ выполняется с применением объемных методов исследования, отличающихся необходимой точностью, простотой и быстротой выполнения.

При анализе порошков из приготовленной порошковой массы отвешивают на весах 0,05-0,1 г с таким расчетом, чтобы на титрование ушло 1-2 мл титрованного раствора.

При анализе жидкостей к 1-2 мл испытуемого раствора прибавляют 1-2 капли индикатора и титруют 0,1 или 0,05 н соответствующим титрантом.

При анализе концентрированных растворов на титрование 1 мл должно быть израсходовано сравнительно большое количество титрованного раствора, поэтому концентрированные растворы предварительно разбавляют.

Для количественного определения ингредиентов в мазях навеску берут на пергаментной бумаге и помещают в колбу, куда добавляют 3-5 л спирта или эфира. По растворении мазевой основы полученный раствор титруют.

Обработка результатов анализа в зависимости от решаемой задачи осуществляется по нескольким расчетным формулам. За основные обозначения наименований величин, вводимых в формулу, берутся обозначения, рекомендуемые ГФ Х, а именно: V - объем раствора, мл; а - масса препарата, г; К - поправочный коэффициент к титрованному раствору; Т - титр стандартного раствора по определяемому веществу, г/мл; С - концентрация растворов в процентах, граммах или миллиграммах в 1 мл.

Применяют следующие формулы:

Содержание вещества в процентах (Х) в порошке или мазях:

Содержание вещества в процентах (Х) в растворе:

Содержание вещества в граммах (Х) в порошках, таблетках или микстурах:

4 Физические методы установления подлинности лекарственных веществ.

Испытание на подлинность - это подтверждение идентичности анализируемого лекарственного вещества (лекарственной формы), осуществляемое на основе требований Фармакопеи или другой НД. Испытания выполняют физическими, химическими и физико-химическими методами.

Подлинность ЛВ подтверждают показатели: описание внешнего вида, его физические свойства, физические константы и растворимость в различных растворителях. Они дают ориентировочную характеристику испытуемого ЛВ.

Физические свойства твердых ЛВ оценивают по форме кристаллов или по виду аморфного вещества, его устойчивости к свету, кислороду, содержащемуся в воздухе, гигроскопичности и степени выветривания, запаху, цвету, степени белизны. Степень белизны ЛВ оценивают на спектрофотомерах СФ-18 по спектру отражения образца при его освещении белым светом. Для жидкостей устанавливают цвет, запах, летучесть, подвижность, воспламеняемость.

Температуру кипения устанавливают для жидких ЛВ. Это температура, при которой жидкость превращается в пар.

Температура плавления - это температура, при которой вещество переходит из твердого состояния в жидкое. Под температурой плавления понимают интервал температур между началом плавления (появление первой капли жидкости) и концом плавления (полным переходом вещества в жидкое состояние). Температура плавления - постоянная характеристика для индивидуального ЛВ. В присутствии даже небольшого количества примесей она изменяется, что используется для подтверждения степени чистоты ЛВ. Для ЛВ, неустойчивых при нагревании устанавливают температуру разложения, т.е. температуру, при которой происходит резкое изменение вещества (вспенивание).

Температура затвердевания - наиболее высокая температура, при которой в течение короткого времени происходит переход из жидкого в твердое состояние.

Растворимость - свойство газообразных, жидких и твердых веществ переходить в растворенное состояние. Растворимость при постоянной температуре является одной из основных характеристик, с помощью которой подтверждают доброкачественность большинства ЛВ. Для обозначения растворимости приняты условные термины, указывающие количество растворителя (мл), необходимое для растворения 1 г ЛВ. Различают очень легко растворимые (до 1 мл), легко растворимые (от 1 до 10), растворимые (от 10 до 30), умеренно растворимые (от 30 до 100), мало растворимые (от 100 до 1000), очень мало растворимые (от 1000 до 10000), практически нерастворимые (более 10000 мл).

Плотностью называют массу единицы объема вещества (массу 1 см3) при стандартной температуре (обычно 200С). Определение плотности проводят с помощью пикнометра в тех случаях, когда следует установить эту константу с точностью до 0,001, или ареометра (в случае определения плотности с точностью до 0,01).

Вязкость - свойство текучих тел (жидкостей) оказывать сопротивление перемещению одной их части относительно другой при определенной температуре. Для подтверждения качества жидких ЛВ, имеющих вязкую консистенцию, обычно определяют относительную вязкость, принимая вязкость воды за единицу.

Методика определения растворимости состоит в том, что навеска ЛВ вносится в отмеренный объем растворителя и непрерывно перемешивается в случае необходимости до 10 минут при 200С. Растворившимся ЛВ считают в том случае, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не наблюдается частиц вещества.

5. Стандартизация и обеспечение качества лекарственных средств. Виды государственных стандартов

Под стандартизацией качества продукции понимают процесс установления и применения стандартов. Стандартом называют эталон или образец, принимаемый за исходный, для сопоставления с ним других аналогичных объектов. Стандарт как нормативный документ устанавливает комплекс норм или требований к объекту стандартизации. Применение стандартов способствует улучшению качества продукции.

В Российской Федерации установлены следующие категории нормативных документов НД: Государственные стандарты (ГОСТ), отраслевые стандарты (ОСТ), республиканские стандарты (РС.Т) и технические условия (ТУ). Стандартами на ЛС являются ФС, ТУ, регламентирующие их качество, а также производственные регламенты, нормирующие их технологию. ФС - нормативные документы, определяющие комплекс норм качества и методы их определения. Эти документы обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность ЛС, а также постоянство и единообразие их производства независимо от серии. Основным документом, нормирующим качество выпускаемых в нашей стране лекарств, является Государственная фармакопея (ГФ). Нормативными документами, отражающими дополнительные технические требования к производству, контролю, хранению, маркировке, упаковке, транспортировке ЛС, являются отраслевые стандарты (ОСТы).

С июня 2000 г. в России введен в действие отраслевой стандарт «Правила организации производства и контроля качества ЛС». Это стандарт, идентичный международным правилам GМР.

Кроме указанного стандарта, обеспечивающего получение качественных ЛС, введен в действие стандарт, нормирующий качество ЛС, регламентирующий порядок создания новой и совершенствования действующей нормативной документации на ЛС. Он утвержден МЗ РФ 1 ноября 2001 г. (приказ №388), зарегистрирован Минюстом РФ 16 ноября 2001 г. и представляет собой отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». Ранее действовавший стандарт ОСТ 42-506-96 утратил свою силу.Цель создания отраслевого стандарта - установление категорий и единого порядка разработки, изложения, оформления, экспертизы, согласования, обозначения и утверждения стандартов качества ЛС. Требования данного стандарта являются обязательными для организаций-разработчиков, предприятий-изготовителей ЛС, организаций и учреждений, осуществляющих экспертизу стандартов качества отечественных ЛС, независимо от ведомственной принадлежности, юридического статуса и форм собственности.

Во вновь утвержденном ОСТе произведено изменение категорий стандартов качества ЛС. Стандарт качества лекарственного средства - это нормативный документ (НД), содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества ЛС. Он должен обеспечивать разработку эффективного и безопасного ЛС.

Новый ОСТ предусматривает наличие двух категорий стандартов качества:

Государственные стандарты качества лекарственных средств (ГСКЛС), к которым относятся: общая фармакопейная статья (ОФС) и фармакопейная статья (ФС);

Стандарт качества (СКЛС); фармакопейная статья предприятия (ФСП).

Содержание указанных стандартов отличается друг от друга.

ОФС содержит основные общие требования к лекарственной форме или описание стандартных методов контроля ЛС. ОФС включает перечень нормируемых показателей и методов испытаний конкретной ЛФ или описание методов анализа ЛС, требования к реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

ФС содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства (с учетом его ЛФ), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопей.

Лекарственное лечение неразрывно связано с лекарственной формой. В связи с тем, что эффективность лечения зависит от лекарственной формы, к ней предъявляются следующие общие требования:

соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной ЛФ и соответствующая фармакокинетика;

равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования;

стабильность в процессе срока хранения;

соответствие нормам микробной контаминации, при необходимости консервирования;

удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса;

компактность.

ОФС и ФС разрабатываются и пересматриваются через 5 лет Научным центром экспертизы и государственного контроля ЛС, а на иммунобиологические препараты - Национальным органом контроля МИБП.

ОФС и ФС составляют Государственную фармакопею (ГФ), которая издается Минздравом РФ и подлежит переизданию каждые 5 лет. Государственная фармакопея - это сборник государственных стандартов качества ЛС, имеющий законодательный характер.

6. Натрия тиосульфат: описание, физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

По агрегатному состоянию представляет собой бесцветные прозрачные кристаллы состава Na2S2O3•5H2O. Легко растворим в воде. В теплом сухом воздухе выветривается, во влажном воздухе слегка расплывается. При температуре около 500С плавится в кристаллизационной воде. Обладает сильными восстановительными свойствами и способностью к комплексообразованию.

Тиосульфат-ион обнаруживают по обесцвечиванию раствора йода, а также по образованию опалесценции (вследствие выделения серы) и появлению запаха (диоксида серы) при добавлении хлористоводородной кислоты:

С избытком раствора нитрата серебра образуется белый осадок тиосульфата серебра, который быстро разлагается, осадок при этом желтеет, затем буреет и, наконец, становится черным (вследствие образования сульфида серебра):



Подлинность натрия тиосульфата можно подтвердить реакцией с хлоридом железа (???). Образуется фиолетового цвета тиосульфат железа (???), постепенно обесцвечивающийся вследствие восстановления до солей железа (??):

Фармакопейный метод количественного определения натрия тиосульфата - йодометрия:

Избыточную каплю йода фиксируют с помощью крахмала (синее окрашивание).

Натрия тиосульфат хранят в хорошо укупоренной таре. Под действием света растворы натрия тиосульфата постепенно мутнеют из-за выделения серы.

Натрия тиосульфат применяют в качестве противотоксичного и десенсибилизирующего средства. При отравлениях цианидами после приема внутрь натрия тиосульфата (20-30 мл 10%-ного раствора) образуются менее токсичные тиоуанаты:

При отравлении солями тяжелых металлов (ртути, мышьяка, таллия, свинца) под воздействием натрия тиосульфата образуются малорастворимые сульфиды. Йод восстанавливается до йодидов. При аллергических заболеваниях натрия тиосульфат вводят внутривенно в виде 10-30%-ных растворов.

7. Натрия нитрит: описание, физические свойства, подлинность, количественное определение, применение

Натрия нитрит NaNO2 - белые или со слабо-желтым оттенком гигроскопические кристаллы. Легко растворим в воде, трудно растворим в этаноле. Водные растворы вследствие гидролиза имеют слабощелочную реакцию (рН = 9) и проявляют как окислительные, так и восстановительные свойства.

Натрия нитрит дает положительные реакции на ион натрия. Растворы натрия нитрита дают цветную реакцию с дифениламином в среде концентрированной серной кислоты. Вначале происходит необратимое окисление дифениламина в дифенилбензидин:

Затем молекула дифенилбензидина обратимо окисляется нитритом, нитратом до дифенилдифенохинондиимина (синее окрашивание):

Синее окрашивание при стоянии переходит в бурое, а затем в желтое.

От действия разведенной серной кислоты растворы натрия титрита разлагаются с выделением красно-бурых паров диоксида азота:



При действии на кристаллы антипирина двумя каплями разведенной хлороводородной кислоты и раствора натрия нитрита появляется зеленое окрашивание (нитрозоантипирин).

Количественное определение основано на восстановительных свойствах натрия нитрита при взаимодействии с избытком титрованного раствора перманганата калия в кислой среде:

Процесс протекает в течение 20 мин, после чего избыток перманганата калия определяют йодометрически (при добавлении йодида калия):

Натрия нитрит гигроскопичен, легко окисляется на воздухе, поэтому хранят его в темном месте, в хорошо укупоренных склянках из оранжевого стекла. При несоблюдении условий хранения он расплывается и желтеет вследствие выделения диоксида азота.

Натрия нитрит назначают внутрь (по 0,1-0,2 г на прием), подкожно и внутривенно (в виде 1%-ного раствора) как коронарорасширяющее средство при стенокардии.



8. Препараты соединений бора: описание, физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

В медицинской практике применяют лекарственные вещества кислоту борную и натрия тетраборат.

Натрия тетраборатNa2B4O7•10H2O - бесцветные, прозрачные, легко выветривающиеся кристаллы или белый кристаллический порошок.

Кислота борная H3BO3 - бесцветные, блестящие, жирные на ощупь чешуйки или мелкокристаллический порошок без запаха.

Оба лекарственных вещества растворимы в воде и этаноле, медленно - в глицерине. В кипящей воде их растворимость значительно улучшается.

Водные растворы кислоты бороной имеют слабокислую реакцию:

Водные растворы натрия тетрабората имеют щелочную реакцию (вследствие гидролиза):

Под действием сильных кислот происходит нейтрализация:

Эту реакцию используют для подготовки натрия тетрабората к испытанию на подлинность, а также для его количественного определения.

Подлинность соединений бора можно установить по реакции образования в присутствии этанола борноэтилового эфира:

Если затем смесь поджечь, она горит пламенем, окаймленным зеленым цветом.

Наиболее часто соединения бора идентифицируют с помощью куркумовой бумаги, которая от смачивания раствором кислоты бороной (буры) и хлороводородной кислоты окрашивается при высушивании в розовый или буровато-красный цвет, переходящий после обработки раствором аммиака в зеленовато-черный цвет. Установлено, что содержащееся в куркуме производное ацетилацетона - куркумин в енольной форме взаимодействует с кислотой борной, образуя розоцианин:

Для количественного определения соединений бора используют кислотные свойства растворов кислоты борной в глицерине и щелочные свойства водных растворов натрия тетрабората. При прямом титровании кислоты бороной щелочью образуется метаборат натрия, который в водных растворах сильно гидролизуется:

В результате гидролиза щелочная реакция наступает до точки эквивалентности. Поэтому для количественного определения используют способность кислоты борной образовывать с глицерином сильную одноосновную диглицериноборную кислоту, которую можно с достаточной точностью оттитровать щелочью, используя в качестве индикатора фенолфталеин:

Количественное определение кислоты бороной проводят в смеси (1 : 4) свежепрокипяченной воды (свободной от углекислого газа) и нейтрализованного (по фенолфталеину) глицерина при комнатной температуре. Для контроля полноты образования натриевой соли диглицеринобороной кислоты к концу титрования добавляют дополнительную порцию (10 мл) глицерина. Сохранение при этом розовой окраски свидетельствует о достижении эквивалентной точки. Если окраски исчезает, вновь добавляют глицерин и титрование продолжают. Добавление глицерина продолжают до тех пор, пока розовая окраска не перестанет исчезать.

Количественное определение натрия тетрабората выполняют методом нейтрализации (индикатор метиловый оранжевый), используя для этого реакцию взаимодействия с хлороводородной кислотой:

Лекарственные препараты соединений бора хрант в защищенном от света месте, в хорошо укупоренной таре. Кислоту борную и натрия тетраборат применяют в качестве наружных антисептических средств в виде водных 1-4%-ных растворов.



9. Препараты соединений цинка: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

Цинка сульфат ZnSO4•7H2O - бесцветные прозрачные кристаллы или мелкокристаллический порошок без запаха. На воздухе выветривается.

Цинка оксид ZnO - белый или белый с желтоватым оттенком аморфный порошок.

Цинка оксид практически нерастворим в воде, но растворим в растворах кислот, щелочей и аммиака. Цинка сульфат очень легко растворим в воде с образованием растворов, имеющих кислую реакцию. Оба вещества практически нерастворимы в этаноле. Цинка оксид при прокаливании желтеет, при охлаждении принимает прежнюю окраску.

Перед испытанием на подлинность цинка оксид превращают в соль, растворяя в разведенной серной кислоте. Наличие иона цинка устанавливают по образованию белого осадка сульфида цинка, нерастворимого в уксусной кислоте и легко растворимого в разведенной хлороводородной кислоте (поэтому реакцию выполняют в нейтральной среде):

Растворы солей цинка образуют белый гелеобразный осадок при взаимодействии с раствором гексацианоферрата (??) калия:

Тетрароданомеркурат (??) аммония образует с солями цинка в слабокислой среде белый кристаллический осадок:



Цинк можно обнаружить специфической реакцией, основанной на прокаливании с нитратом кобальта. Образуется «зелень Ринмана» - ярко-зеленыйплав:

Соединения цинка количественно определяют прямым комплексонометрическим методом с использованием индикатора эриохрома черного Т. После добавления индикатора к титруемому раствору ионы магния образуют с ним непрочное комплексное соединение.

Титрант - 0,05 М раствор трилона-Б связывает находящиеся в растворе ионы магния в комплексное соединение.

Поскольку при этом происходит выделение серной кислоты, для поддержания оптимального значения рН среды необходимо прибавлять аммиачный буферный раствор.

В эквивалентной точке, когда все ионы цинка будут связаны в комплексное соединение металл-ЭДТАNa2, титрант вступает во взаимодействие с ионами цинка, содержащимися в составе комплекса металл-индикатор. Происходит разрушение комплекса индикатора с ионами цинка. При этом красно-фиолетовая окраска раствора переходит в синюю окраску свободного индикатора.

Общая схема реакции:

Соединения цинка хранят в хорошо укупоренной таре. При хранении следует иметь в виду, что цинка оксид поглощает углекислый газ из воздуха:

Цинка сульфат на воздухе теряет кристаллизационную воду.

Цинка оксид применяют наружно в качестве вяжущего, подсушивающего и дезинфицирующего средства при кожных заболеваниях. Растворы цинка сульфата (0,1 - 0,25%) применяют в качестве вяжущего и антисептического средства в офтальмологии, оториноларингологической и урологической практике.

10. Коллоидные препараты серебра: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

Коллоидные препараты серебра:

Протаргол - коричнево-желтый или коричневый легкий порошок без запаха, слегка гигроскопичен.

Колларгол - зеленовато- или синевато-черные пластинки с металлическим блеском, без запаха.

Протаргол изменяется под действием света. Он медленно растворим в воде (1 : 15) с образованием коллоидного раствора, практически нерастворим в этаноле и хлороформе. Колларгол образует в воде коллоидный раствор (1 : 50), который при разбавлении водой (1 : 2000) имеет коричневый или красновато-бурый оттенок. Он прозрачен в проходящем и опалесцирует в отраженном свете.

Подлинность коллоидных препаратов серебра устанавливают с помощью реакций на наличие белка и серебра. Белок можно обнаружить по обугливанию и запаху жженого рога при прокаливании или с помощью биуретовой реакции. Для ее выполнения препараты нагревают до кипения в присутствии хлороводородной кислоты. Образующиеся при этом продукты кислотного гидролиза белка (полипептиды) отфильтровывают через плотный двойной фильтр. К фильтрату последовательно прибавляют растворы гидроксида натрия и сульфата меди. После перемешивания появляется фиолетовое окрашивание.

Полученный после озоления колларгола и проталгола остаток растворяют в азотной кислоте и испытывают на наличие иона серебра:

Количественное определение выполняют по содержанию серебра. Вначале коллоидные препараты разрушают кипячением в смеси концентрированной серной и азотной кислот. Затем образовавшиеся ионы серебра количественно определяют тиоцианатометрическим методом:

Избыток титранта - тиоцианата аммония взаимодействует с индикатором - железоаммониевыми квасцами, окрашивая смесь по окончании титрования в розовый цвет:

Колларгол должен содержать не менее 70% серебра, а протаргол - 7,5 - 8,5%.

Коллоидные препараты серебра хранят в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в защищенном от света месте, чтобы не допустить разложения с образованием ионов серебра (колларгол - по списку Б).

Колларгол и протаргол применяют наружно в виде 1, 3, 5%-ных растворов, колларгол - 15% мази в качестве вяжущих, антисептических, противовоспалительных средств.

11. Препараты соединений кальция: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

В медицинской практике применяют кальция хлорид. Он очень легко растворим в воде с образованием растворов нейтральной реакции. Раствор в воде при этом сильно охлаждается. Легко растворим в этаноле.

CaCl2•6Н2О - бесцветные кристаллы без запаха, горько-соленого вкуса, очень гигроскопичные, расплываются на воздухе, переходя при 340С в дигидрат.

Наличие иона кальция устанавливают по окрашиванию бесцветного пламени горелки в кирпично-красный цвет и по образованию белого осадка при добавлении оксалата аммония к раствору кальция хлорида. Осадок растворим в разведенных минеральных кислотах, поэтому реакцию необходимо вести в нейтральной среде или в присутствии уксусной кислоты:

Гексацианоферрат (??) калия при рН = 7 в присутствии хлорида аммония образует с ионами кальция белый кристаллический осадок:

Количественное определение кальция хлорида выполняют комплексонометрическим методомс использованием индикатора эриохрома черного Т. После добавления индикатора к титруемому раствору ионы кальция образуют с ним непрочное комплексное соединение.

Титрант - 0,05 М раствор трилона-Б связывает находящиеся в растворе ионы кальция в комплексное соединение.

Поскольку при этом происходит выделение серной кислоты, для поддержания оптимального значения рН среды необходимо прибавлять аммиачный буферный раствор.

В эквивалентной точке, когда все ионы кальция будут связаны в комплексное соединение металл-ЭДТАNa2, титрант вступает во взаимодействие с ионами кальция, содержащимися в составе комплекса металл-индикатор. Происходит разрушение комплекса индикатора с ионами кальция. При этом красно-фиолетовая окраска раствора переходит в синюю окраску свободного индикатора.

Общая схема реакции:

Кальция хлорид можно количественно определить и по аниону аргентометрическим методом:

При хранении необходимо учитывать высокую гигроскопичность кальция хлорида. Поэтому его хранят в небольших хорошо укупоренных стеклянных банках с пробками, залитыми парафином, в сухом месте.

Кальция хлорид применяют в качестве средства, оказывающего противоаллергическое, противовоспалительное, кровоостанавливающее, диуретическое действие. Назначают его внутрь (5-10%-ные растворы) или внутривенно по 5, 10, 15 мл 10%-ного раствора.

12. Фармакопейные радиоактивные препараты: доброкачественность, количественное определение, применение, хранение

Особенность качественной и количественной оценки радиофармацевтических препаратов заключается в использовании не только химических и физико-химических методов, но и радиометрического анализа. Различные способы радиометрического анализа основаны на свойстве б-, в- и г-излучения взаимодействовать с электронами атомных оболочек и образовывать при этом положительно или отрицательно заряженные ионы. В силу своей подвижности эти ионы становятся проводниками электричества. Данный принцип является конструктивной основой ряда приборов для радиометрического анализа: ионизационной камеры, счетчика Гейгера-Мюллера, сцинтилляционных спектрометров для радиометрическго анализа, ионизационной камеры, счетчика Гейгера-Мюллера, сцинтилляционных спектрометров и др. Для качественного и количественного анализа радиофармацевтических препаратов используют сравнительный способ расчета активности испытуемого препарата и образцового источника излучения (эталона) в идентичных условиях. Так определяют удельную и относительную активность по сравнению с эталоном.

В отличие от других лекарственных веществ определяют радионуклидную и радиометрическую чистоту радиофармацевтических препаратов. Радионуклидную чистоту определяют методом ядерной спектроскопии и радиометрии с применением в случае необходимости количественного химического выделения примесей.

Радионуклидный анализ включает три этапа: обнаружение радионуклидных примесей, их идентификацию и определение активности. Примеси обнаруживают путем измерения энергии в- и г-излучения и периодов полураспада для анализируемого препарата и выделенных из него отдельных примесей. По полученным данным, с помощью справочных таблиц идентифицируют примеси по периодам полураспада, энергии и интенсивности излучения. Активность идентифицируемых примесей измеряют с помощью радиометрических установок с в- и г-счетчиками.

Для определения радиометрической чистоты радиофармацевтических препаратов используют различные методы, но чаще всего хроматографию и электрофорез. Количество радиофармацевтического препарата, взятого для анализа, должно обеспечивать получение статистически достоверных результатов измерения для тех примесей, активность которых сосавляет не менее 0,5% от нанесенных количеств. Хроматографирование (электрофорез) проводят либо со свидетелем - неактивным аналогом определяемого вещества, либо для обнаружения мест нахождения радиоактивных компонентов на хроатограммах (электрофорезограммах) используют радиометрию или авторадиометрию. Скорость счета измеряют на радиометрической установке с соответствующим детектором (в зависимости от типа и энергии излучения). Например, если радиофармацевтический препарат испускает достаточно интенсивное г-излучение, то используют сцинтилляционный г-излучение, то используют сцинтилляционный г-счетчик. Измеряют скорости счета от всей хроматограммы (электрофорезограммы) и от ее участков, содержащих основное вещество и определенную радиохимическую примесь. Затем соотносят эти величины и результат выражают в процентах.

Радиофармацевтичекие препараты все шире используют для диагностики различных заболеваний (сердечно-сосудистой системы, почек, печени и желчных путей, щитовидной железы, скелета, легких, поджелудочной железы). Радиоизотопные методики отличаются высокой эффективностью, простотой выполнения и практически безопасны для здоровья человека.

Радиофармацевтические препараты могут использованы для диагностики и лечения только в таких медицинских учреждениях, которые имеют необходимые условия для правильной и безопасной работы с ними, а также разрешение органов санитарного надзора и внутренних дел. К работе с этими препаратами допускается персонал, прошедший специальную подготовку. Только соблюдение этих требований позволяет достигать оптимальных результатов и снизить до минимума опасности для персонала и больного.

Растворы радиофармацевтических препаратов упаковывают и хранят, руководствуясь требованиями ФС и специальными правилами. Растворы фармакопейных радиофармацевтических препаратов выпускают во флаконах, не только закрытых резиновыми пробками и металлическими колпаками, но и обязательно упакованных в защитные контейнеры. Флаконы должны иметь этикетку с названием препарата и изотопа, а к контейнеру прилагают паспорт, в котором указывают активность препарата и содержание в нем химических, радиохимических и радиоизотопных примесей. Хранят растворы радиофармацевтических препаратов по списку А в специальных шкафах для радиоактивных веществ, строго соблюдая «Основные санитарные правила работы с радиоактивными веществами и другими источниками ионизирующих излучений».

Размещено на Allbest.ru

...