Проблемы комбинированной фармакотерапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Явления, наблюдаемые при фармакодинамическом взаимодействии лекарств (усиление эффекта, разновидности антагонизма), примеры. Проблемы комбинированной фармакотерапии

Для лечения различных заболеваний в настоящее время в клинической практике довольно часто одновременно используют два и более лекарственных препарата, что повышает эффективность комплексной фармакотерапии при правильно подобранных входящих в комбинацию ингредиентах.

Причиной нежелательных эффектов взаимодействия могут быть, во-первых, физическая, химическая или физико-химическая несовместимость и, во-вторых, биофармацевтические и фармакокинетические взаимодействия в организме, связанные как с влиянием одного вещества на всасывание, транспорт, распределение, превращение и элиминацию другого препарата, так и на особенности его фармакодинамики.

С клинической точки зрения выделяют фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую фазы взаимодействия, В связи с тем что реакция взаимодействия происходит как между самими веществами, так и их эффектами, то удобнее (рациональнее) говорить о двух типах взаимодействия: физико-химическом и фармакологическом. Фармакологическое взаимодействие в свою очередь подразделяют на фармакокинетическое и фармакодинамическое.

При описании взаимодействия лекарств следует остановиться на возможностях одновременного назначения нескольких препаратов внутрь и парентерально. Если несовместимость лекарственных средств не доказана, более целесообразно назначать их внутрь с небольшим (до 1 ч) перерывом. Вводить в одном шприце несколько веществ можно только после проведения специальных экспериментальных исследований.

Когда наблюдается взаимоусиление эффектов лекарственных средств -говорят о синергизме, а когда ослабление - антагонизме.

Различают следующие виды синергизма:

1. Конечный результат комбинированного эффекта равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов - это суммированное действие. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на 30 мм рт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на 60 мм рт. ст,

2. Результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов - это потенцированное действие. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на 15 мм рт. ст., а вместе - на 60 мм рт. ст. Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарства имеют однотипный механизм действия. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разным механизмом действия.

Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия). Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицип) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений, введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами сопровождается аритмией. В ряде случаев наблюдается такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов и таким образом создает условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов).

Антагонизм - это взаимодействие между двумя или несколькими веществами, в результате которого уменьшаются или полностью устраняются эффекты одного из них или обоих.

Антагонизм может быть результатом прямого химического или физико-химического взаимодействия между лекарственными веществами, в результате чего образуются индиферентные или малоактивные продукты. Данный вид антагонизма называется фармацевтическим.

Другая форма антагонизма проявляется на уровне фармакологического действия и называется физиологическим. Физиологический антагонизм может быть прямым и косвенным,

При прямом физиологическом антагонизме лекарственные средства действуют на одни и те же рецепторы. Пример: пилокарпин и атропин, адреналин и - адреноблокаторы. Прямой антагонизм часто проявляется между веществами, имеющими сходное строение.

Непрямой антагонизм возможен между веществами, имеющими разный механизм действия и вызывающие противоположные эффекты. Пример-действие атропина и -адреноблокатора на сердце. Явления антагонизма, причем всех форм, широко используются в медицинской практике для лечения отравлений.

Физико-химический антагонизм будет направлен на инактивацию отравляющего вещества, а физиологический - на проведение патогенетической и симптоматической терапии. Антагонизм используется для коррекции некоторых побочных эффектов в действии лекарственных средств. Пример: некоторые ингаляционные наркозные средства вызывают брадикардию и даже остановку сердца, для предупреждения которых используется атропин.

Под синерго-антагонизмом подразумевают ситуацию, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток "Аэрон" скополамин и гиосциамин являются синергистами по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. -Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.

Взаимодействие между лекарственными средствами, проявляющееся в виде синергизма и антагонизма, может возникать на всех уровнях фармакокинетики: всасывания, распределения, биотрансформации, экскреции и называется фармакокинетическим.

Фармакодинамический тип взаимодействия - осуществляется на уровне механизма действия или фармакологических эффектов. Например, при совместном назначении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств происходит взаимное потенцирование их противовоспалительного действия, так как они разными путями уменьшают синтез простагландинов. Введение же нестероидных противовоспалительных средств вместе с фуросемидом приведет к снижению мочегонного эффекта последнего, так как этот эффект зависит от синтеза простагландинов.

Физико-химическое (фармацевтическое) - возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения (инфузионный сосуд, желудочно-кишечный тракт и т.д.). Кроме того, крайне важно учитывать время возникновения максимальных концентраций в крови разных препаратов (или их максимальных эффектов). Так, при совпадении пиков действия одновременно назначенных при геморрагии двух гемостатических препаратов возможно возникновение тромбоза. Неправильный выбор времени назначения нескольких препаратов - одна из главных ошибок при их применении.

2. Желчегонные средства. Классификация средств, стимулирующих образование желчи. Показания к их применению, время назначения в зависимости от приема пищи. Препараты, стимулирующие сокращение желчного пузыря и способствующие выделению желчи (холеспазмолитики). Препараты-гепатопротекторы, применение

Желчегонные средства -- лекарственные средства, усиливающие желчеобразование или способствующие выделению желчи в двенадцатиперстную кишку.

Нарушения образования или оттока желчи в двенадцатиперстную кишку могут быть разной природы: заболевания печени, дискинезия желчевыводящих путей, повышение литогенности желчи и пр. При выборе рационального желчегонного средства необходимо учитывать фармакодинамику желчегонных препаратов.

Клиническая классификация желчегонных средств

I. Препараты, стимулирующие желчеобразование-- холеретики

A. Увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики):

1) препараты, содержащие желчные кислоты: Аллохол, Холензим, Вигератин;

2) синтетические препараты: гидроксиметилникотинамид (Никодин), осалмид (Оксафенамид), цикловалон (Циквалон), гимекромон (Одестон);

3) препараты растительного происхождения: цветки бессмертника песчаного, кукурузные рыльца, пижма обыкновенная (Танацехол), плоды шиповника (Холосас), Берберина бисульфат, почки березы, цветки василька синего, трава душицы, масло аирное, масло терпентинное, масло мяты перечной и др.

Б. Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики): минеральные воды, салицилат натрия, препараты валерианы.

II. Препараты, стимулирующие желчевыделение

А. Холекинетики-- повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей: холецистокинин, магния сульфат, питуитрин, холеритин, препараты барбариса, сорбитол, маннитол, ксилит.

Б. Холеспазмолитики-- вызывают расслабление желчных путей: атропин, платифиллин, метоциния йодид (Метацин), экстракт белладонны, папаверин, дротаверин (Но-шпа), мебеверин (Дюспаталин), аминофиллин (Эуфиллин), Олиметин.

I. А.1) Препараты, содержащие желчные кислоты и желчь -- это ЛС, содержащие либо сами желчные кислоты, либо комбинированные ЛС, в состав которых, кроме лиофилизированной желчи животных, могут входить эстракты лекарственных растений, экстракт ткани печени, тканей поджелудочной железы и слизистых оболочек тонкого кишечника крупного рогатого скота, уголь активированный.

Желчные кислоты, всасываясь в кровь, стимулируют желчеобразовательную функцию гепатоцитов, невсосавшаяся часть выполняет заместительную функцию. В этой группе препараты, являющиеся желчными кислотами, в большей мере увеличивают объем желчи, а препараты, содержащие желчь животных, в большей мере повышают содержание холатов (солей желчных кислот).

I.А.2) Синтетические холеретики обладают выраженным холеретическим действием, однако не изменяют существенным образом экскрецию в желчь холатов, фосфолипидов. После поступления из крови в гепатоциты эти ЛС секретируются в желчь и диссоциируют, образуя органические анионы. Высокая концентрация анионов создает осмотический градиент между желчью и кровью и обусловливает осмотическую фильтрацию воды и электролитов в желчные капилляры. Кроме желчегонного, синтетические холеретики имеют ряд других эффектов: спазмолитическое действие (оксафенамид, гимекромон), гиполипидемическое (оксафенамид), антибактериальное (гидроксиметилникотинамид), противовоспалительное (цикловалон), а также подавляют процессы гниения и брожения в кишечнике (особенно гидроксиметилникотинамид).

I.А.3) Эффект препаратов растительного происхождения связан с влиянием комплекса компонентов, входящих в их состав, в т.ч. таких, как эфирные масла, смолы, флавоны, фитостерины, фитонциды, некоторые витамины и другие вещества. Препараты этой группы повышают функциональную способность печени, увеличивают секрецию желчи, увеличивают содержание в желчи холатов (например, бессмертник, шиповник, Холагол), уменьшают вязкость желчи. Наряду с усилением секреции желчи, большинство фитопрепаратов этой группы повышают тонус желчного пузыря с одновременным расслаблением гладкой мускулатуры желчных путей и сфинктеров Одди и Люткенса. Желчегонные фитопрепараты обладают также существенным влиянием на другие функции организма-- нормализуют и стимулируют секрецию желез желудка, поджелудочной железы, повышают ферментативную активность желудочного сока, усиливают перистальтику кишечника при его атонии. Они оказывают также противомикробное (например, бессмертник, пижма, мята), противовоспалительное (Олиметин, Холагол, шиповник), диуретическое, противомикробное действие.

В качестве лекарственных препаратов из растений, кроме экстрактов и настоек, готовят настои и отвары из сборов трав. Обычно принимают фитопрепараты за 30 мин до еды, 3 раза в сутки.

I.Б. Гидрохолеретики. К этой группе относят минеральные воды-- «Ессентуки» №17 (сильно минерализованная) и №4 (слабо минерализованная), «Джермук», «Ижевская», «Нафтуся», «Смирновская», «Славяновская» и др.

Минеральные воды увеличивают количество секретируемой желчи, делают ее менее вязкой. Механизм действия желчегонных средств этой группы обусловлен тем, что, всасываясь в ЖКТ, они выделяются гепатоцитами в первичную желчь, создавая повышенное осмотическое давление в желчных капиллярах и способствуя увеличению водной фазы. Кроме того, понижается обратное всасывание воды и электролитов в желчном пузыре и желчевыводящих путях, что значительно снижает вязкость желчи.

Эффект минеральных вод зависит от содержания анионов сульфата (SO42-), связанных с катионами магния (Mg2+) и натрия (Na+), имеющими желчегонное действие. Минеральные соли способствуют также повышению коллоидной устойчивости желчи и ее текучести. Например, ионы Ca2+, образуя комплекс с желчными кислотами, понижают вероятность возникновения труднорастворимого осадка.

Минеральные воды обычно употребляют в теплом виде за 20-30 мин до еды.

К гидрохолеретикам относят также салицилаты (натрия салицилат) и препараты валерианы.

II.А. К холекинетикам относят средства, которые повышают тонус и двигательную функцию желчного пузыря, снижают тонус общего желчного протока.

Холекинетическое действие связано с раздражением рецепторов слизистой оболочки кишечника. Это приводит к рефлекторному повышению выделения эндогенного холецистокинина. Холецистокинин -- полипептид, вырабатывающийся клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Основные физиологические функции холецистокинина -- стимулирование сокращения желчного пузыря и секреции пищеварительных ферментов поджелудочной железой. Холецистокинин попадает в кровь, захватывается печеночными клетками и секретируется в желчные капилляры, оказывая при этом непосредственное активирующее влияние на гладкую мускулатуру желчного пузыря и расслабляя сфинктер Одди. В результате происходит поступление желчи в двенадцатиперстную кишку и устраняется ее застой.

Желчегонное действие оказывает магния сульфат при пероральном приеме. Раствор магния сульфата (20-25%) назначают внутрь натощак, а также вводят через зонд (при дуоденальном зондировании). Кроме того, магния сульфат оказывает и холеспазмолитическое действие.

Многоатомные спирты (сорбитол, маннитол, ксилит) оказывают как холекинетическое, так и холеретическое действие. Они благоприятно влияют на функцию печени, способствуют нормализации углеводного, липидного и других видов обмена, стимулируют выделение желчи, вызывают высвобождение холецистокинина, расслабляют сфинктер Одди. Применяются многоатомные спирты при проведении дуоденального зондирования.

Холекинетическим действием обладают также оливковое и подсолнечное масло, растения, содержащие горечи (в т.ч. одуванчик, тысячелистник, полынь и др.), эфирные масла (можжевельник, тмин, кориандр и др.), экстракт и сок плодов клюквы, брусники и др.

II.Б. К холеспазмолитикам относятся ЛС с различным механизмом действия. Основной эффект при их применении-- ослабление спастических явлений в желчевыводящих путях. м-Холинолитики (атропин, платифиллин), блокируя м-холинорецепторы, оказывают неселективное спазмолитическое действие в отношении различных отделов ЖКТ, в т.ч. в отношении желчевыводящих путей.

Папаверин, дротаверин, аминофиллин -- оказывают непосредственное (миотропное) действие на тонус гладкой мускулатуры.

Холеспазмолитическим действием обладают также другие ЛС. Однако они редко применяются в качестве желчегонных средств. Так, нитраты расслабляют сфинктер Одди, нижний пищеводный сфинктер, снижают тонус желчевыводящих путей и пищевода. Для продолжительной терапии нитраты непригодны, т.к. имеют выраженные системные побочные эффекты.

Показаниями к назначению холеретиков являются хронические воспалительные заболевания печени и желчевыводящих путей, в т.ч. хронический холецистит и холангит, применяют их при дискинезии желчевыводящих путей, при лечении запоров. При необходимости холеретики комбинируют с антибиотиками, анальгетиками и спазмолитиками, со слабительными средствами.

В отличие от других желчегонных ЛС, препараты, содержащие желчные кислоты и желчь, являются средствами заместительной терапии при эндогенной недостаточности желчных кислот.

Холекинетики вызывают повышение тонуса желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди, поэтому их назначают в основном при гипотонической форме дискинезии желчевыводящих путей. Показаниями к их применению являются атония желчного пузыря с застоем желчи при дискинезии, хроническом холецистите, хроническом гепатите, при анацидных и сильных гипоацидных состояниях. Их используют также при проведении дуоденального зондирования.

Холеспазмолитики назначают при гиперкинетической форме дискинезии желчевыводящих путей и при желчно-каменной болезни. Их применяют для купирования болевого синдрома умеренной интенсивности, часто сопровождающего патологию желчевыводящих путей.

Холеретики противопоказаны при острых гепатите, холангите, холецистите, панкреатите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, при желчно-каменной болезни с закупоркой выводящих протоков, при обтурационной желтухе, а также при дистрофических поражениях паренхимы печени.

Холекинетики противопоказаны при острых заболеваниях печени, при наличии камней в желчном пузыре, при обострении гиперацидного гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Гепатопротекторы ? препараты, защищающих печень от повреждающего воздействия экзогенных или эндогенных факторов и/или ускоряющих ее нормальную регенерацию.

Гепатопротекторы делятся на несколько групп.

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

Применение гепатопротекторов данной группы обосновано при алкогольной болезни печени на стадии стеатоза и хронического невирусного гепатита, а также лекарственных и токсических поражениях печени. Эффективность лишь при вирусной составляющей воспаления печени не доказана, однако есть данные о роли ЭФЛ в замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы, что лежит в основе антифибротического эффекта.

В последние годы интерес к силимарину вызван обнаруженными у него антифибротическими свойствами. На экспериментальных моделях продемонстрировано замедление под влиянием силимарина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена. Однако силимарин применяют преимущественно при токсических поражениях печени. Антифибротическое действие при вирусных гепатитах не доказано.

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) -- природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Наиболее убедительные клинические результаты применения адеметионина получены при алкогольной болезни печени. Помимо достоверного снижения уровня билирубина, АЛТ и ГГТ, имеются данные о повышении выживаемости больных алкогольным циррозом. Другая область применения адеметионина --холестатические заболевания печени, при которых удается достичь значительного уменьшения зуда и снижения ферментов холестаза. Имеются сведения о выраженном положительном эффекте адеметионина при лекарственном холестазе, в том числе обусловленном применением интерферона-альфа, используемого в терапии гепатита В и С.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) -- вещество, относящееся к группе гидрофильных желчных кислот, обладающее выраженными антихолестатическими и гепатопротективными свойствами. Механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончательно не изучены. УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования с ним жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. УДХК применяется при заболеваниях, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, а также с целью растворения холестериновых желчных камней. Согласно Российскому консенсусу по гепатиту С, УДХК в лечении ХГС является вспомогательным средством. Основным показанием для назначения УДХК следует считать наличие холестаза. Сочетание с интерферонами не увеличивает эффективность альфа-интерферонов в отношении элиминации ВГС, но может уменьшить частоту биохимического рецидива заболевания.·

Препараты растительного происхождения чаще всего содержат в своем составе стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой. Препараты оказывают мембраностабилизирующее действие, препятствуя проникновению токсинов в клетки печени. Благодаря фенольной структуре способны связывать радикалы и прерывать процессы перекисного окисления липидов. Они стимулируют и систему антиоксидантной защиты, способствуя повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, а также синтез белка, ускоряют регенерацию поврежденных гепатоцитов; в эксперименте отмечается их антифибротическое действие.

Спазмолитическим, желчегонным и гепатопротекторным эффектом обладает также экстракт листьев артишока, действие которого обусловлено наличием фенольных соединений, бета-каротина, витаминов, инулина, в связи с чем препарат благоприятно влияет на липидный обмен, повышает антитоксическую функцию печени и почек. Показания к применению препаратов из артишока -- дискинезия желчных путей по гипокинетическому типу, хронический некалькулезный холецистит, хронический токсический гепатит, неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени. Препарат не рекомендуется использовать при желчнокаменной болезни, остром гепатите и синдроме холестаза.

В качестве гепатопротектора в последние годы широко рекомендуется комплекс естественных антиоксидантов из семян тыквы. В эксперименте они обладают мембраностабилизирующими свойствами, ускоряют регенерацию паренхимы поврежденной печени. Масло семян тыквы изменяет химический состав желчи, обладает легким желчегонным действием. Однако следует отметить, что убедительных клинических доказательств высокой эффективности препарата как гепатопротектора пока не получено. В связи с этим биологически активные вещества семян тыквы можно отнести к средствам профилактической и комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной системы.

фармакодинамический лекарство желчь малярия

3. Нейролептики. Классификация по химической структуре. Фармакологические эффекты и механизмы действия аминазина и других нейролептиков в сравнении с ним. Показания к применению препаратов группы, побочные эффекты, противопоказания

С точки зрения особенностей действия и клинического применения нейролептики подразделяют на 2 группы.

1. Нейролептики-антипсихотики (трифтазин, фторфеназин, галоперидол, сульпирид), которые оказывают антигаллюцинаторное и антибредовое действие, устраняют тревогу, страх, не влияя на положительные эмоции, не вызывая безразличие к окружающему.

2. Нейролептики-атарактики (аминазин, дроперидол, клозапин), подавляющие страх, тревогу, агрессивность, угнетают положительные эмоции (радость, удовольствие), вызывают атараксию (безразличие, равнодушие).

Обе группы препаратов обнаруживают очень много общих свойств. Сильнее, чем транквилизаторы, они притупляют внимание, замедляют мышление, ухудшают запоминание. Все препараты потенцируют эффекты психотропных средств угнетающего типа действия: наркозных и снотворных, наркотических анальгетиков, снижают температуру тела (ниже нормы на 1-3о С), подавляют многие интероцептивные рефлексы. Оказывают угнетающее действие на триггерную зону рвотного центра, проявляя противорвотный эффект.

Большинство нейролептиков (аминазин, дроперидол, клозапин) имеют -адреноблокирующие свойства, прямое угнетающее действие на сосудодвигательный центр, а также способность к подавлению интероцептивных сосудосуживающих рефлексов. Все это способствует развитию гипотензии. В различной степени выраженности отмечается у нейролептиков антигистаминное действие.

Психозы с выраженной продуктивной симптоматикой, маниакальные состояния.

В качестве противорвотных средств при рвоте “центрального происхождения” (токсикоз беременных, отравления, лучевая болезнь, химиотерапия онкобольных). При икоте, тошноте.

Для нейролептанальгезии - современного способа обезболивания, основанного на комбинированном применении нейролептиков с наркотическими анальгетиками (чаще дроперидол с фентанилом в форме препарата таламонал).

Травматический и ожоговый шок (для улучшения перфузии органов).

Лекарственная зависимость к наркотическим анальгетикам и этиловому спирту.

Самым характерным представителем нейролептиков фенотиазинового ряда является аминазин.

Аминазин имеет широкий спектр действия. Препарат оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие, однако, вызывает экстрапирамидные расстройства.

Фармакокинетика. Вводят аминазин энтерально и парентерально. При местном действии препарат оказывает раздражающий эффект, сменяющийся местноанестезирующим. Продолжительность действия приблизительно 6 часов. В пищеварительном канале всасывается аминазин плохо. Значительная часть препарата биотрансформируется. Выводится препарат почками и кишечником медленно.

Фармакодинамика. Аминазин уменьшает нисходящее облегчающее влияние ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Угнетение супраспинальной регуляции мышечного тонуса приводит к снижению двигательной активности и миорелаксирующему действию препарата. Аминазин оказывает противорвотное действие, противотошнотное и противоикотное действие, потенцирует действие нейротропных средств, обладает гипотензивным эффектом, что связано с блокадой -адренорецепторов, спазмолитическими свойствами, со снижением силы сердечных сокращений. У аминазина отмечается также и противоаритмическое действие.

Побочные эффекты. При длительном применении аминазина развивается привыкание ко многим эффектам, кроме антипсихотического. К побочным эффектам можно отнести экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм), раздражающее действие на кожу и слизистые в местах введения, нарушения эндокринной системы (снижение функции надпочечников и половых желез), тахикардия, снижение АД вплоть до коллапса, усиливается потоотделение, сухость во рту, мидриаз, снижение моторики кишечника и мочевого пузыря, повышение внутриглазного давления, поражение печени, застойная желтуха, аллергические реакции (зуд, сыпь, экзема), изменения со стороны крови - агранулоцитоз и гемолитическая анемия, помутнение роговицы и хрусталика.

Этаперазин - нейролептик, подобный аминазину, однако, противорвотный эффект его превышает аминазин, а противогистаминное, спазмолитическое и атропиноподобное действие меньше.

Метеразин - по седативному, спазмолитическому, противогистаминному, миорелаксирующему, гипотензивному действию уступает аминазину, но у него преобладает противорвотное действие.

Трифтазин имеет более избирательное антипсихотическое действие с менее выраженным седативным эффектом, противорвотный эффект сильнее, чем у аминазина, а периферические эффекты слабее выражены.

Хлорпротиксен представляет группу нейролептиков производных тиоксантена. По антипсихотическому действию уступает аминазину, в его эффекте присутствует антидепрессантный компонент, выраженный седативный эффект и противорвотное действие.

К группе нейролептиков производных бутирофенона относятся галоперидол и дроперидол.

Галоперидол эффективен в лечении психических заболеваний. Действие развивается быстро и сохраняется длительный период. Антипсихотическое действие сочетается с седативным эффектом и умеренно выраженным противорвотным. Периферическое действие практически отсутствует (ганглиоблокирующее, атропиноподобное, -адреноблокирующее). При длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства, кожные реакции, угнетение лейкопоэза.

Дроперидол отличается непродолжительным действием. Часто используется для нейролептанальгезии (в сочетании с фентанилом).

Сульпирид - производное замещенных бензамидов. Избирательно блокирует дофаминовые Д2-рецепторы. Обладает антипсихотическим действием, противорвотным и незначительным седативным эффектом. Иногда при приеме препарата возникает гипотензия, однако, экстрапирамидные расстройства не наблюдаются.

4. Противопротозойные средства. Классификация противомалярийных средств по спектру действия. Механизмы действия и фармакологические эффекты отдельных препаратов, показания к применению, побочные эффекты. Препараты для индивидуальной профилактики малярии. Препараты других групп, используемые в терапии малярии.

ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В целях удобства клинико-фармакологической характеристики противопротозойные препараты можно разделить на две группы: противомалярийные и применяемые при других протозойных инфекциях.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Особенности клинического применения препаратов связаны с их действием на различные формы (стадии развития) плазмодия.

Шизонтоцидные препараты эффективны в отношении эритроцитарных форм, непосредственно ответственных за клинические симптомы малярии. Препараты, действующие на тканевые формы, способны предупреждать отдаленные рецидивы инфекции.

Гаметоцитоцидные средства (то есть активные по отношению к половым формам плазмодия) препятствуют заражению комаров от больных людей и, следовательно, предотвращают распространение малярии.

Споронтоциды, не оказывая прямого влияния на гаметоциты, приводят к нарушению цикла развития плазмодия в теле комара и тем самым также способствуют ограничению распространения заболевания.

ХИНОЛИНЫ

К хинолинам, которые являются старейшей группой противомалярийных препаратов, относятся хлорохин, гидроксихлорохин, хинин, хинидин, мефлохин и примахин.

ХЛОРОХИН

Делагил, Хингамин

Синтетический 4-аминохинолин. В течение многих лет имел наиболее широкое применение для лечения и профилактики малярии. В настоящее время используется более ограниченно в связи с развитием резистентности P.falciparum (возбудитель тропической малярии, характеризующейся наиболее тяжелым злокачественным течением) в большинстве эндемичных по малярии регионов земного шара: Африке, Юго-Восточной Азии, Индии и Южной Америке.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь - 85-90%, существенно не зависит от пищи. Хорошо всасывается при внутримышечном и подкожном введении. Распределяется во многие органы и ткани, проявляет аффинитет к клеткам, содержащим меланин (ткани глаза, кожа). Накапливается в эритроцитах, причем концентрации хлорохина в эритроцитах, пораженных плазмодием, в 100-300 раз выше, чем в нормальных. Биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируется почками, на 50% в активном состоянии. Т1/2 при кратковременном приеме - 4-9 дней. При длительном применении препарат обладает выраженной кумуляцией и может сохраняться в организме в течение нескольких месяцев и даже лет после отмены.

Нежелательные реакции

При лечении и профилактике малярии наблюдаются редко, чаще - при длительном применении у больных ревматоидным артритом.

Диспептические и диспепсические расстройства.

Нейротоксичность - головная боль, головокружение, чувство усталости, заторможенность, нарушения сна, шум в ушах, нарушения слуха, психоз (редко).

Кожа - сыпь, зуд (чаще у африканцев), обострение псориаза и экземы.

Депигментация волос - появление седых прядей.

Показания

Малярия - лечение и профилактика (следует помнить о широко распространенной резистентности P.falciparum). Поскольку хлорохин не действует на тканевые формы плазмодия, он не приводит к полному излечению малярии, вызванной P.vivax и P.ovale.

Внекишечный (печеночный) амебиаз - в сочетании с дегидроэметином.

Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) - вкачестве базисного препарата.

Противопоказания

Заболевания сетчатки.Псориаз.Порфирия.

Формы выпуска

Таблетки по 0,25г; ампулы по 5мл 5% раствора.

ГИДРОКСИХЛОРОХИН

Плаквенил

По многим свойствам близок к хлорохину. У малярийных плазмодиев отмечается перекрестная резистентность к обоим препаратам.

Отличия от хлорохина:

несколько ниже биодоступность (74%);

согласно некоторым данным, лучше переносится.

Показания

Малярия (однако опыт применения по сравнению с хлорохином значительно меньше).

Ревматоидный артрит.

Фотодерматиты.

Форма выпуска

Таблетки по 0,2г.

ХИНИН

Алкалоид коры хинного дерева. Первый эффективный противомалярийный препарат. После введения в клиническую практику хлорохина использовался редко, но в последние годы в связи с широким распространением хлорохинорезистентных штаммов P.falciparum частота применения хинина вновь возросла. Обладает слабым анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Спектр активности

Быстрый и мощный эффект в отношении эритроцитарных форм всех типов малярийного плазмодия. Умеренно действует на гаметоциты P.vivax, P.ovale и P.malariae.

Нежелательные реакции

Хинин является довольно токсичным препаратом, нежелательные реакции отмечаются у 25-30% пациентов.

«Цинхонизм» - звон в ушах, нарушения зрения и слуха, головная боль, головокружение, тошнота; в более тяжелых случаях - рвота, боли в животе, диарея.

Кардиотоксичность - боли в сердце, аритмии, блокады, снижение сократимости миокарда (может сопровождаться гипотензией, особенно при парентеральном введении).

Гепатотоксичность - гипопротромбинемия, гепатит.

Курареподобное действие - у пациентов с миастенией возможны тяжёлые дыхательные расстройства.

Матка - усиление сократимости миометрия.

Гематотоксичность - тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. При тяжелой тропической малярии возможен массивный гемолиз с гемоглобинурией - так называемая «лихорадка черной воды» (blackwater fever, англ.).

Гипогликемия - обусловлена усилением выработки инсулина; наиболее часто при тяжелой тропической малярии, когда дополнительным фактором является активное потребление глюкозы P.falciparum.

Местные реакции - при приеме внутрь очень горький вкус; при внутримышечном введении резкая болезненность, возможно развитие абсцессов, некроза ткани.

Показания

Хлорохинорезистентная тропическая малярия - в сочетании с тетрациклином, доксициклином, клиндамицином или пириметамином/сульфадоксином.

Ночные судороги икроножных мышц.

Предупреждения

Следует учитывать, что хинин не приводит к полному излечиванию малярии, так как не действует на тканевые формы плазмодия. Не применяется для профилактики.

Формы выпуска

Таблетки и капсулы по 0,2г, 0,25г, 0,3г и 0,5г; ампулы по 1мл 50% раствора.

ХИНИДИН

Правовращающий изомер хинина. По многим свойствам близок к хинину. Как и последний, способен действовать на хлорохинорезистентные штаммы P.falciparum.

Главные отличия от хинина:

обладает более выраженной противомалярийной активностью;

более токсичен.

Показания

Тяжёлые осложненные формы хлорохинорезистентной тропической малярии, требующие парентерального лечения (используется хинидина глюконат).

Нарушения ритма сердца (чаще при мерцательной аритмии).

Формы выпуска

Флаконы по 10мл, 80мг/1мл хинидина глюконата.

МЕФЛОХИН

Лариам

Синтетический препарат, близкий по структуре к хинину и хинидину.

Спектр активности

Действует только на эритроцитарные формы всех типов малярийного плазмодия. Главное клиническое значение мефлохина заключается в активности против штаммов P.falciparum, резистентных к хлорохину и пириметамину/сульфадоксину.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь - 80-85%, причем пища улучшает всасывание. Хорошо распределяeтся, в высоких концентрациях накапливается в эритроцитах. Метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно со стулом. Часть препарата подвергается кишечно-печеночной циркуляции. Т1/2 - 2-4 недели, при почечной недостаточности не изменяется.

Нежелательные реакции

Диспептические и диспепсические расстройства.

Нейропсихические реакции (дозозависимые: чаще при применении лечебных доз, чем профилактических; преимущественно у женщин) - общая слабость, головокружение, нарушения равновесия, парестезии, полинейропатии; в тяжелых случаях судороги, неврозы, чувство страха, психозы с галлюцинациями, нарушение цикличности сна и бодрствования.Меры профилактики: не назначать пациентам с эпилепсией и психическими заболеваниями.

Кардиотоксичность - аритмии, блокады.

Показания

Малярия - лечение и профилактика, особенно в регионах, где распространены полирезистентные штаммы плазмодиев.

Форма выпуска

Таблетки по 0,25г.

ПРИМАХИН

Синтетический 8-аминохинолин.

Спектр активности

Малярийные плазмодии: тканевые формы P.vivax и P.ovale;умеренно активен против эритроцитарных форм P.vivax и гаметоцитов всех типов плазмодия, но это не имеет клинического значения.

Нежелательные реакции

Диспептические расстройства (чаще при приеме натощак).

Гематотоксичность - гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, лейкоцитоз, реже лейкопения или агранулоцитоз.

Показания

Радикальное излечивание малярии, вызванной P.vivax и P.ovale (всочетании с хлорохином).

Профилактика хлорохинорезистентной малярии.

Профилактика рецидивов малярии, вызванной P.vivax и P.ovale, у лиц, вернувшихся из эндемичных зон.

Пневмоцистная пневмония (в сочетании с клиндамицином).

Формы выпуска

Таблетки по 0,003г, 0,009г и 0,015 .

Список литературы

1. Анисимова Н.Б., Литвинова Л.И., Клиническая фармакология.- Ростов - на - Дону: «Феникс», 2005 - 380с.

2. Виноградова И.А., Шевченко А.И., Шурыгина Е.В., Общая рецептура: Учебное пособие.- М.: Медицина, 2000 - 192с.

3. Гаевый М.Д., Петров В. И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., Фармакология с рецептурой: Учебник - 5-е изд. испр. и доп. - М.: ИКЦ «МарТ», 2007 - 448с.

4. Клиническая фармакология: Учебник/Под ред. В.Г. Кукеса - 3-е издание перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2006 - 944с.

5. Фармакология Под ред. Р.Н. Аляутдина - 2-е изд. перераб и доп. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2004.- 592с.

6. Харкевич, Д.А. Фармакология: Учебник.- 9-е изд. перераб. и доп. и испр. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006.- 736с.

Размещено на Allbest.ru

...