Патогенез канцерогенеза, его стадии

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО "АГМА" Минздравсоцразвития России

Кафедра патологической физиологии

Реферат

на тему:

"Патогенез канцерогенеза, его стадии"

Преподаватель: Осипенко М.Д.

Исполнитель: Жарханалиева Г.А.

Астрахань, 2014 г.

Патогенез

В патогенезе опухолевого роста различают три этапа:

1) трансформацию здоровой клетки в опухолевую (инициация)

2) промоцию ("подстрекательство")

3) прогрессию опухоли

Трансформация

Трансформация заключается в приобретении исходной здоровой клеткой способности беспредельно размножаться и передаче ее дочерним клеткам по наследству. Трансформация может происходить, по-видимому, двумя путями - мутационным и эпигеномным. Оба пути представляют механизм нарушения регуляции клеточного деления. Поэтому понимание механизмов канцерогенеза прямо связано с центральной проблемой современной биологии клетки - сущностью клеточного деления и регуляции этого процесса.

Ведущим биохимическим процессом, обеспечивающим клеточное деление, является репликация ДНК всего генома клетки в фазе "S" митотического цикла. Этот процесс осуществляется мультиферментным комплексом и начинается с появлением в клетке в фазе G1 специального инициатора клеточного деления. Инициация клеточного деления и начало редупликации ДНК зависят от синтеза белка в фазе G1. Введенный в этот период ингибитор синтеза белка циклогексимид блокирует начало синтеза ДНК, а введенный позже - не влияет на начавшуюся редупликацию.

Появление в клетке инициатора и начало клеточного деления являются результатом дерепрессии гена, кодирующего этот инициатор. Следовательно, обеспечение регуляции функции гена-инициатора клеточного деления дает возможность регулировать включение и выключение размножения данной клетки. Ограничение нормальной клетки в числе и скорости делений объясняется тем, что в каждой клетке существует своя собственная система регуляции деления, состоящая из специальных регуляторных генов.

По гипотезе Хьюгса, генная регуляция деления осуществляется в каждой клетке системой, состоящей из трех регуляторных генов. В норме отсутствует избыточное деление клеток, так как система генов, регулирующих деление клетки, обеспечивает торможение активности гена, кодирующего инициатор деления клетки. Клетка не делится, ибо появление инициатора клеточного деления при включении гена, кодирующего этот инициатор, тормозит функцию регуляторного гена-репрессора 2, что ведет к дерепрессии регуляторного гена-репрессора 1 и синтеза на его основе репрессора 1, который тормозит функцию гена, кодирующего инициатор клеточного деления.

Таким образом, система регуляции имеет обратную связь, которая обеспечивает ее автономность и благодаря ей в норме регуляция установлена на предупреждение клеточного деления.

Для размножения клетки необходимо наличие в геноме фактора, который предупреждает репрессию гена-репрессора 2 компонентом инициатора клеточного деления или репрессию гена-инициатора клеточного деления репрессором 1. Если этого фактора нет, система регуляторных генов выключает ген-инициатор. Размножение клетки приостанавливается. На основе схемы регуляции клеточного деления Хьюгса можно представить сущность канцерогенеза.

Мутационный канцерогенез

Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК. Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способных к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, они и являются опухолевыми клетками.

Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной системы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозящему влиянию гена-репрессора 1. опухолевый ген канцерогенез

Эпигеномный канцерогенез

Эпигеномный канцерогенез предполагает приобретение здоровой клеткой опухолевых свойств путем воздействия на геном клетки факторов, которые не принадлежат к геному данной клетки и не вызывают мутацию, но создают устойчивое нарушение нормальной регуляции генома, приводящее к беспредельному росту.

Передающееся из поколения в поколение эпигеномное влияние может сформироваться, например, под действием вируса, инфицирующего исходную и попадающего в каждую новообразовавшуюся клетку в митозе. Допускается, что в геноме вируса имеется ген типа клеточного гена-репрессора. 2. С появлением вируса в клетке начинается синтез вирусного репрессора 2, который тормозит работу гена-репрессора 1, и репрессор 1 не синтезируется. В отсутствие репрессора 1 активизируется ген, кодирующий инициатор деления клетки, и синтезируется данный инициатор. Появление инициатора деления клетки приводит к началу репликации ДНК, имеющейся в геноме клетки, т. e. к делению клетки. При этом инициатор деления выключает ген-репрессор 2 клетки, но не может выключить онкогенную часть генома вируса - вирусный ген-репрессор типа клеточного гена-репрессора 2 в силу особенностей строения вирусного гена-репрессора 2. Таким образом, пока вирус находится в клетке, постоянно поддерживается синтез репрессора 2 на основе вирусного гена. Это приводит к репрессии регуляторного гена-репрессора 1 клетки, в связи с чем дерепрессируется ген, кодирующий инициатор деления клетки и клетка продолжает размножаться.

Образовавшиеся клетки содержат в себе вирусный геном, который попадает к ним во время митоза от исходной клетки и поддерживает нарушение регуляции клеточного деления в последующих поколениях клеток. Получены доказательства, что онкогены опухолеродных вирусов действительно идентичны клеточным факторам роста. Более того, в клетках сетчатки найден ген-репрессор клеточного деления, названный Rb, наследственный дефект которого приводит у ребенка к развитию злокачественной опухоли сетчатки глаза - ретинобластомы.

Мутационный и эпигеномный механизмы канцерогенеза не исключают друг друга, а могут быть сопряженными. В клетке имеются специальные регуляторные гены, репрессирующие геном опухолеродного вируса. Следовательно, мутация может произойти с репрессорным геном клетки, в результате чего активируется вышедший из-под контроля онкоген опухолеродного вируса и происходит эпигеномная трансформация клетки. Таким образом, химические и физические факторы могут не сами по себе вызывать трансформацию, а способствовать активизации вирусного канцерогенеза.

Опыты Гердона по пересадке ядер дифференцированных клеток в цитоплазму зиготы были использованы для изучения регуляции деления в ядрах опухолевых клеток. Если из оплодотворенных яйцеклеток лягушки удаляют ядро и вместо него подсаживают ядро из специализированной клетки с двойным набором хромосом, например клетки кишечного эпителия, то развивается головастик со всеми дифференцирующимися органами. Следовательно, в ядрах специализированных клеток организма сохраняется весь набор генов, который был в ядре зиготы. Когда в цитоплазму зиготы подсадили ядро раковой клетки из почечной опухоли Люкке лягушки, также развился головастик, а не опухолевая ткань. После пересадки ядра клетки такого головастика в цитоплазму клетки опухоли Люкке образовалась нормальная почечная ткань.

Таким образом, здоровая цитоплазма зиготы обусловила полное восстановление регуляции в пересажённом ядре опухолевой клетки и закрепление его как наследуемое свойство. Поскольку опухоль Люкке лягушек имеет вирусное происхождение, следовательно, речь идет о восстановлении функции генов, репрессирующих вирусный геном.

Роль вирусов в канцерогенезе.

В 1945 г. профессор Л.А. Зильбер предложил вирусно-генетическую теорию возникновения опухолей, согласно которой механизм опухолевой трансформации заключается в том, что геном вируса внедряется в геном клетки. В дальнейшем Хюбнер и Тодаро показали, что онкогенные вирусы С-типа определяются в здоровых тканях животных различных видов и передаются по вертикали, т. e. через зиготу. Однако опухоли при этом не возникают, по-видимому, вследствие того, что в процессе эволюции организм выработал гены, репрессирующие вирусный геном.

Для встраивания в геном клетки генома онкорнавирусов имеет значение "обратная передача генетической информации". М.С. Гершензон (1960) и Темин (1964) показали, что передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и в обратном направлении. Был найден особый фермент, который по РНК, как по матрице, осуществлял синтез комплементарной ДНК. Фермент был назван обратной транскриптазой, или РНК-зависимой ДНК-полимеразой. В РНК- содержащих опухолеродных вирусах была обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток - ДНК-копии этих вирусов. Таким образом, возникла идея профилактики и лечения опухолей, вызываемых онкорнавирусами, путем подавления обратной транскриптазы.

Установлено, что в геноме опухолеродных вирусов имеется онкоген, обусловливающий трансформацию нормальных клеток в опухолевые. Эти онкогены вирусы захватили в геноме ранее инфицированных ими клеток, в которых эти нормальные гены участвуют в регуляции клеточного деления. Вирусы, захватывая в свой геном нормальные клеточные гены-регуляторы деления, нарушают регуляторные участки нормальных генов, так что вирусные онкогены не подчиняются в клетке нормальным регуляторным взаимоотношениям.

Чтобы отличать вирусные онкогены и клеточные протоонкогены, а также белки, синтезируемые на этих генах, используется следующая система обозначений: V-вирусный онкоген, С - клеточный протоонкоген; если продукт онкогена - простой белок, его обозначают р, если он находится в фосфорилированием состоянии - рр, далее обозначают молекулярную массу сокращенно в килодальтонах и в показателе степени пишут именное название онкогена, включающее три буквы, например: V-pp60SRC - белок - продукт онкогена из вируса саркомы Рауса в фосфорилированной форме с молекулярной массой 60 кД. Если продукт онкогена представляет собой сложный белок, состоящий из двух и более полипептидов, его обозначают как Р, остальные обозначения те же.

Нормальная индукция клеточного деления включает в себя следующие механизмы и вещества: внеклеточный фактор роста соединяется на мембране клетки со специфическим для него рецептором, от рецептора сигнал передается молекулой проводника, идущей через мембрану, внутрь клетки, где активирует внутриклеточную часть рецептора. От последней сигнал поступает в ядро клетки, где активирующиеся специализированные молекулы включают работу одних генов и ингибируют другие гены.

Оказалось, что в качестве онкогенов вирусы используют все описанные выше виды молекул, осуществляющие в норме включение клеточного деления:

1. Факторы роста. Онкоген sis вируса саркомы обезьян оказался аналогом нормального тромбоцитарного фактора роста человека (ТФР), который стимулирует размножение фибробластов. Обнаружено, что sis является геном, кодирующим в-цепочку ТФР. В отличие от нормального ТФР, который активируется, соединяясь с рецептором на мембране клетки, продукт вирусного онкогена вырабатывается уже в активном состоянии и в соединении с рецептором клетки для активации не нуждается.

2. Рецепторы клеточных мембран. Аналогами рецепторов клеточных мембран являются продукты вирусных онкогенов SRC вируса саркомы Рауса, erb В-вирусов AEV, вызывающих у птиц саркомы и рак. Оказалось, что erb В является аналогом клеточного рецептора для эпидермального фактора роста (ЭФР), его внутриклеточной частью, по своему действию - протеиновой тирозиновой киназой (присоединяет к тирозиновым остаткам протеинов фосфатные группы, от чего функциональная активность фосфорилированных белков резко меняется). В отличие от нормального рецептора продукт вирусного онкогена вырабатывается в активном состоянии и имитирует для клетки воздействие ЭФР.

3. Передатчики сигналов. Примерами вирусных онкогенов, кодирующих аналоги передатчиков сигналов в клетках, являются ras и РКС.

4. Цитоплазматические и ядерные белки. В ядре обнаружены продукты онкогенов V-myc, V-myb вирусов, вызывающих у птиц миелоидный лейкоз, v-fos вируса остеосарком у мышей; широко распространен онкогенный индуктор Р 53. Продукты многих онкогенов ДНК-содержащих вирусов обнаруживаются в ядрах трансформируемых клеток: продукт ELA - регулятор транскрипции в ядре и цитоплазме, большой белок Т-вируса SV-40 в ядре инициирует синтез ДНК, влияет на транскрипцию, стабилизирует Р 53.

По биохимической активности продуктов своего синтеза онкогены вирусов и соответствующие им клеточные протоонкогены могут быть разделены на следующие группы:

1) тирозиновые протеинкиназы: yes, fgr, fps, ros, fms, erbB, ser, abL;

2) серинтреониновые протеинкиназы (фосфорилируют белки по радикалам аминокислот серина и треонина): mos, mil, raf;

3) семейство ras онкогенов, происходящих от факторов роста дрожжей, являются активаторами аденилатциклазы и гуанилатциклазы;

4) индукция деления через ядерные белки: myc, myb, ios;

5) аналоги факторов роста: sis (аналог. ТФР).

Стало известно, что myc может выполнять роль промотора, т. е. гена, активирующего работу рядом расположенного гена. Оказалось, если онкоген myc включается в геном вируса рака молочной железы, у лактирующих мышей, получивших такой вирус, интенсивно образуются опухоли молочной железы, но если онкоген myc присоединяют к генам, контролирующим производство иммуноглобулинов, то у мышей развивается лимфолейкоз. Наряду с онкогенами - активаторами клеточного размножения обнаружен ген, который в клетке выполняет роль репрессора и останавливает клеточное деление. Этот ген-репрессор имеется в клетках сетчатки глаза, а его наследственный дефект приводит у ребенка к обязательному развитию ретинобластомы в глазу. Этот ген Rb находится у человека в 13-й хромосоме, в фрагменте Н 38 полосы 13gl4.1 и сцеплен с геном эстеразы Д. Но и механизмы индукции опухолей в сетчатке наряду с вышеприведенными механизмами наследственного развития опухолей оказались связанными с геном-репрессором Rb. При индукции ретинобластомы канцерогенными факторами в исходно здоровых клетках сетчатки, имеющих ген Rb, развитие опухоли происходит при прекращении функции гена Rb и связывании его продуктов.

Каким образом формируются онкогены и опухолеродность вирусов?

1. Изменения структуры протоонкогенов, приводящие к их нерегулируемости, происходят при неполном захвате этих протоонкогенов вирусами, при котором совершается отрыв протоонкогена от его собственных регуляторных участков или регуляторных участков других клеточных генов. Как раз самым частым отличием вирусных онкогенов от протоонкогенов оказалось то, что проонкогены в геноме клетки представлены двумя генами - интроном и экзоном, а в вирусных геномах обнаруживаются только экзоны протоонкогенов, т. e. происходит потеря существенной регуляторной части клеточных генов.

Обнаружено также, что вирусная обратная транскриптаза допускает ошибки при считывании генома. Наблюдали, что точковая мутация в онкогене вируса, вызывавшего доброкачественные опухоли, превратила вирус в индуктор злокачественных опухолей. Установлено, что точковые мутации в онкогенах вирусов существенно влияют на различные стороны онкогенеза.

2. Особым механизмом повышения онкогенности является супер-инфекция вирусом клеток, зараженных ранее слабым штаммом онкогенного вируса. Между вирусами может происходить обмен генетической информации, и дефектный вирус может получить недостающий геи или стимулятор своей активности. Суперинфекция может привести к размножению слабого онкогенного вируса или активизации функций его генов.

Полагают, что инициация - процесс многостадийный, но первым звеном является иммортализация - обессмертивание, т. e. приобретение способности беспредельно размножаться.

Между началом действия трансформирующего агента и появлением клинически выраженной опухоли имеет место латентный период, который у человека может длиться годами. Причиной возникновения латентного периода является необходимость выключения репрессора, подавляющего активность вирусного генома (в случае вирусного канцерогенеза); преобладание в начале роста опухоли медленно растущих типов опухолевых клеток, необходимость промоции скрытых трансформированных клеток.

Промоция (активизация)

Промоция является вторым этапом в механизме развития канцерогенеза. Трансформированные клетки могут оставаться в ткани длительное время в неактивной форме. Дополнительное воздействие коканцерогенным фактором, который сам не вызывает трансформацию, но стимулирует клетки к размножению, приводит к тому, что опухолевые клетки, находящиеся в латентном состоянии, начинают размножаться, образуя опухолевый узел. Большинство канцерогенов являются полными, т. e. вызывающими и трансформацию, и активацию.

Однако в. эксперименте канцерогенез можно превратить в двухэтапный процесс, когда трансформацию и промоцию можно изучать раздельно (опыт Беренблюма--Моттрама). Мышам наносили на кожу метилхолантрен в дозе 25 мкг, недостаточной для воспроизведения опухолей на протяжении жизни животного. Затем смазывали тот же участок кожи кротоновым маслом, которое само никогда опухолей не вызывает, но в условиях данного опыта активировало размножение клеток, трансформированных канцерогеном. У животных начинали образовываться опухоли.

Существование латентных ("дремлющих") трансформированных клеток можно обнаружить и в опыте Фишера. В вену крысе ввели 50 опухолевых клеток карциномы Уокера. Эта доза недостаточна для индукции опухоли и на протяжении многих месяцев после инъекции у крыс опухоли не развивались. Но если этим крысам несколько раз произвести оперативное вскрытие брюшной полости и прикоснуться к печени, то в печени у них разовьется карцинома Уокера.

Не все вещества, вызывающие воспаление, являются активаторами канцерогенеза. Так, разведенные растворы иприта и кантаридина, вызывающие только слабое раздражение кожи, оказывали явное антиканцерогенное действие в условиях опыта Беренблюма--Моттрама.

Возможным молекулярным механизмом промоции является включение трансмембранной сигнальной системы, оканчивающееся активацией ее внутриклеточной части - протеинкиназы С. Сигнал от рецепторов этой системы, расположенных на поверхности клеточной мембраны, активирует обмен фосфатидилинозитола в мембране и генерацию диацилглицерола, который стимулирует протеинкиназу С. Промоторы опухолей - эфиры форбола - прямо стимулируют протеинкиназу С. Возможно, протеинкиназа С передает действие и других промоторов, в том числе промоторное действие факторов роста, продуктов онкогенов. В то же время в опухолях активность сигнальной системы другого типа - аденилатциклазной - снижается. Выше был описан механизм промоции, заключающийся в прямом встраивании промоторного гена в геном клетки, например, онкогена myc.

Прогрессия

Прогрессия - третий этап механизма канцерогенеза. Под прогрессией понимают стойкие качественные изменения свойств опухоли, преимущественно в сторону малигнизации, возникающие под действием нескольких факторов:

1. В первичный канцерогенез, как правило, вовлекается не одна клетка, а несколько, что способствует формированию в развивающейся опухоли нескольких сублиний клеток. В .растущей опухоли под воздействием изменяющихся условий (питание, кровоснабжение, иннервация) ее роста постоянно совершается отбор наиболее жизнеспособных клеток. Определенные клетки получают преимущество. При росте опухолевой ткани в организме изменяется гормональная регуляция, наконец, возможна выработка антител против клеток, имеющихся в какой-либо сублинии. В результате с течением времени получает преимущество какая-нибудь из сублиний опухолевых клеток, которая вначале составляла меньшинство.

2. Изменение генотипа и фенотипа клеток, приводящее к прогрессии, может быть связано с продолжением действия на геном опухолевых клеток канцерогенного фактора.

3. Спонтанные мутации опухолевых клеток при снижении в них активности репаративных ферментов.

4. Приобретение опухолевыми клетками новых свойств, связанных с суперинфекцией опухолеродными и неопухолеродными вирусами, облегченной в опухолевых клетках.

С практической точки зрения важно, что прогрессия в большинстве случаев приводит к увеличению скорости роста опухоли. Вследствие гетерогенности опухолевых клеток при химиотерапии опухолей наблюдается отбор клеток, устойчивых к действию лекарственных средств.

Литература

1. Н.Н. Зайко, Ю.В. Быця. Патологическая физиология. Москва, 2002.

2. ru.wikipedia.org/wiki/Канцерогенез

3. http://meduniver.com/Medical/gistologia/349.html

Размещено на Allbest.ru