Клинико-морфологические особенности потери беременности во втором триместре при восходящем инфицировании

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОТЕРИ БЕРЕМЕННОСТИ ВО ВТОРОМ ТРИМЕСТРЕ ПРИ ВОСХОДЯЩЕМ ИНФИЦИРОВАНИИ

КРАВЧЕНКО ПАВЕЛ БОРИСОВИЧ

Специальность 14.01.01 - акушерство и гинекология

Санкт-Петербург

2011

Работа выполнена в ГУ «Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Новиков Евгений Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Защита состоится «___» __________ 2011 года в _____ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Автореферат разослан ____________ 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Долгов Г.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Проблема самопроизвольного прерывания беременности во втором триместре является актуальной, количество выкидышей и преждевременных родов не уменьшается и поэтому организаторы здравоохранения, акушеры-гинекологи и морфологи, специализирующиеся в области перинатальной патологии, вынуждены уделять повышенное внимание этому вопросу (А.П. Милованов, 1999; Г.М. Бурдули, О.Г. Фролова, 2007; А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, 2008).

По данным детского патологоанатомического бюро Ленинградской области количество случаев самопроизвольного прерывания беременности во втором триместре постоянно растет и составляет более 3500 случаев за последние 10 лет (Б.И. Глуховец, 2009). Нарушение микробиоценоза влагалища при угрозе прерывания беременности выявляется в 60% случаев, а воспалительные заболевания шейки матки более чем в половине наблюдений (И.В. Берлев, 2000; Б.И. Глуховец, 2007).

Ведущей причиной самопроизвольного прерывания беременности в 66% случаев является восходящее инфицирование (Н.Г. Глуховец, 2004). По данным автора в воспалительный процесс последовательно вовлекаются околоплодные оболочки, инфекционный агент проникает в амниотическую полость и развивается так называемый синдром инфекции околоплодных вод, к проявлениям которого относятся хориодецидуит, фуникулит, заражение плода. Морфологические и функциональные изменения в плаценте приводят к формированию плацентарной недостаточности и выкидышу.

Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) при досрочном прерывании беременности развивается более чем в половине случаев и требует комплексного изучения (М.И. Громов, А.С. Мельников 2007).

Для диагностики ССВО в настоящее время используются следующие критерии: гипертермия тела (более 38,0°С) или гипотермия (менее 36,0°С), тахикардия (более 90 уд/мин), одышка (более 20 дых/мин или Ра СО2 менее 32 мм рт.ст.), лейкоцитоз (более 12Ч109/л), или лейкопения (менее 4Ч109/л), или более 10% молодых форм (R.C. Bone, 2002).

Недостаточное внимание в женских консультациях к вопросам профилактики и лечения бактериальных вагинозов, вагинитов и цервицитов на этапе подготовки к беременности и во время самой беременности приводит к увеличению случаев прерывания беременности во втором триместре (В.М. Сидельникова, 2008).

Э.К. Айламазян и другие авторы (2009) отмечают рост частоты тяжелых и генерализованных форм воспалительных заболеваний у женщин с инфицированным абортом, в частности сепсиса и септического шока. Септические заболевания в структуре материнской смертности занимают одно из первых мест (Г.М. Бурдули, 2003).

Смертность при потере беременности инфекционного генеза во II триместре по данным различных авторов составляет от 0,2% до 3% (R.C. Bone, 2002; Б.И. Глуховец, 2006, А.Н. Стрижаков, 2007).

Вместе с тем, до сих пор еще недостаточно разработаны вопросы диагностики и лечения больных с восходящим инфицированием фетоплацентарного комплекса, что и послужило целью исследования.

Цель исследования - определить клинико-морфологические особенности потери беременности во II триместре при восходящем инфицировании и пути улучшения лечебно-диагностических мероприятий.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Уточнить факторы риска, этиопатогенез, клинические особенности самопроизвольного прерывания беременности во втором триместре при восходящем инфицировании.

2. У женщин с потерей беременности во II триместре при восходящем инфицировании проанализировать значение комплекса обследования, включающего клинические, микробиологические, цитологические и ультразвуковые методы, а также методику расширенного патоморфологического исследования фетоплацентарного материала.

3. Выявить закономерности между возникновением системной воспалительной реакции у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности во втором триместре, восходящим инфицированием и данными патоморфологических исследований последа и плода.

4. Изучить клинические, микробиологические, иммунные и цитологические показатели шейки матки при самопроизвольном прерывании беременности во II триместре и восходящем инфицировании.

Научная новизна. Новизна исследования состоит в комплексном исследовании женщин с самопроизвольным прерыванием беременности во втором триместре с использованием клинических, микробиологических, лабораторных, цитологических, ультразвуковых методов и расширенной патоморфологической методики изучения фетоплацентарного материала.

На основании полученных результатов предполагается определить оптимальный лечебно-диагностический алгоритм ведения данной категории больных.

Подтверждено, что ведущей причиной прерывания беременности во II триместре является инфекция, преобладает восходящий путь инфицирования. Ретроспективное изучение последов и оценка клинического состояния беременных с самопроизвольным прерыванием беременности во II триместре позволило выявить закономерности возникновения системной воспалительной реакции. Тяжелые формы системного воспалительного ответа у данной категории больных, как правило, возникают при массивном воспалительном поражении фетоплацентарного комплекса и больших сроках гестации. Острый и хронический эндоцервицит является одной из ведущих причин восходящего инфицирования последа.

Практическая значимость. Предложенное выделение самопроизвольного прерывания беременности во II триместре по наличию признаков системной воспалительной реакции с учетом инструментально-лабораторных исследований позволяет осуществить своевременную оценку тяжести состояния пациентки и обосновывает порядок проведения мероприятий по интенсивному наблюдению и терапии, а также при необходимости - оперативному лечению. Так у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности во II триместре и наличием синдрома системного воспалительного ответа 4 или сепсисом операцией выбора является экстирпация матки с трубами.

При самопроизвольном прерывании беременности при сроках 16-27 недель и наличии системной воспалительной реакции показано расширенное патоморфологическое исследование фетоплацентарного материала для уточнения причины потери беременности.

Комплексное микробиологическое и цитологическое исследование цервикального канала шейки матки при самопроизвольном прерывании беременности во II триместре в 65% позволяет поставить диагноз цервицит, что необходимо для дальнейшей целенаправленной реабилитации репродуктивной функции.

Всестороннее изучение самопроизвольного прерывания беременности во II триместре при восходящем инфицировании и расширенная патоморфологическая оценка фетоплацентарного материала позволят уменьшить количество осложнений у данного контингента больных и более полноценно восстановить репродуктивную функцию этой категории женщин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основной причиной потери беременности во втором триместре является инфекция, ведущий путь инфицирования - восходящий, при этом преобладает условно-патогенная бактериальная флора, в 65% случаях у пациенток имеются признаки цервицита.

2. Клинико-морфологический и микробиологический анализ указывают на этапность распространения воспалительных изменений при восходящем инфицировании в фетоплацентарном комплексе (мембранит, плацентит, фуникулит).

3. Стадийность воспалительного процесса в последах коррелирует с тяжестью клинико-лабораторных проявлений самопроизвольного прерывания беременности во II триместре (тахикардия, гипертермия, одышка и лейкоцитоз) и диктует необходимость разделять всех пациенток на имеющих 2, 3 или 4 признака системного воспалительного ответа. При ССВО 2 в 75% случаях выявлен мембранит, при ССВО 3 в 73% - плацентит, а при ССВО 4 в 86% отмечен фуникулит.

4. Определение степени выраженности синдрома системного воспалительного ответа позволяет объективизировать показания к интенсивному наблюдению и правильно выбрать тактику лечения у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности во втором триместре.

Апробация работы. Основные положения, предварительные и окончательные результаты диссертационного исследования были представлены: на научно-практической конференции, посвященной 65-летию родильного дома №9 (СПб, 2003), на научно-практической конференции молодых ученых Военно-медицинской академии (СПб, 2004), на научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (СПб, 2004), на ІІ Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск, 2004), на ІІІ Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск, 2005), на десятой юбилейной Поволжской научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2006), на 7 Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), на I международном конгрессе «Инфекции в акушерстве» (Москва, 2007), на II съезде общества детских патологов России (Санкт-Петербург, 2008), на IV городской междисциплинарной конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии» (Санкт-Петербург, 2009).

Внедрения результатов исследования. Основные положения диссертации применяются при обследовании и лечении больных в гинекологических отделениях НИИ СП имени профессора И.И. Джанелидзе, городских больницах №3, №9 и №17, учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии.

Объем работы и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах, содержит 36 таблиц, 7 рисунков, 6 схем, и 5 диаграмм, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 2 глав с изложением результатов исследований и их обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций и 1 приложения. Список литературы представлен 155 источниками, в том числе 120 отечественными и 35 иностранными.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

беременность прерывание инфицирование

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе научно-исследовательского института скорой помощи имени И.И. Джанелидзе, родильного дома №9, городской больницы №9, центральных районных больниц города Всеволожска и Ломоносова.

Для решения поставленных задач проводилось изучение анамнеза больных, особенностей течения и самопроизвольного прерывания беременности во II триместре у 171 женщины.

Проспективно и ретроспективно по историям болезни установлено, что во всех 171 случаях самопроизвольное прерывание беременности во II триместре произошло при наличии признаков восходящего инфицирования и сопровождалось в 97 случаях системной воспалительной реакцией.

Сведения о каждой беременной женщине заносили в специально разработанную анкету, включающую 78 пунктов: возраст, профессия, менструальная и детородная функции, рост, гинекологический и соматический анамнез, особенности течения предыдущих и настоящей беременностей, данные клинических, инструментальных и лабораторных исследований, лечебные мероприятия.

Все пациентки ранжированы по наличию признаков системной воспалительной реакции на две группы: в I группе (основной) - у 97 больных прерывание беременности во II триместре протекало с признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО 2, 3, 4 признака), а во II группе - у 74 больных без признаков ССВО (контрольная группа). В 2-х случаях в основной группе после самопроизвольного прерывания беременности развился сепсис. В большинстве наблюдений производилось инструментальное опорожнение полости матки и удаление остатков последа, за исключением самопроизвольного прерывания беременности во II триместре с системным воспалительным ответом 3 и 4 при отсутствии кровотечения. В этих случаях проводилась антибактериальная, противовоспалительная и инфузионная терапия до нормализации температуры тела и показателей клинического анализа крови, а затем уже производилось опорожнение полости матки. В двух случаях при системном воспалительном ответе 4 с выраженной одышкой у женщин была произведена операция экстирпация матки с трубами и плодом. У 2 больных с развившимся сепсисом произведена также гистерэктомия.

Возраст беременных был от 18 до 34 года и в среднем составил в I группе 30,2 ± 3,4 года, а во II группе - 28,8 ± 2,8 года (р>0,05).

Особое внимание было обращено на факторы риска, приводящие к самопроизвольной потере беременности: наличие акушерской и гинекологической патологии в анамнезе, сопутствующие инфекционные экстрагенитальные заболевания.

Также учитывались длительность безводного промежутка, сроки госпитализации от начала заболевания и наличие клинико-лабораторных признаков системной воспалительной реакции. Изучены особенности течения самопроизвольного прерывания беременности в сроках 16-27 недель и послеабортный период. Особое внимание при исследовании было уделено сопоставлению клинических данных с динамикой структурных изменений шейки матки, с результатами лабораторно-инструментальных исследований (УЗИ шейки матки, матки, плода, плаценты; микробиологических, цитологических и иммунологических методов исследования) и данными расширенного патомофологического исследования последа и плода.

Клинические методы исследования включали: сбор и анализ анамнестических данных, общий и гинекологический осмотр. У всех пациенток проводилось гинекологическое обследование с оценкой длины и консистенции шейки матки, оценки проходимости цервикального канала, уточнялось соответствие размеров матки сроку беременности, определялся тонус матки. По шкале Штембера проводилась оценка структурных изменений шейки матки в баллах при досрочном прерывании беременности во II триместре.

Всем пациенткам проведены лабораторно-инструментальные исследования: общий анализ крови (определение уровня гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы периферической крови, лейкоцитарного индекса интоксикации), биохимический анализ крови и клинический анализ мочи. У больных проводилось определение содержания в периферической крови общего белка, С-реактивного белка и полипептидов средней молекулярной массы. Клинические анализы проводились по стандартным методикам.

Изучены микробиологические и цитологические особенности влагалища и шейки матки, с использованием микроскопии мазков и культуральной диагностики. Для определения pH содержимого влагалища использовались тест-индикаторы («Merk», США) со шкалой измерения от 3,8 до 5,4. Инфекции, передаваемые половым путем идентифицировали с помощью ПЦР-методики и методом прямой иммунофлюоресценции. У большинства пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности при инструментальном опорожнении полости матки брался соскоб из цервикального канала, в том числе для цитологического исследования.

В 23 случаях (12 пациенток с начавшимся самопроизвольным прерыванием беременности во втором триместре - основная группа и 11 беременных с угрозой прерывания - контрольная группа) проведено иммунологическое исследование содержимого цервикального канала с помощью набора «sIgA-ИФА-БЕСТ», предназначенного для количественного определения секреторного IgA (sIgA) в биологических жидкостях человека в лаборатории иммунологии НИИ СП им. И.И. Джанелидзе.

Ультразвуковым методом оценивались: длина шейки матки, диаметр цервикального канала, размеры плода, соответствие их сроку гестации, плацента, количество околоплодных вод.

Во всех случаях с самопроизвольным прерыванием беременности во II триместре проводилось расширенное патоморфологическое исследование фетоплацентарного материала (последа, плода, соскобов из полости матки и цервикального канала) на базе детского патологоанатомического бюро Ленинградской области по экспресс-диагностической программе профессора Б.И. Глуховца, включающее в себя антропометрические, органометрические, гистологические, морфометрические, цитологические, бактериологические и иммунофлюоресцентные методы.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Проверка гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку из одной и той же популяции, проводилась на основе построения таблиц сопряженности наблюдаемых и ожидаемых частот; применялся критерий Pearson Chi-square (при его неустойчивости использовался двусторонний Fisher exact test). Сравнение независимых групп по количественному признаку осуществлялось при помощи t-критерия Стьюдента для независимых сравнений. Оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках проведена с использованием разностного метода при помощи t-критерия Стьюдента. Оценка связи между показателями в интервальной и ранговой шкалах выполнялась с использованием непараметрического коэффициента ассоциации Юла Q. Статистический анализ осуществлялся с использованием пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft®, Inc., USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Факторы риска, этиопатогенез, клинические особенности поздних самопроизвольных инфицированных выкидышей на современном этапе. В Ленинградской области с 2004 года осуществляются комплексные исследования причин самопроизвольного прерывания беременности во II триместре. Как правило, у всех пациенток проводится расширенное патоморфологическое исследование фетоплацентарного материала, которое в большинстве случаев подтверждает, что данная патология обусловлена в 82% случаев инфицированием последа. В ходе проведенных исследований выявлено (Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец, 2009), что в 66% случаев инфицирование произошло восходящим, а в 16% - гематогенным путем (см. рис.1).

Клиническая оценка состояния пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности во II триместре при восходящем инфицировании, в соответствии с адаптированной в настоящее время классификацией позволяет выделить три основные формы заболевания: неосложненный инфицированный выкидыш, осложненный инфицированный выкидыш и септический выкидыш (Л.В.Иванова, 2002). Мы предлагаем ранжировать больных с самопроизвольным прерыванием беременности во II триместре при восходящем инфицировании на три группы: без признаков системного воспалительного ответа, с 2, 3 или 4 признаками ССВО и сепсисом. Данная градация позволяет на наш взгляд улучшить диагностику состояния пациенток и четко определить тактику ведения.

Рис.1 Причины потери беременности во втором триместре в Ленинградской области 2004-2009 гг.

Все обследуемые пациентки были разделены на две группы: в I группе (основной) - у 97 больных прерывание беременности во II триместре протекало с признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), а во II группе - у 74 больных прерывание беременности протекало без признаков ССВО (контрольная группа). У 2 пациенток основной группы после потери беременности развился сепсис.

Определены основные факторы, способствующие развитию самопроизвольной потери беременности во II триместре на основании оценки статистической связи наиболее значимых патологических процессов, выявляемых в фетоплацентарном материале и состоянии пациентки. Факторы были разделены на общие (возраст, социальное положение пациенток), акушерско-гинекологические (нарушения менструального цикла, поздние выкидыши, патологические роды в анамнезе, послеабортные и послеродовые воспалительные осложнения, эрозия шейки матки, острый и хронический цервициты, хронический эндометрит, рецидивирующие кольпиты) и инфекционные (инфекционные заболевания мочевыделительной и дыхательной систем и др.). Было обнаружено, что острый цервицит имеет наибольшую ассоциативную связь с воспалительными изменениями в плодных оболочках (Q=0,85, р<0,01). С наличием в анамнезе рецидивирующего кольпита и хронического цервицита выявлена также статистически значимая корреляционная связь (Q=0,32, р<0,05), с другими факторами риска не выявлено статистически значимой корреляционной связи (Q=0,09, р>0,05).

В обеих группах женщин изучены основные клинические особенности течения самопроизвольного прерывания беременности во II триместре.

Для клинической картины самопроизвольного прерывания беременности во II триместре без признаков ССВО характерна стертая или абортивная симптоматика воспаления плодных оболочек, чаще проявляющаяся подъемом температуры до 37,2°С или лейкоцитозом выше 9Ч109/л. Как правило, начало выкидыша было связано со схваткообразными болями внизу живота и преждевременным отхождением вод. При влагалищном исследовании не наблюдались выраженная болезненность матки и гнойно-кровянистые выделения с неприятным запахом. Чаще всего выделения были серозные без запаха.

Длительность безводного периода в данной группе составила 18±2,2 часа, родовозбуждение энзапростом проводилось в 42 случаях.

Жалобы в группе больных с признаками ССВО были разнообразны и выражены: схваткообразные боли внизу живота, кровянистые выделения из половых путей, отхождение околоплодных вод, преходящие познабливания, наличие выделений из половых путей с неприятным запахом. Температура повышалась от субфебрильных до фебрильных цифр. Отмечалась тахикардия более 100 ударов в минуту. При ССВО 4 присоединялась одышка более 22 в минуту. Безводный период составил в основной группе в среднем 28±3,5 часа (р<0,05, при сравнении с контрольной группой), родовозбуждение проводилось в 49 случаях, как правило, энзапростом. В этой группе женщин воспалительный процесс захватывал плаценту, пуповину, плод и стенку матки, реже переходил на параметрий и брюшину малого таза.

Рациональный комплекс обследования пациенток во втором триместре беременности при восходящем инфицировании с учетом расширенного патоморфологического исследования фетоплацентарного материала. Определение системной воспалительной реакции при самопроизвольном прерывании беременности во II триместре - это объективное определение основных клинико-лабораторных маркеров данной реакции. Во всех случаях досрочного прерывания беременности во II триместре применен комплекс клинико-лабораторных, микробиологических, цитологических, ультразвуковых и расширенных патоморфологических исследований.

У больных основной группы при поступлении отмечалось выраженное снижение как числа эритроцитов, которое составило 3,29±0,03Ч1012/л (р<0,01, по сравнению с контрольной группой), так и уровня гемоглобина: 111,8±1,20 г/л (р<0,05, по сравнению с контрольной группой). Незначительное снижение эритроцитов и гемоглобина, 3,46±0,04 г/л и 117,6±0,5Ч1012/л соответственно, отмечено и у больных контрольной группы.

Одним из характерных изменений белой крови при самопроизвольном прерывании беременности во II триместре при восходящем инфицировании является лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Среднее число лейкоцитов при поступлении у пациенток в I группе составило 13,6±0,40Ч109/л и снижалось на 5-е сутки после проведенного выскабливания и терапии до 8,7±0,26Ч109/л. Тогда как в контрольной группе составляло 9,1±0,45 и снижалось до 7,6±0,53Ч109/л (р<0,05). Количество палочкоядерных нейтрофилов наиболее высоким было при поступлении больных в основной группе - 5,0±0,54 % и снижалось на 5-е сутки лечения до 2,4±0,25%, а в контрольной - 3,0±0,32% и снижалось до 1,7±0,25% (р<0,05).

Лимфоцитопения отмечена у 24,6% больных основной группы и составила 8,2±0,87% (р<0,05) при поступлении, тогда как в контрольной группе составляла 16,2±0,8%. Одним из маркеров интоксикации является лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ). В основной группе данный показатель составил 8,1±0,38 ед., что выше на 63% при сравнении с контрольной группой - 3,1±0,38 ед. (р<0,001).

Прогрессирование инфекционно-воспалительного процесса в организме ведет к нарушению белково-образовательной функции печени. При поступлении в основной группе больных отмечено снижение на 14,1%, относительно нормы содержания в крови общего белка, которое составило 56,7±0,50, а в контрольной группе 67,3±0,30 г/л, различия статистически значимы (р<0,001). В нашем исследовании у больных отмечается повышение С-реактивного белка во всех группах. Умеренное повышение уровня С-реактивного белка отмечено у больных в контрольной группе 24,3±0,82 мг/л и более выражено в основной группе - 50,3±0,78 мг/л (р<0,001). Увеличение содержания полипептидов средней молекулярной массы в сыворотке больных в основной группе - до 0,529±0,021, а в контрольной группе - до 0,170±0,030 единиц (р<0,001). Количество тромбоцитов в основной группе составило при поступлении 176,3±2,6Ч109/л по сравнению с контрольной - 213,0±2,1Ч109/л. (р<0,001). Значение протромбинового индекса было выше в основной группе и составило 101,6±1,07% по сравнении с контрольной группой - 99,2±0,43% (р>0,05). Общий фибриноген в I группе составлял - 7,14±0,76 г/л по сравнению с контрольной группой - 4,4±0,42 г/л (р<0,01).

Повышение лабораторных маркеров воспаления в группе больных с системным воспалительным ответом свидетельствует о тяжести течения самопроизвольного прерывания беременности во II триместре при восходящем инфицировании и помогает прогнозировать возможные осложнения.

Произведена комплексная оценка параметров шейки матки (длина, диаметр цервикального канала, отношение к оси таза, эластичность) с помощью шкалы Штембера и ультразвуковых исследований. При сопоставлении данных влагалищного исследования с результатами ультразвукового исследования (см. табл.1) видно, что в обеих группах больных имеются ультразвуковые признаки выраженных структурных изменений шейки матки более чем в 78% случаев, что совпадает с данными по шкале Штембера.

Таблица 1

Комплексная оценка параметров шейки матки при самопроизвольной потере беременности во втором триместре (A.Shtember, 1998)

Методы исследования	II группа (контрольная) (n=74)	I группа (основная) (n=97)
Шкала Штембера	1-4 балла	3 (4,1%)	5 (5,2%)
	5-7 баллов	11 (14,9%)	15 (15,5%)
	более 7 баллов	60 (81,1%)	77 (79,4%)
УЗИ	длина шейки матки, мм	24,3±1,9	18,1± 2,3*
	ширина цервикального канала, мм	8,3±0,5	10,8±0,5*

Примечание:* р<0,05 в сравнении с контрольной группой.

Оценка распределений по группам по шкале Штембера в основной и контрольной группах не выявила статистически значимого различия (критерий Хи-квадрат Пирсона=0,13; df=2; p>0,05).

Микробиологические, иммунные и цитологические показатели шейки матки при инфицированных поздних самопроизвольных выкидышах. Комплексно изучены клинико-микробиологические особенности влагалища и шейки матки при самопроизвольном прерыванием беременности во II триместре. На первом этапе оценивалось ведение беременных женщин в женских консультациях по обменным картам. При первичном осмотре в зеркалах более чем в половине всех случаев диагностировались патологические выделения, у 78 из 171 (45,6%) пациенток - эктопия шейки матки, в 34 (19,9%) случаях - цервициты. При обследовании выявлено, что обеих группах больных преобладала микроскопическая картина кольпита: в I группе у 72 пациенток (74,2%), а во ІІ группе у 50 (67,6%) беременных (р>0,05). Параллельно определялась степень чистоты влагалища. Терапия кольпитов с помощью местной санации (свечи пимафуцин, гексикон) при беременности у наших больных приводило к полному излечению (клиническая картина и контрольные мазки) менее чем в половине случаев.

По результатам опроса женщин, после терапии в 26,6% случаев в обеих группах жалобы полностью не исчезали, и кольпиты носили рецидивирующий характер. Эти пациентки проходили лечение в женской консультации более 2-х раз.

Определено, что частота микроскопических наблюдений чистоты влагалища III степени в мазках после лечения снижается в контрольной группе с 63,5% (47 из 74 наблюдений) до 45,9% (34 из 74 наблюдений), IV степени чистоты влагалища с 17,6% до 9,5%. В основной группе частота выявления мазков с III степенью чистоты влагалища после лечения снижались с 72,2% (70 из 97 наблюдений) до 48,5% (47 из 97 наблюдений), а IV степень чистоты влагалища с 23,7% до 12,4% соответственно. Статистически значимых различий в сравнении с контрольной группой не выявлено (р>0,05).

При этом II степень чистоты влагалища в мазках появляется у 41 (39,5%) пациенток основной группы.

Частота угрозы прерывания беременности в основной и контрольной группах составляли: однократное обращение - 30,9% (30 из 97 пациенток) и 27,0% (20 из 74 пациенток), а двукратное и более количество обращений - 69,0% (67 из 97 женщин) и 56,8% (42 из 74 пациенток) соответственно. Статистически значимых различий между группами не выявлено (р>0,05). В обеих обследуемых группах имелась структурно-функциональная недостаточность шейки матки на фоне выраженной угрозы прерывания беременности или начавшегося самопроизвольного аборта. В сроках 10-14 недель средняя длина шейки матки по данным ультразвукового исследования в женских консультациях составляла в основной и контрольной группах - 34,4±3,2 мм и 35,4±2,8 мм, а при госпитализации с угрозой прерывания беременности или излитием околоплодных вод статистически значимо снижалась до 21,4±2,3 мм (р<0,05) и 24,3±1,9 мм (р<0,05). Диаметр цервикального канала с 3,8±1,2 мм в основной и 4,1±0,9 мм в контрольной группе статистически значимо увеличивался до 9,8±0,5 (р<0,05) и 9,3±0,5 мм (р<0,05) соответственно.

На следующем этапе проведена оценка биоценоза влагалища и состояния шейки матки в стационаре. Скрининговый контроль патологического биоценоза включал в себя: определение pH отделяемого из влагалища, проведение аминотеста, цитологическое исследование урогенитальных мазков и внутриклеточных агентов с помощью ПЦР-методики. В обеих группах больных (см. табл. 2) преобладают нарушения по типу неспецифического кольпита, однако в І группе такие нарушения встречаются в 2,4 раза чаще чем во ІІ группе: у 84 (86,6%) и 35 (47,3%) пациенток соответственно (р<0,001). Специфический кольпит в І группе выявлен у 19 (19,6%) женщин, а во ІІ группе - всего в 5 (6,8%) случаях (р<0,05).

Таблица 2

Результаты микробиологической диагностики биоценоза влагалища в исследуемых группах, %

Характер патологии	ІІ группа контрольная (n=74)	І группа основная (n=97)
Неспецифический кольпит	35 (47,3%)	84 (86,6%)**
Специфический кольпит	5 (6,8%)	19 (19,6%)*
Хламидийный цервицит	3 (4,1%)	6 (6,2%)
Микоплазменный цервицит	1 (1,4%)	3 (3,1%)
Уреаплазменный цервицит	4 (5,4%)	3 (3,1%)

Примечание: условным знаком * обозначен уровень значимости различия при проверке гипотезы о различии частот в группах I и II: * - р<0,05; **- р<0,001.

При исследовании на инфекции, передаваемые половым путем, Chl.trachomatis выявлены в І группе у 6 (6,2%), M.genitalium у 3 (3,1%), U.urealiticum у 3 (3,1%) больных, тогда как в контрольной группе у 3 (4,1%;), 1 (1,4%) и 4 (5,4%) женщин соответственно. Статистически значимых различий между группами не выявлено (p>0,05).

У всех пациенток при поступлении в стационар брался мазок из цервикального канала для посева на флору, также определялось микробное число (количественная обсемененность микрофлорой). Воспаление (104-9104 КОЕ/мл и выше соответствует средней степени обсемененности) встречалось в основной группе в 97 (100%) случаев, а в контрольной группе только у 23 (31,1%) пациенток. Основными возбудителями, которые высевались при бактериологическом исследовании при позднем инфицированном выкидыше из цервикального канала, были: E.coli - 40%, St.aureus - 29%, Klebsiella pneumonia - 7,6%, St.epidermidis - 16,5%, Streptococcus - 6,7%. Из таблицы 3 видно, что в основной группе пациенток с самопроизвольной потерей беременности во II триместре количество условно-патогенных микроорганизмов в цервикальном канале значительно преобладает, а количество лактобацилл - уменьшается. При взятии цитологического соскоба шейки матки картина цервицита встречается в основной группе у 66 из 97 пациенток (68,0%), а в контрольной у 46 из 74 (62,2%) больных (р>0,05).

При определении количественного содержания IgA в цервикальной слизи у пациенток с начавшимся инфицированным самопроизвольным прерыванием беременности во II триместре показатель уменьшается в 3 и более раза по сравнению с нормой и составляет 20,3±3,6 мг/л, тогда как в группе с угрозой прерывания беременности выявлено снижение Ig A в 1,6 и менее раз и составляет 50±5,2 мг/л (р<0,001). Микробиологические исследования биоценоза влагалища и шейки матки у 171 женщины (см.табл.3) были сопоставлены с результатами цитологических и бактериологических исследования плодов и последов (см. табл. 4).

Таблица 3

Частота выявления микроорганизмов в цервикальном канале

(наружный зев)

Род микроорганизмов	Цервикальный канал
	Контрольная группа (n=74)	Основная группа (n=97)
	Количество видов	%	Количество видов	%
Lactobacillus spp.	37	21,9	15	7,3
Staphylococcus spp.	24	14,2	34	16,5
Streptococcus spp.	7	4,1	14	6,8
E.coli	11	6,5	82	39,8
Proteus spp.	29	17,2	25	12,2
Klebsiella spp.	14	8,3	12	5,8
Pseudomonas aeruginosa	21	12,4	5	2,4
Fusobakterium spp.	2	1,2	2	1,0
Enterobacterium	8	4,7	4	1,9
Candida spp.	16	9,5	13	6,3
Всего	169	100	206	100

Таблица 4

Результаты бактериологических исследований мазков из фетоплацентарного материала

Род микроорганизмов	Фетоплацентарный материал
	Контрольная группа (n=74)	Основная группа (n=97)
	Количество видов	%	Количество видов	%
Staphylococcus spp.	24	18,2	34	17,8
Streptococcus spp.	7	5,3	14	7,3
E.coli	11	8,3	82	42,9
Proteus spp.	29	22,0	25	13,1
Klebsiella spp.	14	10,6	12	6,3
Pseudomonas aeruginosa	21	15,9	5	2,6
Fusobakterium spp.	2	1,5	2	1,0
Enterobacterium	8	6,1	4	2,1
Candida spp.	16	12,1	13	6,8
Всего	132	100	191	100

При этом в изученных морфологических материалах было обнаружено явное преобладание условно патогенной микрофлоры (в основном в виде ассоциаций микроорганизмов).

Частота обнаружения антигенов хламидий, микоплазм и уреаплазм, в ходе иммунофлюоресцентного обследования фетоплацентарного материала составила всего 3,7%.

Данные микробиологических анализов фетоплацентарного материала свидетельствуют о ведущей этиологической роли неспецифической условно патогенной бактериальной микрофлоры в развитии восходящего экссудативного воспаления в последе при потере беременности во втором триместре.

Закономерности между возникновением системной воспалительной реакции и восходящим инфицированием. Разделение самопроизвольного прерывания беременности во II триместре при восходящем инфицировании на ССВО с 2, 3 и 4 признаками позволяет нам говорить о тяжести воспалительного процесса, а также проводить адекватную терапию. Установлено, что в основной группе наиболее часто встречается повышенная температура у 92 (94,8%), тахикардия у 85 (87,6%) и лейкоцитоз у 89 (91,7%) женщин, значительно реже тахипноэ - у 9 (9,3%) и гипотермия у 9 (9,3%) пациенток. Тогда, как в контрольной группе на первом месте по частоте встречаемости признаков ССВО была тахикардия - у 26 (35,1%) пациенток, гипертермия более 38єС сопровождала самопроизвольное прерывание беременности во II триместре только в 3 (4%) случаях, а тахипноэ встретилось всего в 1 (1,4%) случае (у больной с сопутствующим обострением хронического бронхита).

Для построения математической диагностической модели и оценки информативности клинических признаков нами был использован дискриминантный анализ - метод многомерной статистики, применяемый для решения задач классификации и позволяющий отнести объект с определенным набором признаков к одному из известных классов. При проведении дискриминантного анализа группирующим служил признак наличия или отсутствия инфекционного генеза самопроизвольного прерывания беременности во II триместре. В обучающей матрице была 171 пациентка, в том числе 97 больных с поздним инфицированным выкидышем из общей совокупности, которые поступили в стационар в сроки до 2 дней включительно от начала прерывания беременности.

Построено дискриминантное уравнение. Из 35 различных клинико-лабораторных признаков в ходе пошагового статистического анализа установлено, что только семь признаков были наиболее информативными. Ранжирование признаков осуществляли на основании общепринятых в клинической практике отклонений показателей: лейкоцитоз выше 12Ч109/л, лейкопения менее 4Ч109/л; температура более 38°С или менее 36°С - критерии SIRS (Bone R.C., Balk R.A., et al 2002); признаки хориоамнионита; признаки метроэндометрита; признаки структурной недостаточности шейки матки; наличие плодного пузыря.

Полученная дискриминантная модель статистически значима (критерий F=22,56; p<0,001). Линейное дискриминантное уравнение имело вид: d=2,23+0,03Чx1+0,031Чx2+0,04Чx3-1,43Чx4-0,041Чx5+1,15Чx6-0,6Чx7,

где 2,23 - свободный член уравнения, x1 - возраст, x2 - наличие признаков структурно-цервикальной недостаточности, x3 - наличие околоплодных вод, x4 - признаки хориоамнионита, x5 - признаки метроэндометрита, x6 -лейкоцитоз/лейкопения, x7 - лихорадка/гипотермия; наличие признака оценивалось как 1, отсутствие - 0).

При значении функции d>2 данное конкретное наблюдение с высокой вероятностью необходимо отнести к группе с диагнозом самопроизвольное прерывание беременности во II триместре инфекционного генеза, если d<2 - инфекционный генез может быть отвергнут.

Верификация полученной дискриминантной модели на имеющейся выборке показала, что диагностическая эффективность (точность) модели составляет 79,5%.

Анализ значений критерия Фишера для переменных, вошедших в итоговую дискриминантную модель, показал, что самыми информативными признаками были: наличие признаков хориоамнионита, метроэндометрита, лейкоцитоза/лейкопении, лихорадки/гипотермии. Последние два показателя входят в определение системной воспалительной реакции (ССВО), это подтверждает, что системная воспалительная реакция играет существенную роль при самопроизвольном инфицированном прерывании беременности во втором триместре, а данные показатели могут служить прогностическим критерием данной патологии.

Клинико-морфологические параллели между возникновением системной воспалительной реакции у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности во втором триместре и восходящим инфицированием. Проведено сравнение клинической картины, данных клинико-лабораторных исследований у 171 пациентки с результатами морфологических изменений фетоплацентарного комплекса. Установлено, что воспалительный процесс, обусловленный восходящим бактериальным инфицированием последа и плода, отличается определенной топографической зависимостью и соответствует тяжести клинических проявлений (количеству признаков ССВО). Это выражается в первоначальной экссудативной реакции децидуальных сосудов плодных оболочек (без ССВО - 74 случая) с последующим вовлечением соответствующих реакций плаценты (ССВО 2, 3 - 90 случаев), затем пуповины и плода (ССВО 4- 7 случаев) (см. табл. 5).

Оценка связи с использованием коэффициента ассоциации Юла показала, что ССВО имеет высокую ассоциативную связь (Q=0,86, р<0,01) со стадией воспаления в фетоплацентарном комплексе. Сравнительный анализ данных патоморфологического исследования фетоплацентарного материала и клинической картины заболевания выявил следующие закономерности: мембраниты соответствуют клинической картине прерывания беременности во II триместре с ССВО 2 в 75% случаев, плацентиты в 73% соответствуют клинической картине ССВО 3, фуникулиты в 86% соответствуют клинической картине ССВО 4, что является патоморфологической особенностью данной патологии.

Таблица 5

Зависимость стадии распространения воспаления в фетоплацентарном комплексе и системный воспалительный ответ

Стадия воспаления	Без признаков ССВО (n=74)	ССВО 2 (n=64)	ССВО3 (n=26)	ССВО4 (n=7)
МЕМБРАНИТ (воспаление плодных оболочек)	68 (92%)	48 (75%)**	5 (19%)***	0
ПЛАЦЕНТИТ (воспаление плаценты)	6 (8%)	16 (25%)**	19 (73%)***	1 (14%)
ФУНИКУЛИТ (воспаление пупочного канатика)	0	0	2 (8%)	6 (86%)***

Примечание: условным знаком * обозначен уровень значимости различия частот при сравнении с группой без признаков ССВО: * - р<0,05; ** - р< 0,01; ***- р<0,001.

Также были проанализированы исходы самопроизвольного прерывания беременности во II триместре с восходящим инфицированием для плодов. Решающим фактором выживаемости для плодов был срок гестации. Отмечено, что 5 плодов массой 700-900 грамм, родившихся при сроке 23-27 недель, прожили более суток, 2 из них родились в городском родильном доме №9 и прожили более 7 дней. В гинекологических стационарах родились 3 плода и были переведены на 2-й этап выхаживания в специализированный стационар, где прожили менее недели (см. табл. 6).

Таблица 6

Исходы для плодов в зависимости от сроков гестации при самопроизвольном прерывании беременности во втором триместре

Исходы	Гестация 16-22 недели (n=121)	Гестация 23-27 недель(n=50)
Показатель	абс.	%	абс.	%
Родились мертвые	112	65,5	35	20,5
Прожили от нескольких часов до суток	9	5,3	10	5,8
Прожили от 1 суток до недели	0	0	3	1,8
Прожили более недели	0	0	2	1,2

Примечание: относительные величины частоты рассчитаны относительно к общему числу наблюдений n=171

Проведен анализ оперативного вмешательства среди обследуемых групп больных с самопроизвольным прерыванием беременности во II триместре (см. табл. 7).

Таблица 7

Объем оперативного лечения в исследуемых группах

Объем хирургического вмешательства	II группа контрольная (n= 74)	I группа основная (n= 97)
	абс.	%	абс.	%
Инструментальное опорожнение полости матки	74	100	93	95,9
Повторная ревизия полости матки	28	37,8	47	48,5
Гистерэктомия с плодом при ССВО 4 (пресепсис)	0	0	2	2,1
Экстирпация матки с трубами в послеабортном периоде (сепсис)	0	0	2	2,1

В основной группе инструментальное опорожнение полости матки проводилась в 93 (95,9%) случаях, причем процент повторных ревизий составил 48,5%. У 2 пациенток с ССВО 4 была произведена операция экстирпация матки с плодом. При развившемся сепсисе в послеабортном периоде у 2 больных - экстирпация матки с трубами.

В контрольной группе самопроизвольного прерывания беременности во II триместре без признаков ССВО повторная ревизия полости матки производилась всего в 37,8% случаев. Ранжирование больных с самопроизвольным прерыванием во втором триместре на наличие признаков ССВО и осложнений позволит любому практическому врачу объективно оценить тяжесть пациентки.

ВЫВОДЫ

1. Ведущей причиной потери беременности при сроках 16-27 недель является восходящее инфицирование плодных оболочек и плода условно-патогенной ассоциированной флорой, которое происходит на фоне снижения иммунных свойств шеечной слизи (иммуноглобулина А).

2. В группу риска потери беременности во втором триместре вследствие восходящего инфицирования входят пациентки с хроническими заболеваниями нижних отделов половых органов (вагиниты, цервициты). Клиническое течение самопроизвольной потери беременности во II триместре при восходящем инфицировании может сопровождаться синдромом системного воспалительного ответа с 2, 3 и 4 признаками.

3. Предложенное комплексное клиническое, микробиологическое, цитологическое, ультразвуковое и патоморфологическое исследование при самопроизвольном прерывания беременности при сроках 16-27 недель позволяет в подавляющем большинстве случаев (96%) выявить причину, своевременно определить особенности клиники и тактики лечения.

4. Расширенная патоморфологическая методика исследования фетоплацентарного материала, включающая гистологические, иммуногистохимические и микробиологические методы исследования, позволяет уточнить этиопатогенез потери беременности во II триместре и выявить стадии восходящего инфицирования (мембранит, плацентит, фуникулит). Сравнительный анализ данных патоморфологического исследования фетоплацентарного материала и клинической картины заболевания выявил следующие закономерности: мембраниты соответствуют клинической картине прерывания беременности во II триместре с ССВО 2 в 75% случаев, плацентиты в 73% соответствуют клинической картине ССВО 3, фуникулиты в 86% соответствуют клинической картине ССВО 4, что является патоморфологической особенностью данной патологии.

5. По данным клинических, микробиологических, цитологических и иммунологических методов исследования у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности во II триместре и ССВО с 2, 3 или 4 признаками наибольшую ассоциативную связь с воспалительными изменениями в плодных оболочках имеют цервициты и рецидивирующие кольпиты и сопровождается снижением IgA в цервикальной слизи в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности во II триместре необходимо ранжировать по количеству признаков системной воспалительной реакции на ССВО с 2, 3 и 4 признаками.

2. При наличии признаков системной воспалительной реакции 3 и 4 (гипертермия, лейкоцитоз, тахикардия) женщины с самопроизвольным прерыванием беременности во втором триместре подлежат интенсивному наблюдению и требуют назначения системной антибактериальной терапии.

3. У больных с самопроизвольной потерей беременности во II триместре, сопровождающейся ССВО с 3 или 4 признаками и отсутствием угрожающего для жизни кровотечения инструментальное опорожнение полости матки показано только, после проведения интенсивной инфузионной, антибактериальной и противовоспалительной терапии до нормализации температуры тела и показателей клинического анализа крови.

4. Наличие одышки у больных с самопроизвольной потерей беременности во II триместре и ССВО 4 является неблагоприятным прогностическим фактором, указывающим на развитие септического процесса.

5. Для полной диагностики причин самопроизвольного прерывания беременности во втором триместре в стационаре необходимо выполнять не только полное клиническое обследование, микробиологические, цитологические исследования содержимого цервикального канала и влагалища, но и проводить расширенное патоморфологическое исследование плода и последа по методике, разработанной в детском патологоанатомическом бюро Ленинградской области.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 3 Алгоритм диагностики и лечения больных при самопроизвольном прерывании беременности во II триместре с признаками ССВО

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кравченко П.Б. Особенности течения беременности и родов у женщин, перенесших острый метроэндометрит /соавт. И.Б.Года, Е.И.Новиков // Материалы научно-практической конференции, посвященной 65-летию родильного дома №9 Санкт-Петербурга. - СПб., 2003. - С.134 - 137.

2. Кравченко П.Б. Лечебно-диагностическая тактика ведения больных с системным воспалительным ответом и сепсисом в акушерстве и гинекологии /соавт. М.И.Громов, Е.И.Новиков // Материалы всеармейской научно-практической конференции и сборов военных гинекологов «Актуальные вопросы военной гинекологии». - СПб., 2004. - С.48 -54.

3. Кравченко П.Б. Синдром системного воспалительного ответа и сепсис в акушерско-гинекологической практике /соавт. М.И.Громов, Е.И.Новиков // Материалы ІІ Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии». - Петрозаводск, 2004. - С.43 - 48.

4. Кравченко П.Б. Инфекция как причина перинатальных потерь во втором триместре беременности /соавт. Е.И.Новиков, В.Е.Романов // Материалы научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией». - СПб., 2004. - С. 105 - 107.

5. Кравченко П.Б. Особенности течения беременности и родов у женщин, перенесших острые воспалительные заболевания матки и придатков /соавт. Е.И.Новиков, В.Е.Романов // Материалы 1-го Евроазиатского конгресса акушеров-гинекологов. - СПб., 2004. - С. 123 - 125.

6. Кравченко П.Б. Реабилитация больных перенесших острые воспалительные заболевания матки и придатков /соавт. А.В.Аракелян, Е.И.Новиков // Учебное пособие. - СПб., ГУ Спб скорой помощи им. И.И.Джанелидзе, 2004. - 12 с.

7. Кравченко П.Б. Значение восходящего инфицирования последа в патогенезе поздних самопроизвольных выкидышей /соавт. Б.И.Глуховец, Е.И. Новиков // Материалы 3 междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии». - Петрозаводск, 2005. - С. 34 - 35.

8. Кравченко П.Б. Инфицированный аборт в стационарах скорой помощи /соавт. Е.И.Новиков, Ю.В.Цвелев // Учебное пособие. - СПб., ГУ Спб скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, 2005. - 27 с.

9. Кравченко П.Б. Роль восходящего инфицирования последа в патогенезе поздних самопроизвольных выкидышей /соавт. М.И.Громов, Е.И.Новиков // Материалы десятой юбилейной Поволжской научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии». - Саратов, 2006. - С. 134-136.

10. Кравченко П.Б. Патогенетические основы истмико-цервикальной недостаточности при поздних самопроизвольных выкидышах /соавт. Б.И.Глуховец, Е.И.Новиков // Материалы регионального форума «Мать и дитя». - Казань, 2007. - С.76 -77.

11. Кравченко П.Б. Особенности этиопатогенеза поздних самопроизвольных выкидышей /соавт. Б.И.Глуховец, Е.И.Новиков // Материалы 1 Международного Семинара « Инфекция в акушерстве и перинатологии». - Москва, 3-6 апреля 2007. - С.112-113.

12. Кравченко П.Б. Значение восходящего инфицирования последа в патогенезе поздних самопроизвольных выкидышей /соавт. Б.И.Глуховец, Е.И. Новиков // Акушерство и женские болезни. - СПб., 2008. - Том LVII. - № 2. - С.81-83.

13. Кравченко П.Б. Расширенное морфологическое исследование в изучении поздних самопроизвольных выкидышей /соавт. Б.И.Глуховец, Е.И.Новиков // Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию городской клинической больницы №20. Передовые медицинские технологии практическому здравоохранению. - Спб., 2008. - С. 152-155.

...